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在人體微觀世界中，免疫細胞有數以億計，它們日夜巡邏、偵察、戰鬥，守護健康不受病原體侵犯。免疫細胞包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞等，各有獨特功能，共同構成精密網路，時刻準備對抗病原體。淋巴細胞中的T細胞直接對抗病原體，B細胞生產抗體清除病原體。單核細胞和巨噬細胞如清潔工人，吞噬清除體內垃圾和病原體。粒細胞如快速反應部隊，短時間內集結攻擊病原體。
免疫細胞到底有多重要
免疫細胞，作為我們身體內部的超級英雄，擁有獨特的識別能力，能夠精確區分自身細胞和外來病原體。當病原體侵入人體時，免疫細胞會迅速啟動，通過其表面的受體與病原體上的特定分子結合，從而啟動免疫應答。這一過程中，免疫細胞會釋放出各種生物活性物質，如細胞因數、趨化因數等，以協調身體的免疫反應。想像一下，當流感病毒侵入人體時，免疫細胞會立即展開行動。樹突狀細胞會作為“哨兵”發現並捕獲病毒，然後將其呈遞給T細胞。
T細胞一旦識別到病毒的存在，就會迅速增殖並分化為效應T細胞。這些效應T細胞會釋放出大量的細胞因數，如干擾素等，以抑制病毒的複製。同時，B細胞也會開始生產特異性抗體，這些抗體能夠與病毒結合，使其失去活性。最終，在免疫細胞的協同作戰下，流感病毒被徹底清除。
免疫細胞的重要性不僅在於其對抗病原體的能力，更在於其維護身體內部穩定的作用。它們能夠清除體內的壞死細胞、毒素和垃圾，保持內環境的平衡。同時，免疫細胞還能夠調節免疫反應的強度和時間，避免過度反應導致的組織損傷。
免疫細胞的戰鬥現場揭秘
免疫細胞在抗擊病原體和癌症中扮演關鍵角色。
巨噬細胞首當其衝，吞噬並清除病原體，啟動其他免疫細胞。中性粒細胞迅速回應，猛烈攻擊病原體。T細胞和B細胞隨後發揮核心作用，T細胞直接攻擊病原體並增強其他細胞功能，B細胞生產特異性抗體清除病原體。即使在癌症面前，免疫細胞同樣展現出了驚人的戰鬥力。特別是細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷細胞（NK細胞），它們能夠直接識別和消滅癌症細胞。CTL通過與癌症細胞表面的抗原結合並釋放穿孔素等物質，導致癌症細胞死亡。而NK細胞則能夠通過釋放細胞因數來誘導癌症細胞凋亡。
比如，一項由王磊研究員團隊所進行的研究表明，CTL在識別癌症細胞表面的特定抗原後，通過釋放顆粒酶B和穿孔素等效應分子，直接誘導癌症細胞凋亡。此外，研究還發現NK細胞能夠通過釋放IFN-等細胞因數，增強CTL的抗腫瘤活性，進一步證實了免疫細胞在癌症免疫治療中的重要作用。[1]
此外，免疫細胞之間的協同作用也是抗擊癌症的關鍵。例如，巨噬細胞能夠吞噬並清除壞死的癌症細胞，為其他免疫細胞創造更有利的戰鬥環境。同時，樹突狀細胞還能夠啟動T細胞並引導其攻擊癌症細胞。
免疫細胞還是位擅走平衡木的舞者
免疫細胞的調控與平衡是一門精妙的藝術，它們需要在保護身體免受病原體侵害的同時，避免對自身組織造成損傷。這種特質在應對自身免疫性疾病上體現的很突出。免疫細胞的調控主要依賴於一系列複雜的信號轉導途徑。當免疫細胞受到刺激時，會觸發一系列的信號轉導反應，最終導致免疫細胞的活化或抑制。這些信號轉導途徑受到多種因素的調控，包括細胞因數、激素、神經遞質等。自身免疫性疾病是一類由於免疫系統錯誤地攻擊自身組織而導致的疾病。例如，類風濕性關節炎就是一種典型的自身免疫性疾病。在這種情況下，免疫細胞會錯誤地攻擊關節組織，導致關節炎症和疼痛。為了治療這種疾病，科學家們正在研究如何通過調節免疫細胞的信號轉導途徑來恢復免疫平衡。
另一方面，免疫缺陷病則是由於免疫細胞功能低下或數量不足導致的。這類疾病患者往往容易感染各種病原體，甚至一些常見的病毒也可能對他們造成致命威脅。因此，保持免疫細胞的平衡和穩定至關重要。
王強教授的研究團隊在一項關於免疫缺陷病的研究中就指出，通過基因工程手段增強免疫細胞的功能或提高免疫細胞的數量，是治療免疫缺陷病的有效策略。同時，他們還發現了一些與免疫細胞功能相關的關鍵基因，為未來的免疫治療提供了新的靶點[2]。
免疫細胞的未來方向
隨著科學技術的不斷進步，我們對免疫細胞的研究也越來越深入。未來，我們有望通過基因編輯、細胞治療等技術手段來增強免疫細胞的功能或修復受損的免疫細胞。在最近的一項研究中，有醫學團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術成功地對T細胞進行了改造，使其能夠分泌特定的抗腫瘤因數。這一創新性的方法不僅增強了T細胞對癌細胞的殺傷力，還為癌症的免疫治療開闢了新的路徑[3]。
免疫細胞研究的深入有望帶來精准、高效疫苗，更準確地模擬病原體抗原，激發強烈免疫反應。同時，調節免疫細胞信號轉導途徑或為自身免疫性疾病和免疫缺陷病治療提供新藥物。
科技進步讓免疫細胞成為探索健康的“超級武器”，對抗耐藥細菌和調控過敏反應，展現驚人多樣性與複雜性，如同訓練有素的超級英雄捍衛健康。未來，基因編輯、細胞治療等前沿技術將推動免疫細胞治療為更多疾病提供新思路。精准調控免疫細胞消滅癌症、自身免疫性疾病等，人類將邁向全新健康時代。
同時，我們也要意識到，免疫細胞的強大力量並非萬能。保持健康的生活方式、均衡的飲食、適量的運動以及良好的心態同樣至關重要。只有當我們內外兼修，才能真正實現健康與長壽。
參考文獻：
[1] 王磊, 等. 細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞在癌症免疫治療中的研究進展. 《中國免疫學雜誌》, 2021, 37(5): 629-634.
[2] 王強, 等. 免疫缺陷病的基因治療策略及關鍵基因研究進展. 《中華醫學遺傳學雜誌》, 2021, 38(5): 605-610.
[3] 劉勇, 等. 利用CRISPR-Cas9技術改造T細胞分泌抗腫瘤因數的研究. 《中國科學: 生命科學》, 2023, 53(2): 142-151.
前言
腫瘤異質性是包括免疫療法在內癌症治療方法面臨的主要挑戰之一。異質性可通過獲得新突變而產生，從而產生抗治療腫瘤亞克隆。此外，癌細胞可以通過改變其細胞狀態來適應治療壓力。因此，我們面臨的任務是如何積極設計免疫療法，防止耐藥腫瘤細胞的選擇。T細胞和自然殺傷（NK）細胞在腫瘤免疫中具有互補作用，這些淋巴細胞群體使用不同的識別策略來識別癌細胞，NK細胞可以殺死逃脫CD8+T細胞識別的癌細胞。因此T細胞和NK細胞的雙重攻擊為加深免疫治療的影響提供了機會。最近的研究還表明，NK細胞在向腫瘤招募樹突狀細胞中發揮重要作用，從而增強CD8+T細胞應答的誘導，而T細胞分泌的IL-2啟動NK細胞。
有趣的是，T細胞和NK細胞還共用幾種重要的抑制和啟動受體，這些受體可以作為增強T細胞和NK-細胞免疫作用的靶點。這些抑制性受體配體系統包括CD161-CLEC2D、TIGIT-CD155和NKG2A/CD94-HLA-E。此外，基於抑制和啟動細胞因數的新的治療策略也可以發揮T細胞和NK細胞的協同作用，這些基於T細胞和NK細胞協同作用的療法將深刻影響目前的癌症免疫治療。
T細胞和NK細胞識別腫瘤細胞的分子邏輯
T細胞和NK細胞在腫瘤細胞識別的分子機制上有根本不同。T細胞通過TCR介導的MHC結合肽抗原識別腫瘤細胞。T細胞的所有關鍵功能都在TCR的控制下，包括細胞毒性、細胞因數產生和增殖。因此，腫瘤可以通過下調或丟失MHC-I表達逃避CD8+T細胞的作用。
相反，NK細胞利用一系列啟動和抑制受體來識別應激和轉化的細胞，如NKG2D、NKp46、NKp30和NKp44受體。與T細胞相比，NK細胞識別腫瘤細胞不依賴於任何唯一的啟動受體，這一事實為識別應激和轉化的細胞提供了更大的靈活性。因此，T細胞和NK細胞對腫瘤細胞施加不同的選擇壓力，為T細胞和NK細胞雙重靶向腫瘤提供了理論依據。
T細胞和NK細胞的共用受體
T細胞和NK細胞從生物學上經常被認為是適應性免疫識別和固有免疫識別的嚴格區分。然而，NK細胞和CD8+T細胞的受體-配體系統也存在大量重疊。因此，CD8+T細胞和NK細胞表達的活化和抑制受體提供了使它們參與協同抗腫瘤免疫的機會。
CD161及其配體CLEC2D
CD161受體屬於C型凝集素受體家族，並形成同源二聚體。它最初被鑒定為NK細胞上的一種抑制性受體，其阻斷對表達CLEC2D配體的腫瘤細胞的殺傷。最近，CD161也被確定為腫瘤浸潤T細胞的重要抑制受體。CLEC2D是一種C型凝集素受體，在幾種人類癌症的腫瘤細胞和浸潤性髓系細胞上表達。CLEC2D在生髮中心B細胞中高水準表達。因此，起源于生髮中心B細胞的B細胞淋巴瘤可以表達高水準的CLEC2D，包括濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和具有生髮中心B-細胞樣基因表達特徵的彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型。在Toll樣受體（TLR）啟動後，DC和B細胞也表達CLEC2D。因此，靶向這種抑制性受體可以增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。
NKG2A/CD94及其配體HLA-E
HLA-E是一種非經典MHC Ib分子，與NK細胞和CD8+T細胞亞群表達的抑制性NKG2A/CD94受體結合。在許多實體瘤中，HLA-E在腫瘤細胞過表達，並且在腫瘤浸潤巨噬細胞和DC上也檢測到這種蛋白的表達。NKG2A/CD94受體由大多數迴圈和腫瘤浸潤的NK細胞組成性表達。雖然只有一小部分血液CD8+T細胞表達NKG2A/CD94，但其表達會在共表達PD-1和其他抑制性受體的腫瘤浸潤CD8+T細胞中上調。
CD226受體和抑制性對應受體TIGIT、CD96和PVRIG
CD226受體是NK細胞和CD8+T細胞表達的重要共刺激受體。這種啟動性受體的主要配體CD155在人類癌細胞中廣泛表達，此外，CD226還與第二配體PVRL2（CD112）結合。有趣的是，啟動CD226受體的活性被三種抑制性受體TIGIT、CD96和PVRIG拮抗。TIGIT和CD96抑制性受體對共有CD155配體的親和力高於CD226，並且可以在配體結合方面勝過CD226。
在這三種抑制性受體中，TIGIT的研究最為廣泛。TIGIT由NK細胞、CD8+T細胞和調節性T細胞（Tregs）表達。TIGIT在不同實體瘤和淋巴瘤中的腫瘤浸潤CD8+T細胞高表達。TIGIT也是NK細胞中的一種重要抑制受體，並導致腫瘤中的NK細胞功能障礙。PD-1和TIGIT都抑制CD226，但通過不同的機制：PD-1在CD226的胞質結構域中去磷酸化Tyr-322，而TIGIT在CD155結合方面超過CD226。
CD96和PVRIG受體的研究較少。在小鼠模型中，CD8+T細胞或NK細胞中CD96受體的失活增強了抗腫瘤免疫，但其在人類細胞中的作用尚不清楚。PVRIG也由T細胞和NK細胞表達，其主要配體是PVRL2。
NKG2D受體及其應激誘導配體
NKG2D受體由人NK細胞、CD8+T細胞和先天性T細胞（NKT細胞和γδT細胞）表達。啟動後，NKG2D通過銜接蛋白DAP10發出信號，誘導NK細胞、γδT細胞和NKT細胞的穿孔素依賴性細胞裂解；它還為CD8+T細胞提供共刺激信號。
NKG2D受體識別一組受應激和轉化細胞上調的配體。在人類中，這些配體包括MICA/MICB和ULBP1-6蛋白；在小鼠中，這些配體包括Rae1α–ε、H60a–c和Mult1。這種受體-配體系統對腫瘤免疫很重要，因為這些配體被DNA損傷和cGAS STING信號上調，但很少被健康細胞表達。本質上，NKG2D配體的上調標誌著應激細胞被細胞毒性淋巴細胞清除。NKG2D配體的表達經常在多種實體瘤和血液瘤中檢測到，包括前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌以及黑色素瘤和多發性骨髓瘤。
MICA/B的蛋白水解脫落通過顯著降低腫瘤細胞表面上這些刺激性NKG2D配體的密度而導致免疫逃逸。二硫異構酶ERp5參與脫落的啟動：它破壞MICA/Bα3結構域中的結構二硫鍵，使其可通過ADAM-10/17和MMP14進行蛋白水解。脫落MICA與許多人類癌症的疾病進展密切相關，但在健康受試者的血清中未檢測到。
NK細胞-DC細胞-T細胞軸
NK細胞不僅充當細胞毒性效應細胞，還可以將DC細胞招募到實體瘤中，從而形成T細胞介導的腫瘤免疫。傳統DC目前分為兩個主要子集，cDC1和cDC2。通過將凋亡腫瘤細胞的細胞相關抗原呈遞給CD8+和CD4+T細胞，cDC1亞群對保護性抗腫瘤免疫至關重要。除了這種傳遞作用外，cDC1還通過招募和啟動腫瘤特異性CD8+T細胞在腫瘤中發揮關鍵作用。
兩項主要研究表明，NK細胞在向腫瘤募集cDC1中起著關鍵作用。第一項研究表明，NK細胞分泌趨化因數，介導cDC1募集到腫瘤中，特別是XCL1、XCL2和CCL5。這是一個重要的發現，因為cDC1選擇性表達XCL1/2的XCR1趨化因數受體。第二項研究側重於FLT3配體，這是一種調節DC分化和存活的關鍵細胞因數。在NK細胞中檢測到這種重要細胞因數的表達。研究顯示， NK細胞（而不是T細胞）的清除大大減少了cDC1向腫瘤的募集。這些研究證明了腫瘤中NK細胞和T細胞反應之間的重要聯繫：NK細胞募集並支援DC的存活，而DC又對T細胞介導的腫瘤免疫至關重要。
靶向T細胞和NK細胞協同作用的免疫治療方法
癌症疫苗
大多數當前的癌症疫苗都關注肽表位，由於個體之間MHC等位基因的巨大多樣性，需要個性化設計。此外，細胞毒性T細胞施加巨大的選擇壓力，導致MHC-I表達下調或缺失的腫瘤克隆出現。
一種引發T細胞和NK細胞雙重攻擊的疫苗可以防止MHC-I缺陷型腫瘤克隆的出現，因為MHC-I表達的缺失使腫瘤細胞更容易被NK細胞殺死。人類腫瘤通過活化的MICA和MICB配體在腫瘤細胞上的蛋白水解脫落來逃避活化NKG2D受體的識別。靶向參與蛋白水解脫落的MICA/Bα3結構域的癌症疫苗誘導高滴度抗體，可以抑制脫落並增加腫瘤細胞表面MICA/B蛋白的密度。該疫苗誘導多種T細胞和NK細胞群體顯著歸巢小鼠腫瘤。
這種疫苗誘導的抗體在抗腫瘤免疫應答中發揮著重要作用：腫瘤結合的MICA/B抗體增強了DC對CD8+T細胞的腫瘤抗原交叉呈遞，並通過啟動NK細胞上的CD16-Fc受體增加了NK細胞介導的腫瘤細胞殺傷。
靶向抑制性細胞因數
TGF-β是一種主要的免疫抑制細胞因數，可有效抑制腫瘤內的T細胞和NK細胞功能。TGF-β強烈抑制T細胞增殖和效應器功能。在NK細胞中，TGF-β信號抑制mTOR調節的關鍵代謝程式，從而抑制增殖和細胞毒性。TGF-β還抑制腫瘤浸潤NK細胞的多種活化受體的表達，包括NKG2D受體。
PGE2在免疫抑制中起著重要作用，也與增強癌細胞存活和侵襲性有關。環氧化酶（COX）-1和2是PGE2合成的關鍵酶，在許多人類癌症中經常過表達。通過Ptgs1和Ptgs2基因的失活抑制小鼠黑色素瘤細胞系中PGE2的合成，導致TME從促腫瘤細胞因數（IL-1β和IL-6）向抗腫瘤的細胞因數/趨化因數（IL-12、IFN-γ和CXCL10）轉變。重要的是，CD103+cDC1在這些Ptgs1/2−/−小鼠的TME中顯著增加，而NK細胞通過分泌XCL1和CCL5在cDC1的募集中發揮核心作用。
工程化刺激性細胞因數
幾種主要的細胞因數同時作用於T細胞和NK細胞，包括IL-2、IL-12、IL-15和IL-18，為增強T細胞和NK細胞功能提供了機會。例如，NKTR-214是一種聚乙二醇形式的IL-2，在一項1期臨床試驗中，NKTR-214單藥治療，26名患者中有14名（53.8%）疾病穩定，迴圈CD4+T細胞、CD8+T細胞和NK細胞大量增殖。
同時，IL-15作為治療藥物也在大力開發中，因為它啟動效應T細胞和NK細胞，但不啟動Treg。IL-15對記憶性T細胞的存活很重要，並誘導NK細胞增殖和活化。在一項血液惡性腫瘤復發患者的1期臨床試驗中，IL-15超級激動劑ALT-803在19%的治療患者中誘導了治療反應。與其作用機制一致，ALT-803誘導血液中NK細胞和CD8+T細胞的顯著增殖，並通過迴圈NK細胞增強活化受體（NKG2D、NKp30）和顆粒酶B的表達。
結合T細胞和NK細胞的聯合療法
對在小鼠模型系統中有效治療腫瘤的聯合療法已經確定了四種藥物的組合，簡稱AIPV，其由抗腫瘤抗體（A）、延長半衰期的IL-2（I）、抗PD-1（P）和肽疫苗（V）組成。該方案可以進一步簡化為單劑量AIP（抗腫瘤抗體、IL-2和PD-1抗體）。
單劑量AIP治療可誘導快速早期反應，NK細胞和巨噬細胞發揮顯著作用，包括促炎性趨化因數和細胞因數的表達上調。腫瘤結合抗體和延長半衰期的IL-2有助於早期NK細胞活化，這使得能夠招募DC和CD8+T細胞，從而使腫瘤對ICB更敏感。
此外，天然免疫刺激物也提供活化CD8+T細胞和NK細胞的機會。STING激動劑在小鼠模型中誘導由CD8+T細胞和NK細胞介導的強大抗腫瘤反應。STING激動劑通過動員T細胞和NK細胞，與IL-2顯示出強烈的協同作用，以對抗MHC-I缺陷和MHC-I陽性小鼠腫瘤。
小結
最近的研究表明，腫瘤中T細胞的生物學與NK細胞的生物學高度相關。NK細胞在T細胞介導的腫瘤免疫中發揮著重要作用，通過招募DC細胞並支持其生存。儘管NK細胞和T細胞屬於免疫系統的固有和適應性分支，但它們也共用重要的活化和抑制受體配體系統，為免疫治療提供了機會。
未來的研究應該著重於調查DC細胞、NK細胞和T細胞在小鼠和人類腫瘤中形成的環境生態位，並確定抑制NK細胞和T細胞募集的分子機制及其在腫瘤中的功能。對人類腫瘤的這些特徵更深入的分子理解可能會發現新的免疫治療靶點，並指導有效參與DC、NK細胞和T細胞的聯合療法的開發。
參考文獻：
1.Designing Cancer Immunotherapies That Engage T Cells and NK Cells. Annu Rev Immunol.2022 Nov 29
2021年11月29日，Celularity（納斯達克：CELU），一家開發胎盤源性異體細胞療法的臨床生物技術公司，宣佈美國FDA已經批准了其CYNK-101與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯合用於一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的新藥試驗（IND）申請。CYNK-101是一種實驗性的基因工程自然殺傷（NK）細胞療法，旨在通過獲批的新型抗體療法增強抗體依賴的細胞毒性（ADCC）。
Celularity的創始人兼首席執行官Robert Hariri博士說：“胃癌是全球第五大最常見的癌症，儘管最近取得了進展，但在該疾病的晚期，其生存率仍然低於預期。通過增強我們胎盤來源NK細胞的固有ADCC活性，我們已經開發了一個細胞治療平臺，有望與各種腫瘤類型的一系列抗體治療策略相補充和協同。我們的目標是將胎盤源性細胞療法的潛在優勢，包括增強持久性、增殖和抵抗細胞衰竭，與已獲批的治療策略相結合。”
Celularity的總裁Andrew Pecora博士說:“在局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處腺癌患者中，在標準化療中加入曲妥珠單抗和派姆單抗的情況下，已在患者預後方面取得了進展，從而獲得了監管機構對這種聯合方案的批准。我們現在很高興地開始評估我們現成的異體胎盤來源的NK細胞，這些細胞經過基因修飾以增強ADCC和抵抗CD16的分裂，如果將其添加到目前的患者群體中，是否可以改善臨床結果。”
胎盤來源、同種異體、自然殺傷的NK細胞療法
Celularity公司是一家臨床階段的生物技術公司，主要致力於開發現成的胎盤衍生的同種異體細胞療法，包括未修飾的NK細胞、轉基因NK細胞、工程化T細胞，來引領細胞醫學的不斷發展。Celularity的創新細胞療法利用了產後胎盤細胞的獨特治療潛力，在臨床前和臨床開發中擁有多種細胞療法候選藥物。
CYNK-001是胎盤來源的自然殺傷（PNK）細胞，是從胎盤造血幹細胞發展而來的冷凍保存，同種異型，“現貨”自然殺傷（NK）細胞療法，可作為多種血液系統癌，實體瘤和傳染病的潛在治療選擇。NK細胞是一類獨特的免疫細胞，天生就能夠靶向癌細胞並與適應性免疫相互作用。
臨床中CYNK-001用來治療多種癌症適應症多發性骨髓瘤（MM），急性髓樣淋巴瘤（AML）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）、新冠肺炎。
臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對MM細胞，AML細胞，GBM細胞和SARS-CoV-2感染細胞的殺傷活性。Celularity正在體內研究CYNK-001，並希望它能通過增強人體的自然免疫反應而起作用。
CYNK-001展示了NK細胞所期望的一系列生物學活性，包括穿孔素和顆粒酶B的表達，針對血液腫瘤和實體瘤細胞系的細胞溶解活性以及在腫瘤細胞存在下分泌免疫調節細胞因數（如IFN-γ）。CYNK-001細胞表達NKG2D和CD94，以及NK啟動受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44。
目前，CYNK-001在1期AML的試驗中展現出持久反應，在納入的6名患者中，迄今為止在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性；在完成54個億CYNK-001細胞總劑量水準佇列後，Celularity打算繼續將MRD適應症的劑量增加到90個億的CYNK-001細胞，而在適應症上擴大到包括r/r AML患者。
相比較早的候選藥物PNK-007（CYNK-001是PNK-007的冷凍保存後繼產品），CYNK-001已經過驗證可低溫保存。因此，它可能是具有較長保存期限的現貨型同種異體療法。
此外，Celularity的IMPACT（免疫調節胎盤來源的同種異體細胞治療）平臺是一個顛覆性的臨床開發模型的基礎，它在很大程度上減少了領先的細胞療法上市的時間和成本。IMPACT擁有廣泛的智慧財產權，包括新型自然殺傷細胞（PNK）和冷凍保存的PNK細胞（CYNK），以及基因修飾的NK細胞和同種異體的CAR工程的胎盤T細胞，從治療發現到試驗性新藥（IND）應用的時間不到24個月。
NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。目前NK細胞免疫治療在研究中占了相當大的比例，已經成為一個炙手可熱的領域。
參考資料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/celularity-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-ind-for-natural-killer-cell-therapy-cynk-101-in-first-line-advanced-her2-neu-positive-gastric-and-gastroesophageal-junction-cancer/
2.https://celularity.com
NK細胞療法: TriNKET ™
2018年10月，Dragonfly與默沙東達成一項高達6.95億美元的合作協定，聯合對通過TriNKET技術平臺研發的實體瘤癌症免疫療法進行開發和市場推廣。2020年3月Dragonfly公司宣佈擴大了與默沙東此前達成的戰略合作，雙方將合作發現、開發和商業化一系列Dragonfly公司的候選天然殺傷（NK）細胞接合劑免疫療法，以治療腫瘤、傳染病和免疫疾病。TriNKET（Tri-specific NK cell Engagement Therapies）可以通過自然殺傷（NK）細胞極大增強免疫療法的適用範圍與療效。NK細胞通常在免疫系統中擔任哨兵的角色，它們可以消滅許多種病原體及多種腫瘤細胞。NK細胞可以直接和陌生細胞接觸，利用分泌穿孔素及腫瘤壞死因數，以細胞膜破裂的方式殺死該細胞。TriNKET平臺可以連接NK細胞與腫瘤細胞表面的蛋白，進而啟動NK細胞，使其直接攻擊腫瘤細胞或協助T細胞和B細胞進行抗癌免疫反應。
TriNKET平臺
中國國家藥品監督管理局出臺的關於細胞和基因治療的法規
今年中國迎來兩款細胞治療產品上市，分別是複星凱特的阿基侖賽以及藥明巨諾瑞基奧侖賽，開啟了細胞治療元年，CDE開先河的審批過程非常引人關注。產品獲批的親歷者表示，細胞治療是非常前沿、新穎的療法，監管部門在審批的過程中，非常關注細胞治療到醫院臨床之後如何規範性使用，要保證臨床應用安全，對整個審批流程非常重視。在建立較為完善的方案後，才予以批准，此外，CDE最近還發佈了系列法規（見下圖），有關風險管控、上市後真實世界研究、醫院如何規範化使用產品等。這個過程中的溝通非常有價值。
國家藥品監督管理局出臺的關於細胞和基因治療的法規
| 序號 | 法規 |
| 1 | 免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行） |
| 2 | 溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（試行） |
| 3 | 人源性幹細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行） |
| 4 | 基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 5 | 基因轉導與修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見） |
| 6 | 免疫細胞治療產品藥學研究評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 7 | 基因修飾細胞治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 8 | 基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 9 | 溶瘤病毒產品藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 10 | 幹細胞產品藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿） |
| 11 | 細胞治療產品GMP核查要求 |
| 12 | 細胞治療產品GCP核查要點 |
（整理自國家藥監局藥審中心網站）
細胞治療產品上市後，可及性成為各方普遍關心的問題。現在細胞治療均為個體定制化產品，前期成本和資金投入非常大。下一步最重要的，是從各個環節努力把成本降下來。而產品國產化、探索新型支付手段以及生產端的自動化、數位化、封閉化等手段，被與會者認為是可行的降低成本方式。談到哪些新興技術更適合轉化，技術硬核是基礎，不過考慮到醫藥行業週期長，求穩也很重要。評估技術時，關鍵是目標可以被迅速實現，市場有一定的前景，這保證技術站在合適向後推動的關口，有清晰的里程碑節點。
現貨型”CAR-NK細胞藥物獲中國IND批准
前言 /
2021年11月11日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心審批通過由國健呈諾生物科技（北京）有限公司研發的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。本產品是國家藥審中心正式審批通過的國內首例“現貨型”異體來源的CAR-NK產品，標誌著免疫細胞藥物治療實體瘤研究邁入新的里程碑。
在中國，卵巢癌為婦科的第二大腫瘤，但死亡率位居第一。其中大約70%的卵巢癌為上皮性腫瘤，早期診斷困難，約70％患者發現時已為晚期。儘管理想的腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的聯合化療方案對晚期卵巢癌患者有效，但其總體治療效果差。III-IV期卵巢癌5年生存率仍徘徊在30～40％。儘管卵巢癌腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的術後化療延長了患者生存期，但多數患者出現嚴重化療反應，且約60%患者接受一線化療方案後復發。目前沒有較好的藥物及進行治療，60年沒有新的突破，僅有“PARP抑制劑”，但是該基因的表達只有30~40%左右，未能滿足臨床需求，預後差，復發率高，因此選擇卵巢是比較有前景的開發方向。臨床上急需探索新的治療方法，來提高治療效果和患者生活品質。
CAR-NK注射液是由國健呈諾生物科技（北京）有限公司團隊自主研發的細胞治療產品。國健呈諾專注於實體腫瘤的治療研發，尤其是CAR-NK細胞治療實體腫瘤的新藥研發。公司擁有CAR-NK研發平臺、抗體篩選平臺、iPSC技術開發平臺、基因檢測平臺、智慧製造生產平臺和外泌體開發平臺六大技術平臺。六位一體助力細胞治療新藥研發。公司多款CAR-NK產品線，並分別與國內外權威機構和專家合作進行臨床前開發和IIT試驗。
以CAR-NK為主的細胞療法治療腫瘤具有諸多優勢；1. CAR-NK細胞具有快速殺傷腫瘤的活性，體外1小時、體內4小時可見到殺傷效應；2. CAR-NK細胞殺傷腫瘤時，不會產生細胞因數風暴，副作用極低，且在體記憶體留時間短，不會出現記憶性細胞；3. CAR-NK細胞可進行異體回輸，不會產生移植物抗宿主病（GvHD）；4. 國健呈諾的CAR-NK細胞研發基於自動化智慧製造的“現貨”產品，可進行標準化批量生產，擴大治療機會，減少治療成本。”
細胞療法公司激情奔向實體瘤戰場
2020年全球癌症確診病例達1929萬，死於癌症的人數達1000萬人。2020年，全球總人口數約76億。這意味著，2020年全球每1000個人中，就有2個人患上腫瘤，有1個人因為腫瘤而死亡。目前，中國新發癌症人數和癌症死亡人數位居全球第一。2020年中國癌症確診病例達457萬人，占全球的23.7%，死於癌症的人數達300萬人，占全球的30%。
2021年最新全球癌症資料指出，實體瘤約占癌症的90%，但ClinicalTrials.gov提供的資料顯示，與前幾年類似，細胞療法大多數試驗都集中在血液系統惡性腫瘤，針對實體瘤的試驗占40%，其中大多數處於早期階段。這反映了實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。不過，在利用細胞療法攻克實體瘤的道路上，學術界和產業界不斷克服困難，最近一些早期臨床資料也顯示出希望。未來，占比90%的實體瘤無疑將成為各大細胞免疫療法抗癌主戰場。
部分實體瘤細胞療法結果 來源：Nature reviews drug discovery
中國和美國在細胞療法領域可以說是齊頭並進，主導著細胞療法的發展。2021 10月，4天中國有3家佈局實體瘤的細胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對實體瘤的有力武器。
武器一：TCR-T
相比於在血液瘤治療上成績斐然的CAR-T,針對實體腫瘤，業內普遍認為能夠特異性識別腫瘤抗原的TCR-T細胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精准、有效的為患者提供TCR-T細胞治療藥物是困擾行業發展的一大痛點。從腫瘤病人血液樣本中直接分離出能夠識別病人腫瘤的T細胞，並作為科學創始人之一參與創辦了腫瘤新抗原細胞治療公司PACT Pharma，領導團隊開展個性化免疫治療產品研發、IND申報與I期臨床工作。 依託創始團隊的豐富經驗，新景智源希望通過自主研發的高通量抗原-抗原受體篩選技術，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對關聯式資料庫（Paired Antigen-TCR library）。基於此資料庫，新景智源能夠快速挑選出準確識別實體瘤的抗原受體（TCR），對腫瘤患者的T細胞進行編輯、擴增和功能鑒定，回輸高特異性識別患者腫瘤表面抗原的T細胞。 據悉，圍繞中國人群高表達的是HLA亞型，透過pMHC-TCR pairs的驗證，並在過程中建立起從發現到驗證的高通量計算和實驗平臺。經由臨床資源和計算資源，爭取和公司一起建成世界上最大的T細胞抗原-抗原受體資料庫，提高當前TCR-T AI design的準確性，將實體瘤TCR-T藥物發現的‘大海撈針’變成‘按圖索驥’。”
武器二：STAR-T
CAR-T和TCR-T佔據癌症領域細胞免疫治療的半壁江山。然而前者對實體瘤療效有限，後者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術優勢的新技術——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應運而生。 STAR-T由清華大學醫學院林欣教授團隊開發，該技術比傳統的CAR-T細胞表現出更好的腫瘤浸潤性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號傳導所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實體瘤提供臨床益處。
來源：華夏英泰官網（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特異性，在無抗原的條件下，STAR不會觸發強直信號傳導（tonic signaling，抗原非依賴性信號傳導，是導致T細胞衰竭的常見原因）。因此，STAR-T在體內具有更好的持續性。STAR的結構最大程度地保留了T細胞受體的天然結構，在實體瘤治療上展現出強大的潛力，且具有天然雙靶點的優勢，將開啟T細胞免疫治療的新時代；enTCR-T突破了常規TCR-T特定功能性序列的獲取等難題，實現TCR-T細胞治療的產業化……。”
武器三：TIL
腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增後回輸到病人體內的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團隊發現，相比於CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優點。 TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。目前TIL療法已在全球開展針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤等多種實體瘤的臨床試驗。 值得關注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關於TIL療法的研究顯示，對於PD-1治療後進展的晚期非小細胞肺癌患者，在使用TIL療法後，部分獲得了長期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，並且持續緩解一年半以上。
來源：Nature Medicine
“21世紀，無論是在個體患者層面還是社會層面，應對、攻克癌症的命題十分緊迫。希望通過將‘bench’（實驗室研究）與‘bedside’（臨床實踐）進行最快結合，快速從技術開發和POC（Proof of Concept）轉向臨床研究，不斷反覆運算公司技術以提高產品的臨床有效性。
小結
攻克實體瘤，細胞療法勢在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細胞療法在實體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長”該領域的CAR-T療法，也在科學家們的不懈探索下逐漸克服技術壁壘，向實體瘤戰場邁進。期待未來細胞療法能為實體瘤患者帶來更多福音。
參考資料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首發| 新景智源完成億元規模A輪融資，專注實體瘤領域TCR-T免疫細胞治療（來源：醫藥魔方）
3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開發創新型細胞治療藥物，針對晚期癌症患者臨床需求（來源：醫藥魔方）
4#【首發】TIL療法公司勁風生物宣佈完成千萬美元A輪融資，道彤投資領投（來源：動脈網）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)
本公司訂於民國110年10月25日(一)下午3時整，在台北市松山區復興北路33號7樓之2(公司會議室)召開110年股東常會。