細胞療法公司激情奔向實體瘤戰場
細胞療法公司激情奔向實體瘤戰場
2020年全球癌症確診病例達1929萬，死於癌症的人數達1000萬人。2020年，全球總人口數約76億。這意味著，2020年全球每1000個人中，就有2個人患上腫瘤，有1個人因為腫瘤而死亡。目前，中國新發癌症人數和癌症死亡人數位居全球第一。2020年中國癌症確診病例達457萬人，占全球的23.7%，死於癌症的人數達300萬人，占全球的30%。
2021年最新全球癌症資料指出，實體瘤約占癌症的90%，但ClinicalTrials.gov提供的資料顯示，與前幾年類似，細胞療法大多數試驗都集中在血液系統惡性腫瘤，針對實體瘤的試驗占40%，其中大多數處於早期階段。這反映了實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。不過，在利用細胞療法攻克實體瘤的道路上，學術界和產業界不斷克服困難，最近一些早期臨床資料也顯示出希望。未來，占比90%的實體瘤無疑將成為各大細胞免疫療法抗癌主戰場。
部分實體瘤細胞療法結果 來源：Nature reviews drug discovery
中國和美國在細胞療法領域可以說是齊頭並進，主導著細胞療法的發展。2021 10月，4天中國有3家佈局實體瘤的細胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對實體瘤的有力武器。
武器一：TCR-T
相比於在血液瘤治療上成績斐然的CAR-T,針對實體腫瘤，業內普遍認為能夠特異性識別腫瘤抗原的TCR-T細胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精准、有效的為患者提供TCR-T細胞治療藥物是困擾行業發展的一大痛點。從腫瘤病人血液樣本中直接分離出能夠識別病人腫瘤的T細胞，並作為科學創始人之一參與創辦了腫瘤新抗原細胞治療公司PACT Pharma，領導團隊開展個性化免疫治療產品研發、IND申報與I期臨床工作。 依託創始團隊的豐富經驗，新景智源希望通過自主研發的高通量抗原-抗原受體篩選技術，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對關聯式資料庫（Paired Antigen-TCR library）。基於此資料庫，新景智源能夠快速挑選出準確識別實體瘤的抗原受體（TCR），對腫瘤患者的T細胞進行編輯、擴增和功能鑒定，回輸高特異性識別患者腫瘤表面抗原的T細胞。 據悉，圍繞中國人群高表達的是HLA亞型，透過pMHC-TCR pairs的驗證，並在過程中建立起從發現到驗證的高通量計算和實驗平臺。經由臨床資源和計算資源，爭取和公司一起建成世界上最大的T細胞抗原-抗原受體資料庫，提高當前TCR-T AI design的準確性，將實體瘤TCR-T藥物發現的‘大海撈針’變成‘按圖索驥’。”
武器二：STAR-T
CAR-T和TCR-T佔據癌症領域細胞免疫治療的半壁江山。然而前者對實體瘤療效有限，後者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術優勢的新技術——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應運而生。 STAR-T由清華大學醫學院林欣教授團隊開發，該技術比傳統的CAR-T細胞表現出更好的腫瘤浸潤性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號傳導所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實體瘤提供臨床益處。
來源：華夏英泰官網（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特異性，在無抗原的條件下，STAR不會觸發強直信號傳導（tonic signaling，抗原非依賴性信號傳導，是導致T細胞衰竭的常見原因）。因此，STAR-T在體內具有更好的持續性。STAR的結構最大程度地保留了T細胞受體的天然結構，在實體瘤治療上展現出強大的潛力，且具有天然雙靶點的優勢，將開啟T細胞免疫治療的新時代；enTCR-T突破了常規TCR-T特定功能性序列的獲取等難題，實現TCR-T細胞治療的產業化……。”
武器三：TIL
腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增後回輸到病人體內的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團隊發現，相比於CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優點。 TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實體瘤。目前TIL療法已在全球開展針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤等多種實體瘤的臨床試驗。 值得關注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關於TIL療法的研究顯示，對於PD-1治療後進展的晚期非小細胞肺癌患者，在使用TIL療法後，部分獲得了長期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，並且持續緩解一年半以上。
來源：Nature Medicine
“21世紀，無論是在個體患者層面還是社會層面，應對、攻克癌症的命題十分緊迫。希望通過將‘bench’（實驗室研究）與‘bedside’（臨床實踐）進行最快結合，快速從技術開發和POC（Proof of Concept）轉向臨床研究，不斷反覆運算公司技術以提高產品的臨床有效性。
小結
攻克實體瘤，細胞療法勢在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細胞療法在實體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長”該領域的CAR-T療法，也在科學家們的不懈探索下逐漸克服技術壁壘，向實體瘤戰場邁進。期待未來細胞療法能為實體瘤患者帶來更多福音。
參考資料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首發| 新景智源完成億元規模A輪融資，專注實體瘤領域TCR-T免疫細胞治療（來源：醫藥魔方）
3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開發創新型細胞治療藥物，針對晚期癌症患者臨床需求（來源：醫藥魔方）
4#【首發】TIL療法公司勁風生物宣佈完成千萬美元A輪融資，道彤投資領投（來源：動脈網）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)