在人體這座細胞構築的城堡中，身體若是一個王國，幹細胞就是建設者，免疫細胞則是防衛兵。幹細胞與免疫細胞究竟有什麼不同？

Part 1:兩者功能不同

幹細胞是建設者，免疫細胞是防衛兵

幹細胞是建設者

幹細胞是人體生命的源泉，當我們的人體還在成長時，它是整個細胞體系的創造者，通過分化源源不斷地提供新生細胞，增加我們身體細胞的數量；當我們成年後身體不再成長，幹細胞又會扮演細胞王國的維護者，及時替換和更新衰老或受損的細胞。

免疫細胞是防衛兵

消滅“敵人”

當有外敵入侵，如細菌和病毒，免疫細胞就會扮演細胞王國的軍隊，快速反應，將其清除。如果細胞王國中出現叛變分子，如正常細胞突變為癌細胞，免疫細胞就會扮演安保系統，將其識別並清除。

但是，當外敵入侵過多，或王國內叛變分子太多，免疫細胞沒有能力全部清除時，我們的身體就會生病。不幸的是，當我們慢慢衰老，體內幹細胞和免疫細胞的數量及活力均會不斷減弱。幸運的是，科學家開發了基於幹細胞和免疫細胞的生物醫學技術，為我們的健康保駕護航。

兩者如何分類

幹細胞可分為4層

根據分化潛能不同分為：全能幹細胞、亞全能幹細胞、多能幹細胞、單能幹細胞；

發育階段不同分為：胚胎幹細胞、成體幹細胞；

取材來源不同分為：骨髓、牙髓、脂肪、臍帶、臍帶血等；

組織功能不同分為：造血、皮膚、神經幹細胞。

體外可以獲取幹細胞的方法有很多，最安全快捷的是圍產期組織（胎盤、臍帶、臍帶血）中獲取。

免疫細胞包括很多種，主要包括T細胞、B細胞、殺傷細胞（K細胞）、自然殺傷細胞（NK細胞）、單核吞噬細胞等。

NK細胞是固有免疫，可以隨時清除體內衰老、變異的細胞，就像是員警，隨時維持社會治安。CIK是進一步增強自身免疫力，彌補NK細胞的相對不足，就像是壞人太多就需要武警出動。CAR-T是腫瘤蛋白基因修飾的免疫T細胞。在腫瘤細胞被NK細胞和CIK細胞追殺的過程中，有些腫瘤細胞在戰爭中學會偽裝自己，於是就有了CAR-T，可以殺死這些狡猾偽裝的腫瘤細胞。CAR-T用於血液腫瘤治療。需要注意的是，目前CAR-T只能用於治療部分血液腫瘤患者，還不能用於實體腫瘤的治療，如肺癌、肝癌、乳腺癌等。

Part 2:提取方式不同

幹細胞可以從多種人體組織中提取。以間充質幹細胞為例，最初是從骨髓中提取的，後來在血液、脂肪、牙髓等多種人體組織都能提到。研究發現，新生兒出生後帶來的臍帶胎盤中有非常豐富的幹細胞，無論是使用還是提取對新生兒和媽媽都沒有任何傷害，並且在用於治療各類難治重病時，有非常好的效果和潛力。

免疫細胞的來源主要是血液，包括成人的外周血和嬰兒的臍帶血。血液中含有大量功能成熟的免疫細胞，在我們的身體內不停迴圈，時刻保護我們的健康。

Part 3:疾病治療方面的不同

當我們的身體遭受創傷，如燒傷撞傷，器官損傷，其本質是相關部位的細胞受到了損傷，這時就需要幹細胞進行修復和治療。無論身體外傷，或者是發生糖尿病、冠心病，幹細胞都能起到修復這些受損器官中細胞的作用。

免疫細胞發揮4方面的作用：

抗衰老、改善慢病、亞健康調理、病症預防。

當然，免疫細胞和幹細胞也會合作，一起幹掉壞蛋。其實二者都是相輔相成的，少了他們中的任何一個都不行，而他們還有更多的作用沒有發掘出來，我們也相信未來他們能發揮更大的價值！

幹細胞與免疫細胞兩者之間有什麼聯繫？

①幹細胞與免疫細胞的交流

作為防禦入侵病原體的主要防線，免疫細胞被認為是維持體內穩態、促進損傷癒合的關鍵元素。幹細胞還會有規律地同機體中運動擴散的免疫細胞“軍隊”相互作用，從傳統角度來講免疫系統被認為是機體抵禦病原體入侵的最主要的防線。如今科學家們認為免疫系統對於組織恒定和組織癒合非常必要，甚至是在感染不存在的情況下依然如此，研究者認為，多種免疫細胞可以幫助控制幹細胞的行為。不過，在某些情況下，免疫細胞甚至會攻擊正常組織，促進癌變細胞的增殖和擴散。掌握免疫系統對於幹細胞功能發揮的影響，有利於科學家們更好的應用幹細胞治療多種疾病，例如貧血、多發性硬化症、肌肉萎縮症和心臟衰竭。

②免疫細胞參與幹細胞的分化

維持體內平衡的重要分支是細胞的持續更新，而幹細胞巢內的免疫細胞對於細胞更新過程至關重要：骨髓中的巨噬細胞被證實直接與紅血球母細胞（erythroblast）互作。如果這種直接互作過程受阻，紅血球母細胞將不能正常成熟，補充血液中的紅細胞，最終易引發再生障礙性貧血。可以發現免疫細胞會調控幹細胞功能的行使，維持細胞增殖和凋亡的“收支平衡”。

③免疫細胞與幹細胞的合作

越來越多的研究揭示免疫細胞是幹細胞研究領域不可忽視的部分，是啟動組織再生、損傷修復的關鍵元素。科學家還發現了一個暗含幹細胞、免疫細胞互作風雲的有趣場所—毛囊。來自于南加州大學的Cheng Ming Chuong團隊發現，去除老鼠背上所有的毛後，所有受損的毛囊都會分泌 CCL2蛋白。該蛋白作為一種“求救信號”，負責吸引巨噬細胞遷移至毛囊之處，並分泌腫瘤壞死因數（TNF），啟動毛囊幹細胞再生出新的頭髮。

　　2023年3月22日，國家癌症中心在《中華腫瘤雜誌》發佈了最新一期的全國癌症統計資料， 中國當前的主要惡性腫瘤包括肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、女性乳腺癌等，這幾種癌症發病者約占全部新發病例的57.27%。同時，肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、食管癌則是主要的腫瘤死因，約占全部腫瘤死亡病例的69.25%。

其中，在全國31個省市中，肺癌在除甘肅、青海、廣西、海南和西藏外，均位居我國惡性腫瘤死亡情況首位。甲狀腺癌發病在天津、浙江等地區已經上升到第2位，且主要發生在女性中。面對癌症防控形勢嚴峻，現代醫學的發展也催生了多種創新技術，其中免疫細胞治療則是近年來最為火熱的癌症治療研究方向。近年來，CAR-T療法已經在多個國家獲批上市，一些血液腫瘤獲得了新的救治機會。於此同時，針對實體腫瘤的免疫細胞療法也在許多國家開展臨床研究。

　　今天，我們來分享一篇在國際醫學癌症期刊《Journal of Cancer Therapy》中刊登的案例[1]，使用自體NK細胞療法來治療甲狀腺癌、肺癌和結腸癌。研究人員表示，通過該項實驗結果，他們認為這種自體NK細胞療法在治療甲狀腺癌、肺癌和結腸癌上可能是可行的。

　　2名實體瘤患者接受了NK細胞治療 　　這兩位泰國的癌症患者，其中一名是甲狀腺癌女性患者以及一名同時患有肺癌和結腸癌的男性患者。他們患病時間均達到五年以上。當他們同意接受自體NK細胞療法後，醫療人員先從其身上提取血液中的NK細胞，在檢測這些細胞的數量、活性後，通過培養進行細胞增殖，隨後再通過單次靜脈輸液將這些自身提取出來的NK細胞輸送回患者的身體裡。資料顯示，自體NK細胞輸液後，患者們並沒有出現任何不良反應，而且隨著治療時長達到三個月，他們身體中的NK細胞數量和活性水準明顯增加了。女性患者中體內的的NK細胞數量從122細胞/mm^3增加到的486細胞/mm^3，，男性患者體內的的NK細胞數量從598細胞/mm^3增加到803細胞/mm^3。

　患者體內NK細胞數量明顯增加；圖源文獻1

　　不僅如此，女性患者的NK細胞活性從41%增加到49%，男性患者的NK細胞活性也明顯增加，三次測量結果分別是：從10.30%增加到67.10%、10.80%增加到59.50%、11.30%增加至63.3%。

患者體內NK細胞活性明顯也增加；圖源文獻1

　　那麼NK細胞數量和活性增加對患者有什麼好處呢？

　　NK細胞作為一種固有免疫細胞，是我們出生即擁有的先天免疫系統的一部分。它們存在於淋巴和非淋巴器官中，如脾臟、肺和肝臟中。無論是面對外來入侵的病原體，還是自身異常增殖的腫瘤細胞，NK細胞都可以及時發現，並進行相關免疫應答清除它們。但是，在癌症患者身體中，NK細胞的數量通常較低，這個時候NK細胞療法便應運而生，研究人員通過體外培養NK細胞，達到足夠的細胞數量，增強活性，從而提高殺傷效率，這可能使癌症患者受益。

　　自體NK細胞療法的優勢

　　患者接受的NK細胞如果來自其他人，則稱為異體NK細胞治療。在異體NK細胞治療中，受污染的T細胞令人擔憂，因為它們可能是引發移植物與宿主疾病（GVHD）的潛在不利因素。　　GVHD發病會累及全身多處器官，如皮膚可能產生特有的斑丘疹、瘙癢並擴散到全身，在嚴重的情況下，皮膚會起泡和潰瘍；胃腸道則有可能產生水樣腹瀉、腹痛、腸梗死等[2]。相反，在自體NK細胞療法中，GVHD疾病發生的可能性則較小。

　　小結與展望

　　以上的臨床案例證實了通過自體NK細胞療法可以有效提高患者體內NK細胞純度、細胞數量和細胞毒性活性。從理論角度，自體NK細胞療法可能會成為標準癌症治療（如手術、放療和化療）的替代治療工具。目前，對NK細胞進行純化以及活化增殖的方法得到了顯著改進。因此，NK細胞不僅可以在細胞擴增之前進行純化，以儘量減少細胞污染，而且到目前，體外NK細胞啟動和擴增試劑盒已經上市，投入到了臨床使用中。但是從應用角度，NK細胞在癌症治療中的具體療效還需要更多臨床實驗資料證實，讓我們期待它大展潛力的一天吧！

　　參考文獻：

1、Case Report: Feasibility and Safety of Autologous NK Cell Therapy in Patients with Cancer 　https://www.scirp.org/journal/ paperinformation.aspx?paperid=114179

2、Graft-versus-host disease https://www.sciencedirect.com /science/article/pii/S0140673609602373?via%3Dihub

3、2016年中國噁心腫瘤流行情況分析，《中華腫瘤雜誌》

自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK細胞）是腫瘤的“職業殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環境中NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。

發現腫瘤組織微環境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。研究成果於2023年3月23日以：Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells為題發表於 Nature Immunology 期刊，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制，為基於NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。

該研究利用透射與掃描電鏡技術，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環境NK細胞膜的拓撲學形態有明顯區別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。圖1：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，並促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。

圖2：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結構（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，並證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。

隨著幹細胞研究和應用的深入，每過一段時間，幹細胞研究總有一些新的趨勢開始呈現。

iPSC

一直以來，科學家們都試圖瞭解分化細胞的表型是否能以某種方式逆轉，導致成熟細胞的“再生”。這首先是通過探索分化的細胞核如果轉移到去核的未分化細胞中是否可以恢復到更不成熟的狀態來回答的，人類從1952年就證明了青蛙囊胚的細胞核移植到去核的青蛙卵中會產生蝌蚪，此後科學家們陸續在哺乳動物物種中證實了該可能。接下來，人類思考將一個完整的分化細胞回復到未分化的多能狀態可能性。直到2006年山中伸彌發現一組轉錄調節因數(Oct4、Sox2、cMyc和Klf4)的表達就足以將分化的小鼠成纖維細胞轉化為誘導多能幹細胞iPSC，他因此獲得了諾貝爾獎。

iPSC的多種應用

iPSC經過接近20年的發展，已經在多個臨床領域譬如視網膜變性、帕金森、心梗等領域得到了應用，日本理研中心的Masayo Takahashi博士領導的團隊首次將iPSCs治療視網膜變性疾病，首例病人移植達到了治療效果，沒有免疫排斥或致瘤症狀。不過iPSC的應用之路也不是一帆風順，中國雲南省腫瘤醫院就報導了一例iPSC導致畸胎瘤的案例，因此iPS細胞的未來研究趨勢就在於找到效率與基因組融合之間的平衡點。目前不依賴于基因融合的大多數方法表現出效率低下，而那些依靠外源基因融合的技術卻面臨重程式設計不充分和腫瘤發生的問題。一旦這個瓶頸實現突破，iPSC前途不可限量。正因為iPSC在臨床應用上的瓶頸，因此筆者在短期內更看好iPSCs在藥物開發過程中的安全性和有效性評估上的應用前景。

類器官

大多數細胞培養的早期方案都是將細胞培養成平面二維(2D)單層，不過毫無疑問的是，三維(3D)培養將更接近地再現細胞在體的形態。人們對3D培養的更大興趣不在於多培養一些細胞或者維持更好的活性，而是在於研究幹細胞能否被引導形成更複雜的微小器官，我們稱為類器官。事實上，過去已經見證了大腦長出早期的眼睛狀結構，產生腦脊液，產生血管的類器官等等！

我們可以大膽想像到越來越複雜的類器官即將產生。

具有原始眼狀結構的腦器官

類器官不僅能形成複雜器官，更現實地一個應用方向是越來越多地用於研究疾病機制和進行藥篩，類器官研究會揭示各種類型癌症的分子基礎，並探索癌症治療的個性化藥物方法。

幹細胞的臨床轉化 幹細胞已經在多個臨床應用領域取得了突破，但不同器官系統之間的臨床轉化程度不同。

來自骨髓、外周血或臍帶血的造血幹細胞目前在臨床上已常規用於治療血液惡性腫瘤或先天性免疫缺陷，例如β-地中海貧血、範可尼貧血、鐮狀細胞貧血、急性和慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病。用於腦部疾病的細胞替代療法仍在進行中。帕金森病(PD)長期以來一直是幹細胞治療的一個有吸引力的目標疾病，因為在PD中丟失了一種特定的細胞類型，即向紋狀體提供多巴胺能神經支配的A9黑質神經元。2014年，一些接受胚胎移植的PD患者表現出長期改善，讓科學家看到希望。2020年第一批帕金森病患者移植了誘導多能幹細胞衍生的神經元。而劍橋大學2023年初即將啟動新的一輪幹細胞治療帕金森的臨床2期研究。

1型糖尿病也是幹細胞再生療法的目標。ViaCyte公司使用封裝設備中的這些未成熟內分泌細胞進行了1/2期臨床試驗，接受細胞和裝置的15名患者中的少數人顯示出胰島素的在體產生。Vertex公司採取了一種不同的方法。通過使用完全分化和成熟的幹細胞衍生的胰島，從將這種細胞(VX880)移植到肝臟的第一個患者中，已經報導了血糖控制和胰島素產生的陽性結果。而在其他類似免疫系統疾病、骨關節炎疾病方面，幹細胞在部分國家和地區已經作為藥品上市，這些主要是利用了幹細胞的免疫調控和旁分泌作用。隨著多種疾病的幹細胞臨床應用轉化，未來的發展趨勢必然是給予幹細胞賦能，強化其某一方面的能力，從而更好的針對某種疾病進行強化治療。

外泌體研究轉化

幹細胞一個新風口無疑是外泌體。細胞外泌體富含許多生物活性分子，如脂質、蛋白質、mRNA、轉移RNA（tRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和線粒體DNA（mtDNA），它在一定程度上類似于其來源母細胞，是細胞間信號傳輸的載體。

全球範圍內的臨床試驗資料庫中註冊了數十項涉及外泌體的研究，但大多數旨在監測迴圈EVs作為疾病的生物標誌物、疾病進展和應用治療的有效性。外泌體的臨床試驗多處於I期或II期，目的是為了評估用於治療的外泌體的安全性和有效性，主要應用在阿爾茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、新冠病毒感染、乾眼症等疾病方面。值得提及的一點是，利用細胞外泌體的再生特性生產的產品在化妝品和護膚領域的應用中也受到了持續且廣泛的關注。未來該領域的發展首先就是要建立適用於臨床大規模製備、純化和儲存的分離方案，其次明確臨床應用的標準質控方案。

參考文獻：Lendahl U. 100 plus years of stem cell research-20 years of ISSCR. Stem Cell Reports. 2022;17(6):1248-1267.doi:10.1016/j.stemcr.2022.04.004

1NK細胞簡介 
 NK細胞又稱自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)，是機體內重要的免疫細胞，NK細胞形態上屬於大顆粒淋巴細胞，來源於骨髓，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，約占血液中所有免疫細胞（白細胞數量）的15%，屬於天然免疫系統的核心細胞，主要分佈于外周血、肝臟和脾臟，在人體內NK細胞主要特徵為CD3-CD56+淋巴細胞群，其中血液中主要為CD16+CD56dim亞型（根據細胞上CD56分子表達密度的差異，將NK細胞分為CD56dim和CD56bright兩個亞群；CD56dim占NK細胞90％以上，主要為細胞毒作用，表達中度親和力的IL-2受體（IL-2R），具有更強的殺傷活性；CD56bright可產生大量細胞因數，主要起免疫調節作用，高表達IL-2R）。

NK細胞是體內負責殺傷老化、受病毒感染、腫瘤等異常細胞的最主要“戰士”。NK細胞與人體其他150多種白細胞都不同，它不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別和攻擊外來細胞、癌細胞和病毒。迴圈的NK細胞通常處於休眠狀態，一旦被啟動，它們會滲透到組織中，分泌穿孔素及腫瘤壞死因數，攻擊腫瘤細胞和病毒感染細胞

NK細胞是人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。臨床研究發現NK細胞過繼免疫治療惡性腫瘤具有良好的應用前景，對多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤均有一定效果。

相關詞彙：

過繼免疫療法（adoptive immunotherapy）是取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞轉輸給腫瘤者，或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖後，再轉輸入患者體內，使其在患者體內發揮腫瘤作用。

T細胞受體（TCR）在識別APC細胞或者靶細胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時，不僅識別抗原肽，還要識別與抗原肽結合的MHC分子類型，此現象即MHC限制性（MHC restriction）。

注：APC細胞是抗原提呈細胞指T細胞在識別Ag遞呈細胞傳遞的抗原資訊時，必須先識別遞呈細胞上的MHC抗原類型，如TH細胞識別MHC-Ⅱ類抗原，而TC細胞只識別MHC-Ⅰ類抗原，之後才獲取抗原資訊的現象。

2NK細胞表面受體 
 NK細胞識別自我與非我並不需要體細胞基因重排產生識別不同抗原的克隆，而是表達多種受體執行功能。NK細胞受體主要包括免疫球蛋白超家族（如KIR），C型凝集素家族如NKG2受體，天然細胞毒性受體（NCR）：NKp46、NKp44和NKp30，下表例舉主要的受體及其調節功能：

3NK細胞的作用機制 
NK可釋放穿孔素、顆粒酶，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶b進入靶細胞誘導靶細胞凋亡。同時分泌大量的細胞因數，如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等，直接作用於靶細胞，或通過進一步啟動其他種類免疫細胞攻擊靶細胞。並可表達可以誘導細胞凋亡的蛋白（fasl）和腫瘤壞死因數相關凋亡誘導配體（trail），使靶細胞進入程式性凋亡狀態。

圖a. 正常情況下，KAR與自身細胞上多糖類抗原結合產生活化信號，同時KIR與MHC I類分子結合，產生抑制信號且占主導地位，以保證自身組織細胞不被破壞，阻止NK對自身健康細胞的殺傷。

圖b. 當細胞表面MHC I類分子發生改變或減少缺失（腫瘤細胞或其他損傷的細胞為逃逸獲得性免疫追殺而下調MHC消除抑制信號），影響與KIR結合，不能產生抑制性信號，NK則活化，釋放溶解性顆粒產生殺傷效應(MHC I丟失自我) 。

圖c. 即使存在抑制信號，腫瘤細胞亦可通過過表達表面抗原與KAR結合，腫瘤細胞可以通過啟動NK細胞受體來表達被誘導的應激配體，此時活化信號超過抑制信號，繼而啟動NK細胞殺傷靶細胞。

圖d. NK細胞還表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcγRIII（CD16），可與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結合，介導NK細胞識別並殺傷被抗體包被的腫瘤細胞，亦稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody dependentcell-mediated cytotoxicity, ADCC），ADCC也是NK細胞殺傷靶細胞的主要方式。

目前認為NK細胞主要通過以下途徑發揮殺傷作用：

1.NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒，活化半胱天冬酶（caspase）途徑誘導靶細胞凋亡；

2.活化NK細胞表達Fas（CD95）配體和TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，腫瘤壞死因數相關誘導凋亡配體）分子，誘導CD95+靶細胞和TRAIL受體陽性的靶細胞通過內源酶的級聯反應發生凋亡；

3.細胞因數介導的殺傷作用，NK細胞能合成和分泌多種細胞因數，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF；

4. ADCC作用。

4NK細胞如何發揮治療作用？ 
鑒於NK細胞自身的作用機制，在腫瘤免疫治療中，主要通過以下策略來促使NK細胞發揮最大的作用：

1，免疫檢查點抑制劑，解除NK細胞的抑制信號；

2，使用NK細胞進行癌症治療；

3，嵌合抗原受體（CAR）技術與NK細胞結合；

4，雙特異性分子聯結NK細胞活化受體和腫瘤細胞。

圖a. 某些啟動的NK細胞表達PD1和CTLA4。研究者在多發性骨髓瘤患者體內檢測到其NK細胞表達PD1，應用PD1單抗（CT-011）後能修復NK細胞介導的抗腫瘤效應；此外，應用PDL1的IgG1單抗還可能激發NK細胞的ADCC。NK細胞表面KIR類的抑制性受體（KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3）可與MHC I類分子結合，抑制NK細胞活化，體外實驗表明，應用IPH2102單抗阻斷KIR2DL1-3，可以增加NK細胞的抗腫瘤活性（作用機製圖a所示）。在AML和MM的臨床I－II期研究已證實anti-KIR的安全性，雖然目前anti-KIR單獨應用沒有展示出顯著的抗腫瘤效應，然而其與CTLA4或PD1抑制劑聯用值得期待。

圖b. 在殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)和主要組織相容性複合體(MHC)的出現供體與受體之間不匹配情況下，通過抑制NK細胞的KIRs對不識別MHC類I分子表達的轉移的同種異體腫瘤細胞，進而殺傷腫瘤細胞。

圖c. CRA-T大家都耳熟能詳，模仿CAR-T的CAR技術，已研發出CAR-engineered NK cell（如圖c所示），其原理亦是通過在NK細胞表面嵌合腫瘤特異性抗原受體，靶向識別並摧毀腫瘤細胞。體外實驗提示，其CAR-engineered NK cell展示出較ADCC更強的細胞毒作用，可能與CAR與腫瘤表面抗原結合較IgG-CD16展示出更強的親和力,目前CAR-engineered NK cell還處於研發階段，期待其在體內試驗中的療效。

圖d. 以NK細胞表面活化受體CD16和NKG2D為靶點的雙特異性分子，可以靶向NK細胞識別並殺傷腫瘤細胞。（雙特異性分子被設計用來識別啟動NK細胞受體結合另一端的腫瘤抗原，以使NK細胞殺滅過度表達這些抗原的腫瘤細胞）

利用NK細胞潛能的治療方法示意圖

NK細胞在免疫監視中扮演著非常重要的角色，隨著對NK細胞的分子特徵和功能的進一步探索，開發以NK細胞為基礎的靶向免疫治療可能引發腫瘤免疫治療的新突破，以NK為基礎的潛在免疫治療靶點。

5腫瘤細胞如何逃逸NK細胞攻擊？ 
如圖所示，腫瘤細胞主要通過以下途徑逃逸NK細胞攻擊：

a.血小板包被腫瘤細胞，並釋放TGF-β等免疫抑制因數，表達GITR配體與KIR結合或下調KAR，抑制NK細胞啟動；

b.腫瘤細胞分泌免疫調節分子，如PGE2、IDO、TGF-β和IL-10等；

c. 腫瘤細胞分泌可溶性NKG2DL，中和NK細胞表面受體；

d.腫瘤微環境中基質細胞等分泌免疫抑制因數，表達NKG2DL，下調NK細胞表面受體。

腫瘤細胞逃逸NK細胞機制

自然殺傷（NK）細胞是人體防禦的第一道線，鑒於其天生的防禦能力，可以快速尋找和殺滅異常細胞，如：癌細胞、病毒細胞以及其他受感染的細胞，而無需啟動獲得性免疫所需的其他支持分子（T細胞等）。精準免疫腫瘤NK 平臺具有多種模式來誘導和殺滅潛在的抗腫瘤或感染的細胞：

NK（活化的NK細胞）：直接進入腫瘤細胞表達的配體，釋放有毒顆粒，將其殺死；haNK （抗體介導）：通過結合抗體組合增強所施用抗體的癌細胞殺傷作用，從而靶向的殺死癌細胞；CarNK （靶啟動殺滅）：通過結合到腫瘤細胞的表面上的已知的或新發現的腫瘤特異性抗原來直接進入腫瘤細胞，釋放有毒顆粒誘導細胞死亡。　　

傳統的非特異性免疫治療（NK、DC、CIK、DC-CIK）沒有足夠的臨床資料證明其在延長癌症患者五年生存率方面有顯著的改善。那麼，首先第一個問題就是精準NK 細胞三大技術平臺相對傳統的NK 有哪些優勢呢？　　

NK 細胞平臺：off-and-shelf 治療。其獨特的NK 細胞不表達殺傷抑制受體。同時，NK細胞還攜帶顆粒酶和含有穿孔顆粒的較大有效負載，從而使其能針對多靶點提供致死酶有效負荷。另外，公司的生產專利、遞藥系統保證了NK細胞可以按需要商業化生長，就像“在袋子裡的活藥”。NK細胞的安全性已經在幾十個I期臨床（針對惡黑和實體瘤）中得到驗證，其安全性、活性和對生存期的延長已經證實。　　

haNK (抗體介導)：提升重磅單抗治療效果。我們熟悉的重磅單抗赫賽汀、美羅華均是利用ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性）殺傷腫瘤細胞，但是因為主要的效應細胞NK細胞的受體CD16 的不均勻或低親和性，大約只有20%的人使用這些單抗有作用，而公司的haNK 平臺已經修飾過，顯示CD16 的高親和性。目前針對haNK 的I期臨床預計2016 年開始。　　

CarNK：站在“車（CAR）”上好風光。嵌合抗原受體（CAR）技術是目前腫瘤治療最新技術，CAR是一種蛋白，可以使效應細胞對靶細胞（癌細胞）顯示特異性的表面抗原。公司的將CarNK 修飾加工成1 個或多個CAR 連結，相比自體T細胞，在可擴展性、品質控制、一致性等方面具有多重優勢。目前最靠前的是，公司對HER2 的CarNK 表達系，HER2廣發分佈在乳腺癌、胃癌、膀胱癌和髓母細胞瘤等癌症蛋白中。

相對現在的熱點 T 細胞治療有哪些優勢？　　

解決了大規模生產的問題：T 細胞治療需要獲得活化的T細胞，對於自體細胞治療來說複雜性和成本較高。減少對自身免疫系統的依賴：公司同種異體的“off-and-shelf”技術不依賴於自身免疫系統，這一點非常重要，因為對於多數患者的自身免疫系統較弱。並對實體瘤有效。