http://caifuhao.eastmoney.com/news/20240316094541077921650

在人體微觀世界中，免疫細胞有數以億計，它們日夜巡邏、偵察、戰鬥，守護健康不受病原體侵犯。免疫細胞包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞等，各有獨特功能，共同構成精密網路，時刻準備對抗病原體。淋巴細胞中的T細胞直接對抗病原體，B細胞生產抗體清除病原體。單核細胞和巨噬細胞如清潔工人，吞噬清除體內垃圾和病原體。粒細胞如快速反應部隊，短時間內集結攻擊病原體。

免疫細胞到底有多重要

免疫細胞，作為我們身體內部的超級英雄，擁有獨特的識別能力，能夠精確區分自身細胞和外來病原體。當病原體侵入人體時，免疫細胞會迅速啟動，通過其表面的受體與病原體上的特定分子結合，從而啟動免疫應答。這一過程中，免疫細胞會釋放出各種生物活性物質，如細胞因數、趨化因數等，以協調身體的免疫反應。想像一下，當流感病毒侵入人體時，免疫細胞會立即展開行動。樹突狀細胞會作為“哨兵”發現並捕獲病毒，然後將其呈遞給T細胞。

T細胞一旦識別到病毒的存在，就會迅速增殖並分化為效應T細胞。這些效應T細胞會釋放出大量的細胞因數，如干擾素等，以抑制病毒的複製。同時，B細胞也會開始生產特異性抗體，這些抗體能夠與病毒結合，使其失去活性。最終，在免疫細胞的協同作戰下，流感病毒被徹底清除。

免疫細胞的重要性不僅在於其對抗病原體的能力，更在於其維護身體內部穩定的作用。它們能夠清除體內的壞死細胞、毒素和垃圾，保持內環境的平衡。同時，免疫細胞還能夠調節免疫反應的強度和時間，避免過度反應導致的組織損傷。

免疫細胞的戰鬥現場揭秘

免疫細胞在抗擊病原體和癌症中扮演關鍵角色。

巨噬細胞首當其衝，吞噬並清除病原體，啟動其他免疫細胞。中性粒細胞迅速回應，猛烈攻擊病原體。T細胞和B細胞隨後發揮核心作用，T細胞直接攻擊病原體並增強其他細胞功能，B細胞生產特異性抗體清除病原體。即使在癌症面前，免疫細胞同樣展現出了驚人的戰鬥力。特別是細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷細胞（NK細胞），它們能夠直接識別和消滅癌症細胞。CTL通過與癌症細胞表面的抗原結合並釋放穿孔素等物質，導致癌症細胞死亡。而NK細胞則能夠通過釋放細胞因數來誘導癌症細胞凋亡。

比如，一項由王磊研究員團隊所進行的研究表明，CTL在識別癌症細胞表面的特定抗原後，通過釋放顆粒酶B和穿孔素等效應分子，直接誘導癌症細胞凋亡。此外，研究還發現NK細胞能夠通過釋放IFN-等細胞因數，增強CTL的抗腫瘤活性，進一步證實了免疫細胞在癌症免疫治療中的重要作用。[1]

此外，免疫細胞之間的協同作用也是抗擊癌症的關鍵。例如，巨噬細胞能夠吞噬並清除壞死的癌症細胞，為其他免疫細胞創造更有利的戰鬥環境。同時，樹突狀細胞還能夠啟動T細胞並引導其攻擊癌症細胞。

免疫細胞還是位擅走平衡木的舞者

免疫細胞的調控與平衡是一門精妙的藝術，它們需要在保護身體免受病原體侵害的同時，避免對自身組織造成損傷。這種特質在應對自身免疫性疾病上體現的很突出。免疫細胞的調控主要依賴於一系列複雜的信號轉導途徑。當免疫細胞受到刺激時，會觸發一系列的信號轉導反應，最終導致免疫細胞的活化或抑制。這些信號轉導途徑受到多種因素的調控，包括細胞因數、激素、神經遞質等。自身免疫性疾病是一類由於免疫系統錯誤地攻擊自身組織而導致的疾病。例如，類風濕性關節炎就是一種典型的自身免疫性疾病。在這種情況下，免疫細胞會錯誤地攻擊關節組織，導致關節炎症和疼痛。為了治療這種疾病，科學家們正在研究如何通過調節免疫細胞的信號轉導途徑來恢復免疫平衡。

另一方面，免疫缺陷病則是由於免疫細胞功能低下或數量不足導致的。這類疾病患者往往容易感染各種病原體，甚至一些常見的病毒也可能對他們造成致命威脅。因此，保持免疫細胞的平衡和穩定至關重要。

王強教授的研究團隊在一項關於免疫缺陷病的研究中就指出，通過基因工程手段增強免疫細胞的功能或提高免疫細胞的數量，是治療免疫缺陷病的有效策略。同時，他們還發現了一些與免疫細胞功能相關的關鍵基因，為未來的免疫治療提供了新的靶點[2]。

免疫細胞的未來方向

隨著科學技術的不斷進步，我們對免疫細胞的研究也越來越深入。未來，我們有望通過基因編輯、細胞治療等技術手段來增強免疫細胞的功能或修復受損的免疫細胞。在最近的一項研究中，有醫學團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術成功地對T細胞進行了改造，使其能夠分泌特定的抗腫瘤因數。這一創新性的方法不僅增強了T細胞對癌細胞的殺傷力，還為癌症的免疫治療開闢了新的路徑[3]。

免疫細胞研究的深入有望帶來精准、高效疫苗，更準確地模擬病原體抗原，激發強烈免疫反應。同時，調節免疫細胞信號轉導途徑或為自身免疫性疾病和免疫缺陷病治療提供新藥物。

科技進步讓免疫細胞成為探索健康的“超級武器”，對抗耐藥細菌和調控過敏反應，展現驚人多樣性與複雜性，如同訓練有素的超級英雄捍衛健康。未來，基因編輯、細胞治療等前沿技術將推動免疫細胞治療為更多疾病提供新思路。精准調控免疫細胞消滅癌症、自身免疫性疾病等，人類將邁向全新健康時代。

同時，我們也要意識到，免疫細胞的強大力量並非萬能。保持健康的生活方式、均衡的飲食、適量的運動以及良好的心態同樣至關重要。只有當我們內外兼修，才能真正實現健康與長壽。

參考文獻：

[1] 王磊, 等. 細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞在癌症免疫治療中的研究進展. 《中國免疫學雜誌》, 2021, 37(5): 629-634.

[2] 王強, 等. 免疫缺陷病的基因治療策略及關鍵基因研究進展. 《中華醫學遺傳學雜誌》, 2021, 38(5): 605-610.

[3] 劉勇, 等. 利用CRISPR-Cas9技術改造T細胞分泌抗腫瘤因數的研究. 《中國科學: 生命科學》, 2023, 53(2): 142-151.

中國國家藥品監督管理局出臺的關於細胞和基因治療的法規

今年中國迎來兩款細胞治療產品上市，分別是複星凱特的阿基侖賽以及藥明巨諾瑞基奧侖賽，開啟了細胞治療元年，CDE開先河的審批過程非常引人關注。產品獲批的親歷者表示，細胞治療是非常前沿、新穎的療法，監管部門在審批的過程中，非常關注細胞治療到醫院臨床之後如何規範性使用，要保證臨床應用安全，對整個審批流程非常重視。在建立較為完善的方案後，才予以批准，此外，CDE最近還發佈了系列法規（見下圖），有關風險管控、上市後真實世界研究、醫院如何規範化使用產品等。這個過程中的溝通非常有價值。

國家藥品監督管理局出臺的關於細胞和基因治療的法規

（整理自國家藥監局藥審中心網站）

細胞治療產品上市後，可及性成為各方普遍關心的問題。現在細胞治療均為個體定制化產品，前期成本和資金投入非常大。下一步最重要的，是從各個環節努力把成本降下來。而產品國產化、探索新型支付手段以及生產端的自動化、數位化、封閉化等手段，被與會者認為是可行的降低成本方式。談到哪些新興技術更適合轉化，技術硬核是基礎，不過考慮到醫藥行業週期長，求穩也很重要。評估技術時，關鍵是目標可以被迅速實現，市場有一定的前景，這保證技術站在合適向後推動的關口，有清晰的里程碑節點。

細胞療法公司激情奔向實體瘤戰場

2020年全球癌症確診病例達1929萬，死於癌症的人數達1000萬人。2020年，全球總人口數約76億。這意味著，2020年全球每1000個人中，就有2個人患上腫瘤，有1個人因為腫瘤而死亡。目前，中國新發癌症人數和癌症死亡人數位居全球第一。2020年中國癌症確診病例達457萬人，占全球的23.7%，死於癌症的人數達300萬人，占全球的30%。

2021年最新全球癌症資料指出，實體瘤約占癌症的90%，但ClinicalTrials.gov提供的資料顯示，與前幾年類似，細胞療法大多數試驗都集中在血液系統惡性腫瘤，針對實體瘤的試驗占40%，其中大多數處於早期階段。這反映了實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。不過，在利用細胞療法攻克實體瘤的道路上，學術界和產業界不斷克服困難，最近一些早期臨床資料也顯示出希望。未來，占比90%的實體瘤無疑將成為各大細胞免疫療法抗癌主戰場。

部分實體瘤細胞療法結果 來源：Nature reviews drug discovery

中國和美國在細胞療法領域可以說是齊頭並進，主導著細胞療法的發展。2021 10月，4天中國有3家佈局實體瘤的細胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對實體瘤的有力武器。
武器一：TCR-T
相比於在血液瘤治療上成績斐然的CAR-T,針對實體腫瘤，業內普遍認為能夠特異性識別腫瘤抗原的TCR-T細胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精准、有效的為患者提供TCR-T細胞治療藥物是困擾行業發展的一大痛點。從腫瘤病人血液樣本中直接分離出能夠識別病人腫瘤的T細胞，並作為科學創始人之一參與創辦了腫瘤新抗原細胞治療公司PACT Pharma，領導團隊開展個性化免疫治療產品研發、IND申報與I期臨床工作。 依託創始團隊的豐富經驗，新景智源希望通過自主研發的高通量抗原-抗原受體篩選技術，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對關聯式資料庫（Paired Antigen-TCR library）。基於此資料庫，新景智源能夠快速挑選出準確識別實體瘤的抗原受體（TCR），對腫瘤患者的T細胞進行編輯、擴增和功能鑒定，回輸高特異性識別患者腫瘤表面抗原的T細胞。 據悉，圍繞中國人群高表達的是HLA亞型，透過pMHC-TCR pairs的驗證，並在過程中建立起從發現到驗證的高通量計算和實驗平臺。經由臨床資源和計算資源，爭取和公司一起建成世界上最大的T細胞抗原-抗原受體資料庫，提高當前TCR-T AI design的準確性，將實體瘤TCR-T藥物發現的‘大海撈針’變成‘按圖索驥’。”

武器二：STAR-T
CAR-T和TCR-T佔據癌症領域細胞免疫治療的半壁江山。然而前者對實體瘤療效有限，後者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術優勢的新技術——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應運而生。 STAR-T由清華大學醫學院林欣教授團隊開發，該技術比傳統的CAR-T細胞表現出更好的腫瘤浸潤性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號傳導所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實體瘤提供臨床益處。

來源：華夏英泰官網（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特異性，在無抗原的條件下，STAR不會觸發強直信號傳導（tonic signaling，抗原非依賴性信號傳導，是導致T細胞衰竭的常見原因）。因此，STAR-T在體內具有更好的持續性。STAR的結構最大程度地保留了T細胞受體的天然結構，在實體瘤治療上展現出強大的潛力，且具有天然雙靶點的優勢，將開啟T細胞免疫治療的新時代；enTCR-T突破了常規TCR-T特定功能性序列的獲取等難題，實現TCR-T細胞治療的產業化……。”
武器三：TIL
腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增後回輸到病人體內的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團隊發現，相比於CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優點。 TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。目前TIL療法已在全球開展針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤等多種實體瘤的臨床試驗。 值得關注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關於TIL療法的研究顯示，對於PD-1治療後進展的晚期非小細胞肺癌患者，在使用TIL療法後，部分獲得了長期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，並且持續緩解一年半以上。

來源：Nature Medicine

“21世紀，無論是在個體患者層面還是社會層面，應對、攻克癌症的命題十分緊迫。希望通過將‘bench’（實驗室研究）與‘bedside’（臨床實踐）進行最快結合，快速從技術開發和POC（Proof of Concept）轉向臨床研究，不斷反覆運算公司技術以提高產品的臨床有效性。

小結

攻克實體瘤，細胞療法勢在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細胞療法在實體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長”該領域的CAR-T療法，也在科學家們的不懈探索下逐漸克服技術壁壘，向實體瘤戰場邁進。期待未來細胞療法能為實體瘤患者帶來更多福音。

參考資料：

1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)

2# 首發| 新景智源完成億元規模A輪融資，專注實體瘤領域TCR-T免疫細胞治療（來源：醫藥魔方）

3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開發創新型細胞治療藥物，針對晚期癌症患者臨床需求（來源：醫藥魔方）

4#【首發】TIL療法公司勁風生物宣佈完成千萬美元A輪融資，道彤投資領投（來源：動脈網）

5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)

戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的考量
導讀：“傳統CAR-T療法由於’個人定制’，成本高昂，iPSC衍生的現貨型細胞治療產品有望把治療費降低至10萬元以下，提高患者可及性。”前不久（2021年8月31日），加科思藥業集團(1167.HK)宣佈戰略投資美國細胞療法公司Hebecell，雙方將在中國和全球市場共同開發新一代基於誘導多功能幹細胞的自然殺傷細胞療法(iPSC-NK)。
（與此同時，業內近期多起類似交易：9月14日，開發NK細胞療法的再淩生物（Cytovia Therapeutics）完成4500萬美元首輪融資。7月30日，由複星凱特前CEO王立群創立的星奕昂生物科技有限公司融資4000萬美元，開發iPSC-CAR-NK療法。6月14日，百濟神州4500萬美元投資iPSC-NK細胞療法公司Shoreline，百濟神州將牽頭全球臨床開發，Shoreline則負責臨床生產。）
就戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的緣由、未來的發展計畫、iPSC-NK療法的行業進展、Hebecell公司無飼養層細胞3D懸浮培養工藝等話題進行了一次對話。
擴充細胞療法有助於日後聯合用藥的臨床探索
佈局細胞治療管線的考量是什麼？能否和我們分享雙方達成這一合作的過程？
一直關注有潛力滿足臨床需求的前沿療法，這是佈局細胞療法最根本的原因。我們關注到腫瘤治療的前景越來越複雜，小分子、單抗、雙抗等技術在部分癌腫上已經出現有效性瓶頸，未來需要在不同的作用機制之間進行聯合用藥的探索。目前很多企業在探索PD-1和小分子的聯合療法，PD-1是通過T細胞調節免疫機制，CAR-T也作用於T細胞，而NK細胞是T細胞之外的，主要殺傷腫瘤的免疫細胞。
iPSC-NK作為一種同種異體（現貨型）的細胞療法，無需從患者血液中分離，且無需等待製備，具有大規模工業化生產的潛力。將細胞療法納入加科思的整體佈局，有助於我們日後聯合用藥的臨床探索，這將很好的補充了我們現有管線。
在細胞治療領域，我們持續關注NK細胞之外的其他作用機制，如果發現新的有潛力的技術，我們會考慮持續擴充細胞療法管線，但目前沒有明確的專案計畫和時間安排。
iPSC-NK細胞治療的差異化優勢
看好iPSC衍生細胞療法的發展前景嗎？在您看來相比iPSC衍生的其他細胞療法，比如iPSC-CAR-T療法，iPSC-NK細胞治療的差異化優勢在哪裡？
iPSC技術潛力巨大，除了腫瘤治療，在眼科、神經退行性疾病、關節炎症以及心臟病領域都有治療前景，在多個領域進入臨床驗證且有初步概念驗證，隨著定向分化技術發展，批量生產的可控度較高。
在iPSC-NK領域，目前只有Fate公司進入臨床試驗階段，我們認為後續產業化能力將對該條賽道起決定性作用。
目前上市的CAR-T細胞療法需要從患者自身的血液中分離淋巴細胞，必須在體外經過複雜的製備過程後再將被分離的細胞回輸患者體內。由於細胞資源有限、製備時間長、生產成本高昂，導致自體CAR-T細胞療法難以實現標準化生產。
NK細胞療法已經是與T細胞療法齊頭並進的治療板塊。NK細胞沒有MHC限制性，可以通過各種NK受體被啟動殺傷腫瘤細胞，異體來源NK細胞移植不會誘發移植物抗宿主病（GvHD），也不會導致細胞因數風暴（CRS）。
iPSC-CAR-T療法，需要依賴CAR啟動T細胞殺傷腫瘤；而NK細胞除CAR依賴的啟動途徑，也存在非CAR依賴的腫瘤殺傷途徑。T細胞有免疫原性的問題，NK沒有免疫原性。另外，CAR-T目前主要作用於血液瘤，NK細胞有望作用於實體瘤。
當前iPSC-NK細胞療法呈現怎樣一種研發行業現狀？您關注到哪些令你印象深刻的研究進展？
這一領域相對前沿，全球有多家知名公司佈局iPSC-NK管線，目前只有Fate Therapeutics的iPSC-NK進入臨床階段。Fate今年8月公佈的FT516臨床一期計量爬坡結果，資料顯示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete response，這帶給業界很多信心。
另有資料顯示，目前已有8名患者接受了FT596的第二次給藥，這有可能改善持久性。這項療法耐受性良好，未達到毒性限制劑量、未發生異體細胞療法常見的移植物抗宿主病（GvHD），結果與現貨型CAR-T大體相當，表現可觀，但成本可降低很多倍。未來一年，這項技術的前景會逐漸清晰，另外聯合用藥，以及其他基因修飾也是值得關注的探索方向。
無飼養層細胞3D懸浮培養平臺的產能優勢
從生產工藝的視角來看，相比于傳統的培養平臺，無飼養層細胞3D懸浮培養平臺有哪些反覆運算優勢？
使用無飼養層細胞3D懸浮培養iPSC技術，生產通用的NK細胞，比傳統2D方法更加高效。2D培養需要細胞貼壁培養，並且需要在貼壁的培養皿上提前做滋養層細胞（feeder）塗層，然後需要輻射後再接種iPSC細胞，程式相對繁瑣。成本雖然比CAR-T成本低很多，也可做到現貨型供貨，但成本依然昂貴，還容易有feeder細胞污染。所以，發展不需要滋養層細胞（feeder）塗層並且能夠做到3D懸浮培養的誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“現貨型細胞”療法成為未來的趨勢，可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，更具有安全性，支持大規模生產用於腫瘤及其他療法的iPSC-NK細胞，產業化能力更強。3D培養的誘導多能幹細胞（iPSC）可以比喻為一個“導彈”，可以在其上裝上不同的“彈頭”，比如可以把iPSC誘導分化成NK細胞，直接用於腫瘤的細胞治療；也可以裝上不同的“CAR”，攻擊不同的腫瘤細胞或病毒；也可誘導分化為心肌細胞可用於治療心臟性疾病，誘導分化為視網膜細胞可用於治療視網膜黃斑，誘導分化為腦細胞可用于治療帕金森症等等。
聯合用藥的基礎和案例分享
兩款候選藥物能夠聯合用藥的基礎是什麼？需要考慮哪些因素？是否有值得借鑒的案例可分享？
聯合作用的基礎在於兩款候選藥物通過互補的作用機制增強有效性，並且聯合用藥不會產生更多副作用。例如PD-1和侖伐替尼聯用在晚期肝癌領域的腫瘤控制率超過90%，這是一個很好的案例。
KRAS抑制劑可以一致KRAS下游的信號通路，從而抑制腫瘤的生長，但是在這一過程中，會啟動旁邊的信號通路，產生耐藥性。而和SHP2聯用，可以解決耐藥性的問題。原因是，在腫瘤信號通路中，SHP2處於KRAS的上游，RTK的下游，通過作用於SHP2這一通路中的“交匯點”，從而調節KRAS，就好比從一條河流的上游攔截洪水，下游的問題會得到解決。在研項目中，還有諸多具有聯用前景的藥物。
計畫將同種異體（現貨型）細胞療法納入總體佈局，以探索與現有產品聯合療法的臨床價值。接下來基於現有產品與細胞治療藥物的聯用策略？
目前圍繞五大腫瘤信號通路（I/O、RAS、MYC、RB、腫瘤代謝）佈局了十多個項目，包括大分子和小分子。目前學術界的研究已經證實iPSC-NK細胞和免疫檢查點抑制劑（ICP）具有聯和用藥的潛力。有多個小分子抑制劑作用在ICP信號通路，包括SHP2、BET、KRAS等，I/O通過調節T細胞和巨噬細胞的功能達到殺傷腫瘤的作用，將來與NK細胞聯用可以調控更多的免疫細胞，增加殺傷腫瘤細胞的功能，從而起到更好的治療效果。
“得國際市場份額者得天下”
作為自主研發First-in-class小分子藥物的第一梯隊藥企，如何看待當前細胞療法的發展態勢？
近幾十年，細胞療法取得了飛速的發展近年來，全球市場情報機構Fiormarkets報告預計2025年細胞治療市場值將超過340億美元。細胞療法作為化療藥、靶向藥、免疫療法之後的又一種具有變革意義的作用機制。全球有許多不同類型的基於細胞的療法正在被開發，僅針對癌症就有2000多種正在開發中。目前國內外已有多款CAR-T產品獲批上市，但傳統的CAR-T療法由於“個人定制”，所以成本高昂，在中國的治療成本大約120萬元，美國40-50萬美元，所以患者可及性低，不可持續。另外CAR-T不能批量生產，無法像普通藥品一樣做好質控。而iPSC衍生的現貨型細胞可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，治療費用有望降低至10萬元以下，這會大大提高患者可及性。
5款國產PD-1單抗、兩款CAR-T細胞藥物以及首款ADC藥物在中國的獲批上市逐漸開啟了中國生物創新藥的商業化道路。您認為中國生物創新藥進入商業化將會對中國醫藥市場產生哪些影響？未來有可能重塑中國製藥公司及藥品品種格局嗎？
進入商業化階段後，企業不僅要關注後來擴大適應症的臨床研發風險，也需要關注商業化的挑戰。
是否會重塑格局：我們始終認為，對創新藥企業而言，“得國際市場份額者得天下”，重塑中國製藥公司格局的不是單個品種，而是企業把藥物銷往全球市場，獲取全球市場份額的能力

導讀：“傳統CAR-T療法由於’個人定制’，成本高昂，iPSC衍生的現貨型細胞治療產品有望把治療費降低至10萬元以下，提高患者可及性。”前不久（2021年8月31日），加科思藥業集團(1167.HK)宣佈戰略投資美國細胞療法公司Hebecell，雙方將在中國和全球市場共同開發新一代基於誘導多功能幹細胞的自然殺傷細胞療法(iPSC-NK)。

（與此同時，業內近期多起類似交易：9月14日，開發NK細胞療法的再淩生物（Cytovia Therapeutics）完成4500萬美元首輪融資。7月30日，由複星凱特前CEO王立群創立的星奕昂生物科技有限公司融資4000萬美元，開發iPSC-CAR-NK療法。6月14日，百濟神州4500萬美元投資iPSC-NK細胞療法公司Shoreline，百濟神州將牽頭全球臨床開發，Shoreline則負責臨床生產。）

就戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的緣由、未來的發展計畫、iPSC-NK療法的行業進展、Hebecell公司無飼養層細胞3D懸浮培養工藝等話題進行了一次對話。

擴充細胞療法有助於日後聯合用藥的臨床探索

佈局細胞治療管線的考量是什麼？能否和我們分享雙方達成這一合作的過程？

一直關注有潛力滿足臨床需求的前沿療法，這是佈局細胞療法最根本的原因。我們關注到腫瘤治療的前景越來越複雜，小分子、單抗、雙抗等技術在部分癌腫上已經出現有效性瓶頸，未來需要在不同的作用機制之間進行聯合用藥的探索。目前很多企業在探索PD-1和小分子的聯合療法，PD-1是通過T細胞調節免疫機制，CAR-T也作用於T細胞，而NK細胞是T細胞之外的，主要殺傷腫瘤的免疫細胞。

iPSC-NK作為一種同種異體（現貨型）的細胞療法，無需從患者血液中分離，且無需等待製備，具有大規模工業化生產的潛力。將細胞療法納入加科思的整體佈局，有助於我們日後聯合用藥的臨床探索，這將很好的補充了我們現有管線。

在細胞治療領域，我們持續關注NK細胞之外的其他作用機制，如果發現新的有潛力的技術，我們會考慮持續擴充細胞療法管線，但目前沒有明確的專案計畫和時間安排。

iPSC-NK細胞治療的差異化優勢

看好iPSC衍生細胞療法的發展前景嗎？在您看來相比iPSC衍生的其他細胞療法，比如iPSC-CAR-T療法，iPSC-NK細胞治療的差異化優勢在哪裡？

iPSC技術潛力巨大，除了腫瘤治療，在眼科、神經退行性疾病、關節炎症以及心臟病領域都有治療前景，在多個領域進入臨床驗證且有初步概念驗證，隨著定向分化技術發展，批量生產的可控度較高。

在iPSC-NK領域，目前只有Fate公司進入臨床試驗階段，我們認為後續產業化能力將對該條賽道起決定性作用。

目前上市的CAR-T細胞療法需要從患者自身的血液中分離淋巴細胞，必須在體外經過複雜的製備過程後再將被分離的細胞回輸患者體內。由於細胞資源有限、製備時間長、生產成本高昂，導致自體CAR-T細胞療法難以實現標準化生產。

NK細胞療法已經是與T細胞療法齊頭並進的治療板塊。NK細胞沒有MHC限制性，可以通過各種NK受體被啟動殺傷腫瘤細胞，異體來源NK細胞移植不會誘發移植物抗宿主病（GvHD），也不會導致細胞因數風暴（CRS）。

iPSC-CAR-T療法，需要依賴CAR啟動T細胞殺傷腫瘤；而NK細胞除CAR依賴的啟動途徑，也存在非CAR依賴的腫瘤殺傷途徑。T細胞有免疫原性的問題，NK沒有免疫原性。另外，CAR-T目前主要作用於血液瘤，NK細胞有望作用於實體瘤。

當前iPSC-NK細胞療法呈現怎樣一種研發行業現狀？您關注到哪些令你印象深刻的研究進展？

這一領域相對前沿，全球有多家知名公司佈局iPSC-NK管線，目前只有Fate Therapeutics的iPSC-NK進入臨床階段。Fate今年8月公佈的FT516臨床一期計量爬坡結果，資料顯示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete response，這帶給業界很多信心。

另有資料顯示，目前已有8名患者接受了FT596的第二次給藥，這有可能改善持久性。這項療法耐受性良好，未達到毒性限制劑量、未發生異體細胞療法常見的移植物抗宿主病（GvHD），結果與現貨型CAR-T大體相當，表現可觀，但成本可降低很多倍。未來一年，這項技術的前景會逐漸清晰，另外聯合用藥，以及其他基因修飾也是值得關注的探索方向。

無飼養層細胞3D懸浮培養平臺的產能優勢

從生產工藝的視角來看，相比于傳統的培養平臺，無飼養層細胞3D懸浮培養平臺有哪些反覆運算優勢？

使用無飼養層細胞3D懸浮培養iPSC技術，生產通用的NK細胞，比傳統2D方法更加高效。2D培養需要細胞貼壁培養，並且需要在貼壁的培養皿上提前做滋養層細胞（feeder）塗層，然後需要輻射後再接種iPSC細胞，程式相對繁瑣。成本雖然比CAR-T成本低很多，也可做到現貨型供貨，但成本依然昂貴，還容易有feeder細胞污染。所以，發展不需要滋養層細胞（feeder）塗層並且能夠做到3D懸浮培養的誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“現貨型細胞”療法成為未來的趨勢，可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，更具有安全性，支持大規模生產用於腫瘤及其他療法的iPSC-NK細胞，產業化能力更強。3D培養的誘導多能幹細胞（iPSC）可以比喻為一個“導彈”，可以在其上裝上不同的“彈頭”，比如可以把iPSC誘導分化成NK細胞，直接用於腫瘤的細胞治療；也可以裝上不同的“CAR”，攻擊不同的腫瘤細胞或病毒；也可誘導分化為心肌細胞可用於治療心臟性疾病，誘導分化為視網膜細胞可用於治療視網膜黃斑，誘導分化為腦細胞可用于治療帕金森症等等。

聯合用藥的基礎和案例分享

兩款候選藥物能夠聯合用藥的基礎是什麼？需要考慮哪些因素？是否有值得借鑒的案例可分享？

聯合作用的基礎在於兩款候選藥物通過互補的作用機制增強有效性，並且聯合用藥不會產生更多副作用。例如PD-1和侖伐替尼聯用在晚期肝癌領域的腫瘤控制率超過90%，這是一個很好的案例。

KRAS抑制劑可以一致KRAS下游的信號通路，從而抑制腫瘤的生長，但是在這一過程中，會啟動旁邊的信號通路，產生耐藥性。而和SHP2聯用，可以解決耐藥性的問題。原因是，在腫瘤信號通路中，SHP2處於KRAS的上游，RTK的下游，通過作用於SHP2這一通路中的“交匯點”，從而調節KRAS，就好比從一條河流的上游攔截洪水，下游的問題會得到解決。在研項目中，還有諸多具有聯用前景的藥物。

計畫將同種異體（現貨型）細胞療法納入總體佈局，以探索與現有產品聯合療法的臨床價值。接下來基於現有產品與細胞治療藥物的聯用策略？

目前圍繞五大腫瘤信號通路（I/O、RAS、MYC、RB、腫瘤代謝）佈局了十多個項目，包括大分子和小分子。目前學術界的研究已經證實iPSC-NK細胞和免疫檢查點抑制劑（ICP）具有聯和用藥的潛力。有多個小分子抑制劑作用在ICP信號通路，包括SHP2、BET、KRAS等，I/O通過調節T細胞和巨噬細胞的功能達到殺傷腫瘤的作用，將來與NK細胞聯用可以調控更多的免疫細胞，增加殺傷腫瘤細胞的功能，從而起到更好的治療效果。

“得國際市場份額者得天下”

作為自主研發First-in-class小分子藥物的第一梯隊藥企，如何看待當前細胞療法的發展態勢？

近幾十年，細胞療法取得了飛速的發展近年來，全球市場情報機構Fiormarkets報告預計2025年細胞治療市場值將超過340億美元。細胞療法作為化療藥、靶向藥、免疫療法之後的又一種具有變革意義的作用機制。全球有許多不同類型的基於細胞的療法正在被開發，僅針對癌症就有2000多種正在開發中。目前國內外已有多款CAR-T產品獲批上市，但傳統的CAR-T療法由於“個人定制”，所以成本高昂，在中國的治療成本大約120萬元，美國40-50萬美元，所以患者可及性低，不可持續。另外CAR-T不能批量生產，無法像普通藥品一樣做好質控。而iPSC衍生的現貨型細胞可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，治療費用有望降低至10萬元以下，這會大大提高患者可及性。

5款國產PD-1單抗、兩款CAR-T細胞藥物以及首款ADC藥物在中國的獲批上市逐漸開啟了中國生物創新藥的商業化道路。您認為中國生物創新藥進入商業化將會對中國醫藥市場產生哪些影響？未來有可能重塑中國製藥公司及藥品品種格局嗎？

進入商業化階段後，企業不僅要關注後來擴大適應症的臨床研發風險，也需要關注商業化的挑戰。

是否會重塑格局：我們始終認為，對創新藥企業而言，“得國際市場份額者得天下”，重塑中國製藥公司格局的不是單個品種，而是企業把藥物銷往全球市場，獲取全球市場份額的能力