CAR-T 治實體癌新機運

CAR-T 治實體癌新機運
CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單一點說，CAR-T就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然後把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。2017年，FDA首次批准了CAR-T療法上市，用於治療白血病和淋巴瘤等血液類癌症，CAR-T療法的成功應用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標誌著細胞治療時代的到來。如今，CAR-T已成為針對癌症的免疫療法中最重要的新進展之一，並在血液腫瘤中取得了許多突破，然而，到目前為止，CAR-T在實體腫瘤中一直未能取得實質性突破。
在許多癌症類型中，癌細胞表面都有著大量特定蛋白質，但是由於該蛋白質往往在正常組織中也少量存在，這就導致CAR-T細胞無法很好地區分癌細胞和正常細胞，從而導致治療時正常的細胞和器官遭到攻擊，進而導致與治療相關的致命不良反應。
2021年3月11日，加州大學三藩市分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science 雜誌發表了題為：T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold 的研究論文。該研究設計了一個兩步正回饋電路，可讓殺傷性T細胞根據S型抗原密度閾值來區分靶標，從而解決了CAR-T細胞療法對低表達腫瘤抗原的正常細胞的誤殺。在表達HER2的癌細胞和小鼠腫瘤模型中，該方法能夠準確、有效的殺死高表達HER2的癌細胞，而不殺傷低表達HER2的正常細胞。這項研究找到了將CAR-T細胞療法應用於實體瘤的解決方案，是CAR-T細胞療法攻克實體瘤的一個質的飛躍。
HER2（人表皮生長因數受體-2）是乳腺癌、卵巢癌，以及胃癌等腹部腫瘤的蛋白標誌物。由於基因擴增，HER2的表達在腫瘤中倍增，因此該蛋白質大量存在於腫瘤細胞表面。理想的治療性T細胞能夠區分表達高抗原密度的腫瘤細胞和表達低抗原量的正常細胞。要想實現這一點，T細胞就需要具有S形超敏劑量反應曲線。研究團隊設計了一個兩步識別電路，synNotch受體以低親和力檢測抗原（HER2），當完全啟動時，該synNotch受體誘導高親和力CAR的表達。低親和力的synNotch充當高抗原密度篩檢程式，高親和力的CAR啟動T細胞的殺傷和增殖，充當放大器的作用。
通過這種具有超靈敏抗原密度感應的T細胞設計，低親和力的synNotch受體作為一個篩檢程式，只有遇到高表達HER2的腫瘤細胞時，CAR-T細胞才會啟動並殺死腫瘤細胞，而遇到低表達HER2的正常細胞，CAR-T細胞則不會啟動。通過這種兩步識別電路，對細胞表面的靶蛋白進行機器精確的區分，從而控制CAR-T細胞的功能，通過這一技術，能夠讓CAR-T細胞只殺死腫瘤組織中的癌細胞，而不會殺傷低表達HER2的正常細胞。
接下來，研究團隊在體外細胞水準和小鼠實體瘤模型中進行了驗證，實驗結果表明，該方法能夠準確、有效的殺死癌細胞，而不殺傷正常細胞。雖然，CAR-T實現真正攻克實體瘤，還需要克服其他幾個挑戰，包括腫瘤異質性、抑制性腫瘤微環境，以及改善T細胞向腫瘤的轉運等，但是這項研究實現超靈敏腫瘤抗原密度區分的能力，為擴大CAR-T對實體瘤的治療範圍，提供了關鍵性工具。對於這些實驗結果，研究團隊表示非常興奮，目前研究團隊正在進一步開發該技術，以將其應用於治療卵巢癌等實體腫瘤。隨著研究的進展，研究團隊的目標是開發靶向更多抗原的CAR結構，再結合該技術，從而應用於更多的實體腫瘤。這就像“多彈頭導彈”一樣，癌細胞將難以抵抗。

論文連結：https://science.sciencemag.org/content/371/6534/1166.ful