抗體藥物運用新知
近年來，抗體藥物技術迅猛發展，除了我們熟悉的單抗藥物，抗體-藥物偶聯物（antibody–drug conjugate ，ADC）、雙特異性抗體等抗體創新策略為抗體藥物領域注入了諸多新鮮血液，逐步展現廣闊的前景和疾病治療的潛力，成為該領域未來突破創新，取得更廣泛發展的重要支柱。
其中ADC藥物從2010年至今僅十餘年間，已經有10款產品獲得FDA批准上市，用於包括血液腫瘤和實體瘤在內的多種癌症治療。值得一提的是，目前上市的10款ADC藥物中，有7款是獲批於最近三、四年。這樣密集的獲批，強勁的激發著ADC領域迎來新一輪熱潮，從而成為了國內外藥企爭相佈局的焦點。據相關報導統計，在2020年一年內，圍繞ADC藥物完成的交易達到近400億美元，其中阿斯利康在短短的一年半內先後斥資130億美元，兩度佈局第一三共的多款核心ADC藥物，吉利德210億美元收購Immunomedics等大型藥企的重磅交易更是在行業內引來廣泛關注。
ADC藥物廣泛應用仍然面臨著諸多阻礙，這也是研究者們未來需要突破的方向。在Nature Reviews Clinical Oncology於2月8日發佈的綜述報告中，就圍繞ADC藥物設計、作用機理和臨床功效的現狀，ADC藥物的局限性，以及最大化ADC藥物抗癌潛力的策略探索等方面進行了全面且深度的討論。
ADC：免疫療法與
靶向化療的結合
作為腫瘤學中增長最快的藥物類別之一，抗體-藥物偶聯物（ADC）代表了一個獨特的化學免疫治療藥物家族，其利用專門的化學接頭（linker）將單克隆抗體與細胞毒性小分子藥物（有效載荷）偶聯，主要目的在於，通過限制抗腫瘤藥物全身遞送至表達目標抗原的細胞來提高其治療指數（therapeutic index）。簡單來說，ADC將免疫療法與靶向化療相結合，借助單抗的高度特異性，將具有強大殺傷作用的小分子藥物精確地遞送至到腫瘤細胞內，理論上可以增強腫瘤的靶向殺傷，同時避免正常組織殺傷，從而最大化療效和最小化全身毒性。而自ADC誕生以來，其設計和構建的基本方法一直保持不變，所有ADC均具有三個核心成分：與腫瘤相關抗原結合的抗體，細胞毒性有效載荷和連接接頭。ADC的臨床特性也取決於這三個元件的特性，而每一個元件在不同ADC之間可能存在很大差異，都可能會嚴重影響其藥理和臨床特性。

ADC模組化元件示意圖抗體為綠色，連接子為藍色，有效載荷為黃色；典型的ADC的藥物-抗體比（DAR）為4
合成生物化學方法的進步，包括單抗生產、連接劑技術和新型有效載荷的發現，為新一代ADC鋪平了道路，具有改善前幾代ADC活性和毒性的潛力；儘管其廣泛應用仍受到各種挑戰的限制，包括全身毒性、用於患者選擇的生物標誌物不足、與標準治療相結合的臨床獲益未知以及對耐藥途徑的瞭解甚少。新的證據表明，不同於單獨的抗體或小分子藥物，ADC的療效取決於特定抗體、連接子和有效載荷組分與腫瘤及其微環境複雜的相互作用，其中包括多方因素的協調輔助，而所有這些都具有重要的臨床意義，同時也賦予了ADC藥物設計的複雜性。抗體的選擇、抗原靶點的選擇、連接子的種類和偶聯策略、小分子藥物活性是影響ADC成功的四個主要因素。
ADC的體內作用機制
ADC整合了抗體和細胞毒性藥物的作用，因此表現出獨特的作用機制和藥代動力學。臨床中ADC活性作用的微妙之處才剛剛開始被理解。ADC作用的典型模型假設如下:單抗與靶抗原結合，隨後內化，最後連接子破裂和細胞內有效載荷釋放。這是ADC作用的基本框架，但事實上ADC產生作用的過程則更為複雜，而且不同ADC之間也有明顯的差異。與腫瘤學中使用的許多標準療法不同，ADC在腫瘤上起作用時，它們本身往往需要被腫瘤細胞作用才能獲得最佳效果。從這個角度來說，ADC可以被看作一種前藥（prodrugs），它們需要靶細胞的處理和代謝才能夠最終實現全部活性。

ADC的作用機制

給藥後，ADC藥物配方在人體血液迴圈中包含三個主要成分：偶聯物（占絕大多數）、裸抗體和游離的有效載荷；這與產品製造過程中的純化程度、連接子的穩定性、或代謝等原因有關。不同類型的ADC之間，這三種成份的相對比例大不相同，而且隨著ADC在人體中的代謝，三種成份的體內比例也會出現動態的變化。這些發現表明，ADCs以動態混合物形式存在於體內迴圈中，使得藥理學建模複雜化並影響這些藥物的臨床特性。儘管如此，ADC藥代動力學和/或藥效學建模的幾次嘗試已經取得成功，突出了這些模型的前景和在這一領域進一步探索的必要性，以針對這種特徵建立藥代動力學和/或藥效學模型來確定ADC的臨床特徵。與傳統的細胞毒性療法不同，單克隆抗體是大分子，這一特性限制了其向腫瘤內的滲透。此外，腫瘤中血管解剖、基質組織等可能高度複雜且異常，也形成了ADC穿透腫瘤的初始屏障。已經有研究表明，輸入體內的ADC中只有百分之一能實際到達腫瘤細胞，這也再次強調了ADC設計中考慮有效載荷毒性強度的必要性。
抗原結合後，ADC-抗原複合物的內化被認為是ADC有效載荷遞送的關鍵步驟。ADC內化可通過抗原依賴的內吞過程（endocytosis ）或不依賴抗原的胞飲過程（pinocytosis）進行，以網格蛋白介導的內吞為主要攝取方式。內化後，ADC抗原複合物運輸至內體和/或溶酶體途徑，這一過程似乎依賴於細胞器酸化程度的不同。使用酸裂解連接子連接的有效載荷很可能在早期內體中被釋放，而那些使用被設計成需要特定蛋白酶或者蛋白降解的連接子連接的有效載荷則會在晚期內體或溶酶體中釋放。
而無論有效載荷的釋放途徑如何，一些ADC都能對鄰近細胞產生“旁觀者效應”，即不管是否表達靶點抗原，膜滲透性有效載荷都能進入這些鄰近細胞，也可以殺死這些細胞。對於內化的ADC，這種特性需要親脂性載荷通過細胞膜擴散，並被認為是ADC對靶點抗原表達具有高度異質性的腫瘤產生活性的重要組分。因此，釋放不帶電荷的有效載荷分子的可裂解連接子似乎是“旁觀者效應”發生所必需的，而具有不可裂解連接子的ADC釋放的帶電荷的有效負載更可能保留在細胞內。在臨床前研究中，增加共培養中靶抗原陽性細胞與抗原陰性細胞的比例也會增加後者旁觀殺傷效應的相對水準，這表明需要抗原陽性細胞來處理ADC並釋放細胞毒性有效載荷。
ADC的臨床表現
ADC活性的複雜性引出了關於ADC分子結構與臨床觀察到的宏觀活性和毒性之間關係的問題。對ADCs治療癌症的成功與失敗的研究揭示了這些關係，並提供了可以指導藥物和臨床試驗設計的經驗教訓。報告中從ADC在難治性癌症中的活性、ADC的毒性問題和耐藥性三個主要方面闡述了ADC的特性在臨床上如何表現。目前ADC批准使用的實體腫瘤適應症中，大多都用於治療難治性癌症患者，這是基於ADC在這些患者群體中顯示的療效，在對與ADC具有相同靶標或主要作用機制的藥物產生抗性的癌症中能觀察到ADC活性。而ADC的臨床活性並不是由單一方面決定的，藥物效力，作用機制和向腫瘤遞送的實際有效劑量的共同變化等都可能是促成因素。另外，ADC雖然可通過旁觀者效應產生額外的活性，但這種潛在益處還須與毒性風險的潛在增加相權衡。對於ADC的毒性問題，使用ADC時，靶抗原的表達方式會影響細胞毒性藥物的分佈及其積累的位置，這有時會導致顯著的“on-target, off-tumour”毒性，而這些毒性不一定取決於有效載荷。儘管如此，大多數現有ADC的毒性特徵似乎以“off-target, off-tumour”不良事件（AEs）為主導，這種脫靶毒性可能歸因於有效載荷在循環系統，非腫瘤組織或TME中的釋放以及有效載荷對相關非惡性組織的後續影響。這些複雜的因素使ADC的安全性難以僅憑其成分來預測，而這些挑戰凸顯了在這些藥物的臨床試驗中需要密切監測，謹慎選擇劑量以及勤勉的報告AE及其屬性。還有必要對ADC毒性機制進行更深入的臨床前和轉化研究。
ADC的耐藥性機制目前尚未定論，但深刻理解腫瘤耐藥性的產生能夠為藥物作用的根本機制提供見解，目前初步證據顯示，腫瘤能夠通過多種方式逃避ADC的活性，包括靶抗原的下調、ADC內化和處理（改變細胞內運送通路或溶酶體藥物分解）以及對載荷產生耐藥性。這些潛在機制目前已經在臨床前的體外和動物研究中得到驗證，但其臨床證據仍然有限。

ADC的潛在耐藥機制

最大化ADC抗癌潛力

• 基於ADC藥物設計的策略
ADC本身的三個組成部分（單克隆抗體、連接子和有效載荷）種，任何一個進行替換都有潛力提高ADC的效力這意味著通過對這三個部件中任何一個進行改變都有可能提高ADC的效力。目前通常比較同一單抗與不同連接子和有效載荷之間進行組合的效果，報告中則提出，這可能錯失改變抗體的藥代動力學特徵的機會。而基於其它臨床應用優化的單克隆抗體未必是作為ADC骨架的最好選擇，因為考慮到越來越多的證據表明，ADC內化和在細胞內的運輸途徑在ADC的細胞毒性活性中起到關鍵作用。一些ADC-like策略已經放棄了傳統的抗體骨架，而是選擇將有效載荷偶聯在分子量更小的多肽片段或單鏈可變區片段上。另外，利用ADC靶向腫瘤組織中出現的突變蛋白，可最大限度地提高其靶向性，並可能帶來顯著的臨床應答。而雙特異性抗體技術的出現與發展也為ADC的創新設計提供了更多思路。對於有效載荷的選擇，目前的選擇已經不僅僅局限於標準的細胞毒性藥物，而開始包括靶向藥物和免疫藥物，因此在這方面仍然大有創新的機會。
• 基於ADC藥物設計之外的策略
報告中，ADC藥物設計之外的策略主要包括：（1）發現最可能受益於ADC療法的患者群，（2）理性開發ADC的組合療法。
改進ADC療法的預測性生物標誌物對於指導ADC治療，篩選潛在收益患者尤為重要。另外，除了量化靶點表達水準，開發代表腫瘤對ADC敏感度的其它生物標誌物對這一領域也將具有更實際的意義。ADC的組合療法開發方面，目前已經有超過20項臨床研究正在進行，旨在檢測ADC與已獲批或在研免疫療法聯用的效果。ADC介導的細胞死亡可能激發免疫反應，募集腫瘤浸潤淋巴細胞，從而促進免疫效應細胞對“冷”腫瘤的識別，是支持這一聯合策略的理論基礎。此外，多項早期臨床試驗中，也通過刺激靶標抗原的過表達或促進其降解來改變靶標抗原的動態平衡，從而增強腫瘤細胞對於ADC的易感性。但所有的組合療法的臨床研究都應考慮這種方式帶來潛在毒性，以及是否能帶來更多獲益，其研究設計應最大限度地基於臨床前資料，不能只是將兩款單獨有效藥物的簡單組合。

增強ADC活性的合理聯合治療策略
隨著技術的不斷探索和進步，ADC的開發將不斷創新，這一極具前景的治療策略將惠及國內外更多的癌症患者。報告中也指出，ADC和腫瘤之間相互作用的微妙之處在很大程度上仍未被探索，如能對其有更好的理解和利用，可能將進一步釋放這一技術的真正潛力。

參考來源：1.https://www.nature.com/articles/s41571-021-00470-82.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-019-0786-63.https://www.adcreview.com/the-review/antibody-drug-conjugates/what-are-antibody-drug-conjugates

中國北京醫藥新研發展

近日，北京市衛健委在官網上發佈了《2021年北京市衛生健康科教工作要點》。要點中明確提出：做好幹細胞、體細胞臨床研究機構和項目備案的初審工作，加強政策諮詢服務和申請前輔導，支援備案機構與企業合作開展臨床研究，為推動幹細胞進入臨床應用提供重要的循證支援。

全文如下
北京市衛生健康委員會關於印發 2021年北京市衛生健康科教工作要點的通知 

發佈日期：2021-03-18
市中醫局、市醫管中心，各區衛生健康委，各三級醫院，各直屬單位：根據2021年國家和本市衛生健康科教工作總體要求，我委組織制定了《2021年北京市衛生健康科教工作要點》，現印發給你們，請遵照執行。
北京市衛生健康委員會
2021年北京市衛生健康科教工作要點
2021年北京市衛生健康科教工作深入貫徹落實北京國際科技創新中心和“兩區”建設決策部署，按照國家衛生健康科教工作和北京市衛生健康工作總體要求，以能力建設為主線，以品質提升為核心，全力做好新冠肺炎疫情防控科技攻關，啟動實施醫防融合交叉培訓，全面推進衛生健康科技創新，加快醫學教育創新發展，健全生物安全保障體系，為首都衛生健康事業高品質發展提供有力的科技和人才支撐。
一、全力做好新冠肺炎疫情防控科教工作
（一）開展公共衛生專案聯合攻關聚焦新冠病毒應急檢測、呼吸道傳染病監測預警和分子溯源、防護用品和消毒產品、實驗室生物安全智慧監管、基於5Ｇ急救資訊平臺、突發公共衛生事件應急血液保障以及平戰結合疫情防控應急保障策略，組織高校、科研院所、醫療衛生機構、企業開展聯合攻關。（二）啟動實施醫防融合交叉培訓落實北京市公共衛生應急管理體系建設三年行動計畫（2020-2022年）任務，以醫防融合為導向，圍繞交叉培訓需求，對二、三級醫療機構內科類臨床醫師以強化公共衛生應急、院前急救和傳染病診治能力為主，對急救中心臨床醫師和疾病預防控制中心公共衛生醫師以強化臨床診療、院感防控和傳染病診治能力為主，在晉升副高職稱前分別到疾控機構、院前急救機構、傳染病定點醫院、綜合醫院進行累計6個月的模組化培訓，2021年首批培訓300人。
二、全面推進衛生健康科技創新
（一）優化科技創新環境
落實《北京市關於加強醫療衛生機構研究創新功能的實施方案（2020—2022年）》要求，深化醫療衛生機構分類管理改革，加快推動醫療衛生機構賦予科研人員自主權，完善人才評價機制，加大績效考核激勵力度，鼓勵臨床專家到本市醫藥企業兼職從事科研和轉化工作，對市屬醫學研究所進行科研績效考核，支持醫療衛生機構設立科技專項經費，多種形式拓寬籌資管道，多種舉措激發創新活力，改善科技創新生態環境。
（二）示範建設研究型病房
落實《北京市關於加強研究型病房建設的意見》精神，按照研究型病房建設基本要求，對標國際一流機構，繼續做好第一批研究型病房升級改造，進行績效考核。啟動第二批5-10個研究型病房的遴選和示範建設，改善研究型病房的硬體條件，完善激勵保障機制，逐步將研究型病房打造成為醫療機構和醫務人員開展藥械臨床試驗、醫學新技術臨床研究的策源地和機制改革的先行區。
（三）試點建設研究型醫院
研究制訂研究型醫院建設基本要求和評價體系。鼓勵引導三級公立醫院強化研究創新功能，在2所醫院開展創新型研究型醫院試點建設。支援首都醫科大學規劃建設研究型醫院。支援在“三城一區”建設研究型醫院，鼓勵引導社會資本參與建設，探索國際化研究型醫院建設和運行的新路子。
（四）實施首都衛生發展科研專項
以臨床需求為導向，組織新一輪重點攻關、自主創新和基層普及項目，選拔培養一批優秀青年科技人才，開展創新器械、藥物、人工智慧產品、智慧醫療等轉化項目的申請和立項。加強臨床研究品質促進中心建設，開展第一批中心總結評估，啟動第二批申請認定工作。繼續開展專案組自查、單位核查和市級稽查三級品質控制。對結題專案開展驗收、績效評價、成果跟蹤和轉化現狀分析，形成首都衛生發展科研專項十年發展報告。
（五）促進科技成果轉化和推廣普及
支持醫院與高校、企業組建創新聯合體，聯合建設創新轉化平臺，深入實施“創新轉化管家”服務。促進市屬醫學研究所科研儀器向社會開放共用。繼續支援醫用設備研發測試創新中心及疫苗研發轉化中心建設。鼓勵引導市屬醫療衛生機構入駐北京智慧財產權交易中心，開展進場前輔導培訓。做好2022年衛生健康科技成果和適宜技術遴選和推廣普及。舉辦第三期首都轉化醫學創新大賽，定期開展創新成果醫研企對接沙龍，與三城一區管委會共同組織“醫院進企業”和“企業進醫院”對話活動，持續營造創新轉化的良好氛圍。
（六）加強行業科技治理能力建設
加強涉及人的生物醫學研究倫理審查能力建設，深入推進倫理審查結果互認，開展委託倫理審查和區域倫理委員會審查試點，開展合規性電子化知情同意研究，制定倫理委員會標準操作規程，啟動倫理委員會能力評估工作。做好幹細胞、體細胞臨床研究機構和項目備案的初審工作，加強政策諮詢服務和申請前輔導，支援備案機構與企業合作開展臨床研究，為推動幹細胞進入臨床應用提供重要的循證支援。加強科研管理培訓，提高衛生健康行業科研管理隊伍科技政策的把握能力和執行能力、科研專案的規範管理和轉化推廣能力。落實國家和北京市關於加強科研誠信建設的檔要求，弘揚和傳承科學家精神，建立監督管理制度，規範科研行為，維護科研工作的嚴肅性。
（七）加強臨床研究隊伍建設
開展醫療衛生機構臨床研究隊伍現狀調研，系統分析全市臨床研究人力資源的優勢和不足，研究制定臨床研究隊伍的建設規劃和培養方案，開發培訓課程，分層分類開展人員培訓，建立臨床研究人才庫，為提升臨床研究品質夯實人才基礎。深入落實科研人員到企業兼職的改革舉措，會同三城一區管委會，鼓勵醫療衛生機構與醫藥資訊企業建立科技創新合作夥伴關係，支援臨床科研領軍和骨幹人才到醫藥資訊企業兼職，共同開展產品研發和成果轉化。
三、加快醫學教育創新發展
（一）加快推動住院醫師規範化培訓提質增效
貫徹國辦關於加強醫學教育創新發展的意見精神，落實住院醫師規範化培訓“兩個同等對待”規定，為全面“社會化”招生奠定基礎。完善供需匹配機制，做好研究生招生與住院醫師規範化培訓招錄的統籌工作。推廣教學門診、教學床位、分級手術等教改成果，加強師資培訓，支援培訓聯合體建設。加強培訓基地品質控制，落實培訓基地品質管制國家要求，實行一票否決，對全科專業基地建設情況進行持續評估。改革完善過程考核、年度考核和結業考核體系，開展過程考核統考試點，逐步提高過程考核均質化水準，在客觀結構化結業考核的基礎上，試點分階段能力模組化考核。建立培訓績效考核機制，將培訓經費、招錄計畫、培訓資格等納入考核和獎勵指標，對國家重點專業基地建設情況進行考核。
（二）穩步推進專科醫師規範化培訓工作
研究制訂專科醫師規範化培訓方案和保障措施。對完成首批培訓的呼吸與危重症醫學、心血管病學、老年醫學、新生兒圍產期醫學、普通外科學、小兒麻醉學、內科重症醫學、外科重症醫學和口腔頜面外科學專科醫師開展結業考核。修訂腫瘤內科和腫瘤外科住培-專培一體化培養方案，完善密切結合臨床的專科醫師考核方式。根據國家專科目錄，在制定內分泌學、消化病學、內科重症醫學、骨科學、泌尿外科學、婦產科學、超聲醫學和診斷放射學培訓方案基礎上，推動其他專科培訓方案建設，研究制定培訓基地標準。
（三）加強基層衛生人才培養
貫徹落實《北京市關於改革完善全科醫生培養與使用激勵機制的實施方案》(京政辦發〔2018〕39號)精神，大力開展以全科醫生隊伍建設為重點的基層衛生人才培養。啟動基層全科醫生“回爐培訓”。深入開展助理全科醫師和全科醫師師資培訓、全科醫師轉崗培訓、社區衛生技術人員繼續教育必修課、鄉村醫生崗位培訓、區級醫院骨幹醫師培養、農村和鄉醫定單定向培養以及全科醫生為主的醫防融合崗位練兵活動等多種形式的基層衛生人員培訓。
（四）規範繼續醫學教育管理
落實國家繼續醫學教育管理要求，強化屬地管理責任，修訂完善管理制度，提高繼續醫學教育管理規範化水準。落實國家衛生健康委繼續教育基層減負要求，在遠端繼續教育管理辦法、改革繼續教育學分授予方式以及可驗證自學方式等方面研究北京措施。加強互聯網+繼續醫學教育，升級改造北京市繼續醫學教育執行資訊系統（ICME），優化學分管理、專案管理和人員管理功能，整合學習功能，將其建設成為北京地區衛生專業技術人員教育培訓、學習檔案管理和人員能力評價于一體的資訊管理平臺。開展傳染病防控知識全員線上培訓和考核，提高繼續醫學教育的針對性、適宜性和先進性。實施繼續醫學教育放管結合，加大專案督導、學分審驗等日常監管力度，確保繼續教育品質。加強管理幹部隊伍建設，開展管理幹部培訓，加強交流學習，進一步提高全市繼續醫學教育管理水準。
四、保障實驗室生物安全
完善生物安全工作機制，組建市級生物安全專家委員會，細化病原微生物菌（毒）種或樣本運輸管理措施，明確菌（毒）種或樣本保存標準，加強科技監管技術和產品的研發，建立科技安全風險評估和電子監測體系。推動央地共建生物安全三級實驗室。依法辦理高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運輸、實驗活動的行政審批。加強生物安全能力建設，加大培訓和監管力度，確保實驗室生物安全。

CAR-T 治實體癌新機運
CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單一點說，CAR-T就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然後把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。2017年，FDA首次批准了CAR-T療法上市，用於治療白血病和淋巴瘤等血液類癌症，CAR-T療法的成功應用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標誌著細胞治療時代的到來。如今，CAR-T已成為針對癌症的免疫療法中最重要的新進展之一，並在血液腫瘤中取得了許多突破，然而，到目前為止，CAR-T在實體腫瘤中一直未能取得實質性突破。
在許多癌症類型中，癌細胞表面都有著大量特定蛋白質，但是由於該蛋白質往往在正常組織中也少量存在，這就導致CAR-T細胞無法很好地區分癌細胞和正常細胞，從而導致治療時正常的細胞和器官遭到攻擊，進而導致與治療相關的致命不良反應。
2021年3月11日，加州大學三藩市分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science 雜誌發表了題為：T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold 的研究論文。該研究設計了一個兩步正回饋電路，可讓殺傷性T細胞根據S型抗原密度閾值來區分靶標，從而解決了CAR-T細胞療法對低表達腫瘤抗原的正常細胞的誤殺。在表達HER2的癌細胞和小鼠腫瘤模型中，該方法能夠準確、有效的殺死高表達HER2的癌細胞，而不殺傷低表達HER2的正常細胞。這項研究找到了將CAR-T細胞療法應用於實體瘤的解決方案，是CAR-T細胞療法攻克實體瘤的一個質的飛躍。
HER2（人表皮生長因數受體-2）是乳腺癌、卵巢癌，以及胃癌等腹部腫瘤的蛋白標誌物。由於基因擴增，HER2的表達在腫瘤中倍增，因此該蛋白質大量存在於腫瘤細胞表面。理想的治療性T細胞能夠區分表達高抗原密度的腫瘤細胞和表達低抗原量的正常細胞。要想實現這一點，T細胞就需要具有S形超敏劑量反應曲線。研究團隊設計了一個兩步識別電路，synNotch受體以低親和力檢測抗原（HER2），當完全啟動時，該synNotch受體誘導高親和力CAR的表達。低親和力的synNotch充當高抗原密度篩檢程式，高親和力的CAR啟動T細胞的殺傷和增殖，充當放大器的作用。
通過這種具有超靈敏抗原密度感應的T細胞設計，低親和力的synNotch受體作為一個篩檢程式，只有遇到高表達HER2的腫瘤細胞時，CAR-T細胞才會啟動並殺死腫瘤細胞，而遇到低表達HER2的正常細胞，CAR-T細胞則不會啟動。通過這種兩步識別電路，對細胞表面的靶蛋白進行機器精確的區分，從而控制CAR-T細胞的功能，通過這一技術，能夠讓CAR-T細胞只殺死腫瘤組織中的癌細胞，而不會殺傷低表達HER2的正常細胞。
接下來，研究團隊在體外細胞水準和小鼠實體瘤模型中進行了驗證，實驗結果表明，該方法能夠準確、有效的殺死癌細胞，而不殺傷正常細胞。雖然，CAR-T實現真正攻克實體瘤，還需要克服其他幾個挑戰，包括腫瘤異質性、抑制性腫瘤微環境，以及改善T細胞向腫瘤的轉運等，但是這項研究實現超靈敏腫瘤抗原密度區分的能力，為擴大CAR-T對實體瘤的治療範圍，提供了關鍵性工具。對於這些實驗結果，研究團隊表示非常興奮，目前研究團隊正在進一步開發該技術，以將其應用於治療卵巢癌等實體腫瘤。隨著研究的進展，研究團隊的目標是開發靶向更多抗原的CAR結構，再結合該技術，從而應用於更多的實體腫瘤。這就像“多彈頭導彈”一樣，癌細胞將難以抵抗。

論文連結：https://science.sciencemag.org/content/371/6534/1166.ful

中國4大上市CAR-T藥企2020年成績單：2家虧損超15億元，研發投入前兩位差距超5倍

隨著財報季的到來，目前中國4家CAR-T療法上市企業的2020年財報均披露完畢。因4家企業均是在2020年或2021年初才敲鐘上市，因此這也是本土CAR-T療法的首個財報年。

綜合來看，目前中國4家CAR-T療法上市企業依舊未有產品獲批上市，因此各企業2020年的收入結構中均尚未有核心產品收入，僅傳奇生物和永泰生物有少額里程碑收入或其它收入。生技公司虧損也同樣是常態，其中傳奇生物、藥明巨諾總體虧損金額均超10億元。不過巨虧的背後，一定程度上意味著研發支出的增加，從這個角度來看，2020年4家企業中傳奇生物為研發投入之最，為2.207億至2.556億美元，其次是永泰生物的2.79億元（研發投入增幅最大），藥明巨諾研發費用為2.25億元，亙喜生物為1.69億元。

以下是4家本土CAR-T療法企業2020年財務資料及相關產品動態的具體情況。

傳奇生物：研發投入四家之最，國內、國外商業化同步抓

2月19日，傳奇生物公佈2020年未經審計初步財務業績顯示，2020年公司預計全年虧損2.922億至3.249億美元，經調整虧損約2.024億美元至2.344億美元；預計全年研發費用約在2.207億至2.556億美元之間。據悉，2020年傳奇生物研發費用的支出主要是由於持續投資其主打候選產品ciltacel（西達基奧侖賽）及公司管線中其他候選產品。

此外，根據傳奇生物母公司金斯瑞的財報，2020年傳奇生物的收益為7570萬美元（約合人民幣4.97億元），同比增長32.15%，這主要來自與楊森就西達基奧侖賽(ciltacel)的開發和商業化合作中獲得的前期付款和里程碑付款的收入確認。傳奇生物於2020年6月成功登陸納斯達克資本市場，以4.238億美元的IPO募資成為“中國CAR-T第一股”。cilta-cel則是傳奇生物研發管線中進展最快的一款核心產品，為靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的定向嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。

在2020年的ASCO大會上，傳奇生物公佈了cilta-cel用於治療復發 / 難治性多發性骨髓瘤的 Ib/II 期合併 CARTITUDE-1 研究的最新臨床資料，結果表明，在中位隨訪時間為11.5個月時，29名患者中有86%達到嚴格的完全緩解，97%的患者達到非常好的部分緩解(VGPR)及以上。

上市申報方面，2020年12月，傳奇生物正式向美國FDA遞交（cilta-cel的上市申請，用於復發或難治性多發性骨髓瘤（RRMM）成人患者，此前FDA已授予該療法治療MM的突破性療法資格認定。

傳奇生物預計在今年上半年還將向歐洲藥品管理局（EMA）提交cilta-cel在歐洲的上市許可申請。此前2021年2月1日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）已接受了對BCMA CAR-T細胞療法cilta-cel的上市許可申請（MAA）進行加速評估的請求。如通過，cilta-cel則有望成為首個獲得加速審評的中國國產CAR-T創新藥物。在國內，2020年8月，CDE官網公示了首個擬突破性治療品種，正是來自傳奇生物的BCMA CAR-T細胞療法cilta-cel（LCAR-B38M細胞製劑），這也是“突破性治療公示”專欄的首次公示。接下來，傳奇生物預計有望在2021下半年向中國國家藥品監督管理局遞交BLA申請，並獲得FDA的上市批准。

藥明巨諾：2020將是公司歷史上的轉型之年

3月26日，藥明巨諾公佈了2020年全年業績。過去一年，藥明巨諾尚未實現營業收入，年內虧損達16.64億元， 2019年同期這一資料為6.33億元，同比虧損增加幅度高達162.9%。研發支出上， 2020年藥明巨諾研發費用為2.25億元，較2019年的1.36億元增長了65%。財報顯示，研發支出增加主要是由於研發員工費用增加，和因相關臨床研究活動（包括正在進行的三線DLBCL臨床試驗）的開展及relma-cel適應症（例如FL、MCL及二線DLBCL）產生的前期研究而增加的測試和臨床費用。藥明巨諾在財報中表示，2020年是公司歷史上的轉型之年。確實，從時間軸的角度梳理來看，過去的一年藥明巨諾經歷了很多重要時刻。在資本市場，2020年5月，藥明巨諾完成1億美元的B輪融資，到11月，其又成功在香港聯交所主機板掛牌上市，實現了25億港元的IPO募資。核心產品的上市進度上，2020年6月30日，中國國家藥監局（NMPA）藥品審評中心最新公示，藥明巨諾申報的1類新藥瑞基侖賽注射液（暫定）上市申請獲受理，申請的適應症為復發難治淋巴瘤。這是該藥明巨諾在中國申報的首個新藥上市申請，也是國內第 2 個遞交上市申請的 CAR-T 療法。

2020年9月9日，CDE 官網公示，擬將藥明巨諾瑞基侖賽注射液上市申請納入優先審評，同時擬將其第二個適應症列入突破性療法認證，適應症為濾泡性淋巴瘤（FL）。到2021年2月，上海市藥品監督管理局藥明巨諾頒發了該療法的的藥品生產許可證，這對基侖賽注射液上市進程的推動可謂意義重大。此外，在2020年12月的ASH年會上， 藥明巨諾公佈了瑞基侖賽注射液作為復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）三線療法的II期註冊臨床試驗的安全性和有效性資料。結果顯示，在58例可評估療效的患者中，3個月的ORR為58.6％；截至2020年6月17日，最佳總緩解率為75.9％，完全緩解率為51.7％。

亙喜生物：研發費用逐年增高，多產品線齊頭並進

3月16日，喜生物公佈了2020年財務業績。2020年全年，亙喜生物淨虧損為2.75億元，較去年同期2.01億元相比擴大了38%；全年研發費用達1.69億元，公司2019年和2018年這一資料分別為5224萬元、1.2億元，可以看到亙喜生物近三年研發費用逐年增高。亙喜生物致力於解決目前CAR-T療法行業面臨的製造時間長、T細胞質量欠佳、治療成本高和對實體瘤療效有限等一系列挑戰。2020年10月，亙喜生物宣佈完成1億美元融資，到2021年1月，該公司已正式在美國納斯達克上市，成為繼傳奇生物、藥明巨諾、永泰生物之後第4家登陸資本市場的中國細胞療法公司。2021年1月10日，CDE臨床試驗公示平臺顯示亙喜生物CAR-T療法GC019F獲批臨床，用於治療18-70歲復發或難治性CD19+急性B淋巴細胞白血病。這是亙喜生物獲批臨床的第2款CAR-T療法，是公司基於自身FasTCAR平臺開發的靶向CD19的自體CAR-T療法。2021年1月18日，亙喜生物另一款靶向 CD19 的 CAR-T 產品 GC007G 首次啟動了 I 期臨床，用於異基因移植後復發難治性 CD19 陽性急性 B 淋巴細胞白血病。GC007g 是亙喜生物研發的一款 CAR-T 產品，也是國內首款進入臨床的供者來源異基因 CAR-T 細胞療法，於2020年4月獲批臨床，10 月又遞交了一項補充臨床申請，12 月 24 日獲 NMPA 批准可開展 I/II 期臨床試驗，其中 II 期臨床試驗資料將作為關鍵臨床研究用於支持上市。此外， 2020年12月6日，亙喜生物在ASH年會上公佈了公司另一款基於 FasTCAR 平臺開發的首創 BMCA/CD19 雙靶點 CAR-T 細胞療法 GC012F 治療復發或難治多發性骨髓瘤 (R/R MM) 患者的首次人體試驗資料。結果顯示，截至2020年7月17日，在入組的16例患者中，早期總響應率 達 93.7%，所有回應均達到或超出很好的部分回應。

永泰生物：研發投入增幅之最，核心CAR-T產品2021年啟動臨床試驗

3月26日，永泰生物發佈2020年財報公告顯示，2020年公司其他收入約增長107.9%至600萬元，研發投入由6200萬元增長349.6%至2.79億元。永泰生物表示，研發投入的大幅增加標誌著公司研發管線全面快速推進。

據瞭解，永泰生物號稱是中國首家自魏則西事件後拿到IND批件的細胞企業，近年來公司一直持續推進核心產品EAL（目前唯一獲准進入II/III期臨床試驗的實體瘤細胞免疫治療，適應症為肝癌）的臨床試驗和商業化進程，並在CAR-T細胞療法等重要研發管線取得穩健進展。2020年7月，永泰生物正式在港交所掛牌上市，實現近260倍超額認購，募集資金淨額約為10.241億港元，本次IPO募得資金淨額的約95%將被用於推動在研產品的研發和商業化。

CAR-T療法層面，2020年12月28日，永泰生物宣佈其CAR-T-19注射液以B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）為適應症的新藥臨床試驗（IND）已獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批准，預計將於2021年展開臨床試驗。獲得IND批文後，永泰生物已啟動CAR-T–19注射液的I期臨床試驗進程。2021年2月25日，永泰生物在北京召開的啟動會議上介紹I期臨床試驗方案及建議時間表時表示，預期將於2021年5月入組第一例I期臨床試驗患者，于2022年第一季完成目標患者入組，以及於2022年發佈初步分析及結果。

 

炙手可熱的NK細胞:再獲4700萬美元融資

2021年3月18日，生物技術公司Acepodia今天宣佈完成4700萬美元的B輪融資。這筆資金將用於推進該公司領先的“現貨”（off-the-shelf）NK細胞治療候選藥物ACE1702針對實體瘤的臨床開發計畫，以及臨床前NK和γδT細胞治療管線進入臨床。

Acepodia是一家美國和臺灣的私營生物技術公司，通過靈活和綜合的生物設計方法重塑細胞治療領域，主要專注於腫瘤學。Acepodia的藥物開發平臺旨在通過嵌合抗原受體技術以及其獨特的ACC（抗體細胞結合）技術來增強免疫細胞的腫瘤親和力，該技術將腫瘤靶向抗體與免疫細胞的表面蛋白連接起來。

ACE1702是該公司研發進度最快的候選產品，是一款抗體-NK細胞偶聯藥物候選產品，目前正在被開發用於治療表達HER2的實體瘤。第一位患者在德克薩斯州休斯頓的安德森癌症中心接受給藥，評估ACE1702對不能接受手術或其他治療方案的晚期或轉移性HER2表達的實體瘤患者的安全性、耐受性、藥效學和初步療效。

炙手可熱的NK細胞

自然殺傷細胞（natural killer cell，NK細胞）細胞在人體的先天免疫系統中起著重要的作用，早在上個世紀70年代，科研人員就對它們進行了描述，但直到最近的15年，人們才逐漸瞭解NK細胞在幫助抗擊癌症和其它疾病方面的複雜性和治療潛力。

NK細胞療法現已經成為一個炙手可熱的領域。NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。

目前，各種提高NK細胞效應功能的途徑已經被開發。包括基因修飾的NK細胞正在被研究作為改善過繼性NK細胞療法抗腫瘤活性的手段，例如，CAR-NK細胞、具有修飾形式的CD16的NK細胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC來源的NK細胞表面表達不可裂解的CD16 Fc受體，從而優化了ADCC）、和敲除CD38的NK細胞（可以在用針對該蛋白的單克隆抗體治療期間預防中ADCC相關的自損傷）。

在體內增強NK細胞治療活性的輔助方法還包括，基於細胞因數的藥劑（例如IL-12、IL-18和重組IL-15等），NK細胞銜接（engager）分子（例如TriKE，ROCK銜接器，NKCE和TriNKETs）和免疫檢查點抑制劑等。同樣，目前大量增強NK細胞毒性和壽命的方法也在臨床測試中。

2021年02月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理了國健呈諾生物科技（北京）有限公司的“現貨型”異體來源的CAR-NK產品的臨床試驗申請，也是中國首個獲得CDE受理臨床申報的CAR-NK產品，是免疫細胞治療實體瘤的重要里程碑。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/acepodia-completes-47-million-series-b-financing-to-advance-pipeline-of-allogeneic-cell-therapy-candidatesprograms-receiving-funding-include-those-developing-company-s-proprietary-cryopreserved-nk-and-gamma-delta-t-cell-candidates/