1NK細胞簡介 
 NK細胞又稱自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)，是機體內重要的免疫細胞，NK細胞形態上屬於大顆粒淋巴細胞，來源於骨髓，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，約占血液中所有免疫細胞（白細胞數量）的15%，屬於天然免疫系統的核心細胞，主要分佈于外周血、肝臟和脾臟，在人體內NK細胞主要特徵為CD3-CD56+淋巴細胞群，其中血液中主要為CD16+CD56dim亞型（根據細胞上CD56分子表達密度的差異，將NK細胞分為CD56dim和CD56bright兩個亞群；CD56dim占NK細胞90％以上，主要為細胞毒作用，表達中度親和力的IL-2受體（IL-2R），具有更強的殺傷活性；CD56bright可產生大量細胞因數，主要起免疫調節作用，高表達IL-2R）。

NK細胞是體內負責殺傷老化、受病毒感染、腫瘤等異常細胞的最主要“戰士”。NK細胞與人體其他150多種白細胞都不同，它不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別和攻擊外來細胞、癌細胞和病毒。迴圈的NK細胞通常處於休眠狀態，一旦被啟動，它們會滲透到組織中，分泌穿孔素及腫瘤壞死因數，攻擊腫瘤細胞和病毒感染細胞

NK細胞是人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體參與，且無MHC限制。除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。臨床研究發現NK細胞過繼免疫治療惡性腫瘤具有良好的應用前景，對多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤均有一定效果。

相關詞彙：

過繼免疫療法（adoptive immunotherapy）是取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞轉輸給腫瘤者，或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖後，再轉輸入患者體內，使其在患者體內發揮腫瘤作用。

T細胞受體（TCR）在識別APC細胞或者靶細胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時，不僅識別抗原肽，還要識別與抗原肽結合的MHC分子類型，此現象即MHC限制性（MHC restriction）。

注：APC細胞是抗原提呈細胞指T細胞在識別Ag遞呈細胞傳遞的抗原資訊時，必須先識別遞呈細胞上的MHC抗原類型，如TH細胞識別MHC-Ⅱ類抗原，而TC細胞只識別MHC-Ⅰ類抗原，之後才獲取抗原資訊的現象。

2NK細胞表面受體 
 NK細胞識別自我與非我並不需要體細胞基因重排產生識別不同抗原的克隆，而是表達多種受體執行功能。NK細胞受體主要包括免疫球蛋白超家族（如KIR），C型凝集素家族如NKG2受體，天然細胞毒性受體（NCR）：NKp46、NKp44和NKp30，下表例舉主要的受體及其調節功能：

3NK細胞的作用機制 
NK可釋放穿孔素、顆粒酶，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶b進入靶細胞誘導靶細胞凋亡。同時分泌大量的細胞因數，如ifn-v、tnf-x、gm-csf、il-3、m-csf等，直接作用於靶細胞，或通過進一步啟動其他種類免疫細胞攻擊靶細胞。並可表達可以誘導細胞凋亡的蛋白（fasl）和腫瘤壞死因數相關凋亡誘導配體（trail），使靶細胞進入程式性凋亡狀態。

圖a. 正常情況下，KAR與自身細胞上多糖類抗原結合產生活化信號，同時KIR與MHC I類分子結合，產生抑制信號且占主導地位，以保證自身組織細胞不被破壞，阻止NK對自身健康細胞的殺傷。

圖b. 當細胞表面MHC I類分子發生改變或減少缺失（腫瘤細胞或其他損傷的細胞為逃逸獲得性免疫追殺而下調MHC消除抑制信號），影響與KIR結合，不能產生抑制性信號，NK則活化，釋放溶解性顆粒產生殺傷效應(MHC I丟失自我) 。

圖c. 即使存在抑制信號，腫瘤細胞亦可通過過表達表面抗原與KAR結合，腫瘤細胞可以通過啟動NK細胞受體來表達被誘導的應激配體，此時活化信號超過抑制信號，繼而啟動NK細胞殺傷靶細胞。

圖d. NK細胞還表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcγRIII（CD16），可與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結合，介導NK細胞識別並殺傷被抗體包被的腫瘤細胞，亦稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody dependentcell-mediated cytotoxicity, ADCC），ADCC也是NK細胞殺傷靶細胞的主要方式。

目前認為NK細胞主要通過以下途徑發揮殺傷作用：

1.NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒，活化半胱天冬酶（caspase）途徑誘導靶細胞凋亡；

2.活化NK細胞表達Fas（CD95）配體和TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，腫瘤壞死因數相關誘導凋亡配體）分子，誘導CD95+靶細胞和TRAIL受體陽性的靶細胞通過內源酶的級聯反應發生凋亡；

3.細胞因數介導的殺傷作用，NK細胞能合成和分泌多種細胞因數，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF；

4. ADCC作用。

4NK細胞如何發揮治療作用？ 
鑒於NK細胞自身的作用機制，在腫瘤免疫治療中，主要通過以下策略來促使NK細胞發揮最大的作用：

1，免疫檢查點抑制劑，解除NK細胞的抑制信號；

2，使用NK細胞進行癌症治療；

3，嵌合抗原受體（CAR）技術與NK細胞結合；

4，雙特異性分子聯結NK細胞活化受體和腫瘤細胞。

圖a. 某些啟動的NK細胞表達PD1和CTLA4。研究者在多發性骨髓瘤患者體內檢測到其NK細胞表達PD1，應用PD1單抗（CT-011）後能修復NK細胞介導的抗腫瘤效應；此外，應用PDL1的IgG1單抗還可能激發NK細胞的ADCC。NK細胞表面KIR類的抑制性受體（KIR2DL1, KIR2DL2 和KIR2DL3）可與MHC I類分子結合，抑制NK細胞活化，體外實驗表明，應用IPH2102單抗阻斷KIR2DL1-3，可以增加NK細胞的抗腫瘤活性（作用機製圖a所示）。在AML和MM的臨床I－II期研究已證實anti-KIR的安全性，雖然目前anti-KIR單獨應用沒有展示出顯著的抗腫瘤效應，然而其與CTLA4或PD1抑制劑聯用值得期待。

圖b. 在殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)和主要組織相容性複合體(MHC)的出現供體與受體之間不匹配情況下，通過抑制NK細胞的KIRs對不識別MHC類I分子表達的轉移的同種異體腫瘤細胞，進而殺傷腫瘤細胞。

圖c. CRA-T大家都耳熟能詳，模仿CAR-T的CAR技術，已研發出CAR-engineered NK cell（如圖c所示），其原理亦是通過在NK細胞表面嵌合腫瘤特異性抗原受體，靶向識別並摧毀腫瘤細胞。體外實驗提示，其CAR-engineered NK cell展示出較ADCC更強的細胞毒作用，可能與CAR與腫瘤表面抗原結合較IgG-CD16展示出更強的親和力,目前CAR-engineered NK cell還處於研發階段，期待其在體內試驗中的療效。

圖d. 以NK細胞表面活化受體CD16和NKG2D為靶點的雙特異性分子，可以靶向NK細胞識別並殺傷腫瘤細胞。（雙特異性分子被設計用來識別啟動NK細胞受體結合另一端的腫瘤抗原，以使NK細胞殺滅過度表達這些抗原的腫瘤細胞）

利用NK細胞潛能的治療方法示意圖

NK細胞在免疫監視中扮演著非常重要的角色，隨著對NK細胞的分子特徵和功能的進一步探索，開發以NK細胞為基礎的靶向免疫治療可能引發腫瘤免疫治療的新突破，以NK為基礎的潛在免疫治療靶點。

5腫瘤細胞如何逃逸NK細胞攻擊？ 
如圖所示，腫瘤細胞主要通過以下途徑逃逸NK細胞攻擊：

a.血小板包被腫瘤細胞，並釋放TGF-β等免疫抑制因數，表達GITR配體與KIR結合或下調KAR，抑制NK細胞啟動；

b.腫瘤細胞分泌免疫調節分子，如PGE2、IDO、TGF-β和IL-10等；

c. 腫瘤細胞分泌可溶性NKG2DL，中和NK細胞表面受體；

d.腫瘤微環境中基質細胞等分泌免疫抑制因數，表達NKG2DL，下調NK細胞表面受體。

腫瘤細胞逃逸NK細胞機制

自然殺傷（NK）細胞是人體防禦的第一道線，鑒於其天生的防禦能力，可以快速尋找和殺滅異常細胞，如：癌細胞、病毒細胞以及其他受感染的細胞，而無需啟動獲得性免疫所需的其他支持分子（T細胞等）。精準免疫腫瘤NK 平臺具有多種模式來誘導和殺滅潛在的抗腫瘤或感染的細胞：

NK（活化的NK細胞）：直接進入腫瘤細胞表達的配體，釋放有毒顆粒，將其殺死；haNK （抗體介導）：通過結合抗體組合增強所施用抗體的癌細胞殺傷作用，從而靶向的殺死癌細胞；CarNK （靶啟動殺滅）：通過結合到腫瘤細胞的表面上的已知的或新發現的腫瘤特異性抗原來直接進入腫瘤細胞，釋放有毒顆粒誘導細胞死亡。　　

傳統的非特異性免疫治療（NK、DC、CIK、DC-CIK）沒有足夠的臨床資料證明其在延長癌症患者五年生存率方面有顯著的改善。那麼，首先第一個問題就是精準NK 細胞三大技術平臺相對傳統的NK 有哪些優勢呢？　　

NK 細胞平臺：off-and-shelf 治療。其獨特的NK 細胞不表達殺傷抑制受體。同時，NK細胞還攜帶顆粒酶和含有穿孔顆粒的較大有效負載，從而使其能針對多靶點提供致死酶有效負荷。另外，公司的生產專利、遞藥系統保證了NK細胞可以按需要商業化生長，就像“在袋子裡的活藥”。NK細胞的安全性已經在幾十個I期臨床（針對惡黑和實體瘤）中得到驗證，其安全性、活性和對生存期的延長已經證實。　　

haNK (抗體介導)：提升重磅單抗治療效果。我們熟悉的重磅單抗赫賽汀、美羅華均是利用ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性）殺傷腫瘤細胞，但是因為主要的效應細胞NK細胞的受體CD16 的不均勻或低親和性，大約只有20%的人使用這些單抗有作用，而公司的haNK 平臺已經修飾過，顯示CD16 的高親和性。目前針對haNK 的I期臨床預計2016 年開始。　　

CarNK：站在“車（CAR）”上好風光。嵌合抗原受體（CAR）技術是目前腫瘤治療最新技術，CAR是一種蛋白，可以使效應細胞對靶細胞（癌細胞）顯示特異性的表面抗原。公司的將CarNK 修飾加工成1 個或多個CAR 連結，相比自體T細胞，在可擴展性、品質控制、一致性等方面具有多重優勢。目前最靠前的是，公司對HER2 的CarNK 表達系，HER2廣發分佈在乳腺癌、胃癌、膀胱癌和髓母細胞瘤等癌症蛋白中。

相對現在的熱點 T 細胞治療有哪些優勢？　　

解決了大規模生產的問題：T 細胞治療需要獲得活化的T細胞，對於自體細胞治療來說複雜性和成本較高。減少對自身免疫系統的依賴：公司同種異體的“off-and-shelf”技術不依賴於自身免疫系統，這一點非常重要，因為對於多數患者的自身免疫系統較弱。並對實體瘤有效。

免疫細胞治療屬於過繼性細胞治療(adoptive cell therapy, ACT)，是指從患者體內取出具有抗癌能力的免疫細胞，在體外增殖修飾，再注射回患者體內，從而達到清除腫瘤細胞的作用。2022年1月，中國國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)發佈了《藥品生產品質管制規範-細胞治療產品附錄(徵求意見稿)》，對細胞治療產品給予了明確的定義，並將細胞治療產品歸為藥品中的生物製品進行監管。根據治療的特異性，免疫細胞治療可分為特異性免疫細胞治療和非特異性免疫細胞治療，其中特異性免疫細胞治療包括嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)治療、T細胞受體工程化T細胞(T cell receptor engineered T cells, TCR-T)治療、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)治療、嵌合抗原受體自然殺傷細胞(chimeric antigen receptor natural killer cells, CAR-NK)治療、樹突狀細胞(dendritic cells, DC)與細胞因數誘導的殺傷細胞(cytokine induced killer cells, CIK)聯合治療(即DC-CIK細胞治療)、調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)治療等，非特異性免疫細胞治療包括淋巴因數啟動的殺傷細胞(lymphokine activated killer cells, LAK)治療、CIK細胞治療等。目前，CAR-T細胞治療技術是產業化步伐最快的免疫細胞治療技術，全球已有多個產品上市並進入臨床階段。1989年，以色列科學家Zelig Eshhar和他的團隊在研究T細胞受體的過程中發現B細胞產生的抗體和T細胞受體(T-cell receptor, TCR)結構相似，具有恒定區和可變區；他們將表達特定抗體的基因序列賦予細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)，該特定抗體賦予了T細胞識別半抗原——2,4,6-三硝基苯基(2,4,6-trinitrophenyl, TNP)的能力，使得T細胞實現了抗原特異性的、非MHC限制的活化及其效應的增強[1]。由此，CAR技術正式步入歷史舞臺。

2013年，免疫細胞治療被Science評為年度十大科技突破之首。2017年8月，諾華CAR-T細胞治療藥物Kymriah獲得美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，成為全球首個上市的CAR-T細胞治療產品。自此，免疫細胞治療領域多款產品陸續上市。雖然各類免疫細胞療法取得了突出成果，但依舊存在許多挑戰，例如尋找穩定的細胞來源、保證良好的安全性、限制與宿主免疫系統的不良反應以及提供更質優價廉的治療方案等。為了應對這些挑戰，2022年，學術界、政府和產業界在免疫細胞治療領域持續發力，在基礎研究、臨床研究和產業發展領域取得了一系列重要進展，有力推動了其臨床應用與產業化進程。

1 基礎研究進展目前，免疫細胞治療在基礎研究與應用研究中仍存在許多關鍵科學問題亟待解決。在免疫細胞治療技術的優化層面，包括針對各類免疫細胞療法新型特異性靶標研究、腫瘤微環境對免疫細胞功能影響的機制研究、工程化免疫細胞治療技術的結構設計與優化、免疫細胞的在體代謝機制及評估研究等。在新型免疫細胞療法的開發層面，包括區別于現有技術的新型免疫細胞療法的開發、同種異體免疫細胞療法(又稱“通用型”免疫細胞療法)的開發等。在新型藥物遞送系統的研究層面，主要集中于兼顧靶向性、安全性和穩定性的新型免疫細胞治療遞送系統等。在臨床應用層面，包括免疫細胞治療在實體瘤、自身免疫系統疾病、神經系統疾病等多種疾病中的適應症拓展，以及通過活體細胞體內示蹤分子影像技術開展的臨床療效評估等。針對這些重大科學問題與產業化應用技術瓶頸，2022年，科學家在結構設計與優化、新型免疫細胞療法、新型遞送系統研究、臨床應用研究等領域取得了多項進展。

1.1 基因編輯工具推動工程化免疫細胞技術發展

在結構設計與優化領域，CRIPSR等基因編輯工具的應用對工程化免疫細胞的構建起到巨大的推動作用。美國格拉斯通研究所等機構研究團隊使用包含毒性較低的Cas9目標序列的單鏈DNA (ssDNA)作為同源定向修復(HDR)範本，將敲入效率和產量平均提高了2~3倍，提供了一種低毒性、高效並且無需病毒載體的CAR-T細胞製造方法[2]。美國加州大學三藩市分校等機構研究團隊通過CRISPR基因編輯技術構建出敲除RASA2基因的T細胞，發現抑制RASA2基因可讓T細胞在腫瘤微環境中持續殺死癌細胞，有望治療一系列非實體瘤和實體瘤[3]。美國格拉德斯通研究所等機構研究團隊證實表達模組化SNIPR受體的CAR-T細胞可高效殺死實體瘤，同時減少毒副作用[4]。

1.2 新型免疫細胞療法對現有療法形成有效補充在新型療法研究領域，除了CAR-T、TCR-T、TIL、淋巴因數啟動的殺傷細胞(lymphokine-activated killer cells, LAK)等已有免疫細胞療法，新型免疫細胞療法層出不窮，對現有免疫細胞療法形成了有效補充。美國普渡大學研究團隊通過改進現有的CAR工程化方法，成功構建了對腫瘤具有強大特異性殺傷效果的 CAR-中性粒細胞。該研究為大量生產CAR-中性粒細胞建立了一個強大的平臺，補充了癌症免疫療法的種類[5]。梅奧診所研究團隊設計了一種將CAR-T細胞療法與溶瘤病毒相結合的免疫治療技術，實驗表明，CAR-T細胞可以將溶瘤病毒遞送到實體瘤中，溶瘤病毒複製使腫瘤細胞裂解並激發免疫反應，從而更有效地靶向和治療實體瘤[6]。

1.3 藥物遞送系統的靶向性、安全性和穩定性不斷提升在遞送系統研究領域，安全、高效、穩定同時適用於規模化生產的藥物遞送系統對免疫細胞治療技術的臨床應用具有重要的推動作用。山東大學藥學院等機構研究團隊合作構建了一種基於可注射水凝膠超結構遞藥系統的基因納米載體，並成功應用於惡性腦膠質瘤動物模型的CAR-M (CAR macrophages)細胞免疫療法，進一步提升了CAR細胞療法的應用潛力[7]。斯坦福大學研究團隊證實水凝膠在體內提供了一種臨時的炎性微環境(inflammatory niche)，這種水凝膠由水和兩種成分組成，包括一種十二烷基修飾的羥丙基甲基纖維素(dodecyl-modified hydroxypropyl methylcellulose, HPMC-C12)聚合物和一種可生物降解的納米顆粒，利用水凝膠遞送CAR-T細胞可改善對實體瘤的治療[8]。

1.4 免疫細胞治療的適應症不斷拓展隨著免疫細胞治療技術不斷發展，其適應症也在不斷拓展。德國埃爾朗根-紐倫堡大學研究團隊使用抗CD19的CAR-T細胞治療5位名難治性系統性紅斑狼瘡(SLE)患者，經過治療後，所有患者體內B細胞介導的自身免疫反應快速和持續緩解。該研究結果為通過工程化自體細胞控制SLE提供了新的治療可能性[9]。美國聖猶大兒童研究醫院研究團隊發現不表達CD7的CAR-T細胞有望更好地治療復發的T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)[10]。中國浙江大學和華東師範大學等機構研究團隊開發了CRISPR-Cas9介導的非病毒定點整合CAR-T細胞，並在臨床試驗中證實了該細胞在治療8名復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中的安全性和有效性，該實驗首次在臨床試驗中證實非病毒定點整合CAR-T細胞的安全性和有效性[11]。

1.5 新工具與新技術助力監測和評估細胞治療療效

在細胞療效評估領域，新工具與新技術的應用有效監測和評估了免疫細胞治療的療效並監測移植細胞的分化增殖、遷移及生存狀況，對指導未來細胞治療的臨床應用意義重大。荷蘭烏特勒支大學等機構研究人員通過新型三維成像技術BEHAV3D觀察T細胞的實體瘤靶向行為從而改善針對實體瘤的T細胞療法[12]。美國聖猶大兒童研究醫院研究團隊通過單細胞RNA測序追蹤輸注的CAR-T細胞的命運，該方法可能用來識別和富集在輸注時對患者有幫助的CAR-T細胞[13]。美國休斯頓大學等機構研究團隊發現納米孔網格的延時成像顯微技術(time-lapse imaging microscopy in nanowell grids, TIMING)有助於確定哪些患者可能會對CAR-T細胞療法產生反應，從而為患者確定最佳的治療方案[14]。

2 臨床研究態勢CAR-T是全球臨床進展最快的免疫細胞治療領域，因此，本文以CAR-T治療為例對全球免疫細胞治療臨床試驗開展現狀進行分析。

2.1 CAR-T細胞臨床試驗數量不斷增長

根據ClinicalTrials.gov的資料顯示，截至2022年12月31日，全球登記的CAR-T細胞治療臨床試驗專案共計1432項(圖1)。2018—2022年的臨床試驗數量持續上升，其中2022年在ClinicalTrials.gov平臺共註冊臨床試驗252項，主要集中於腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病等領域。

圖1  2018—2022年全球CAR-T細胞治療臨床試驗開展年度趨勢(資料來源：ClinicalTrials.gov)

2.2 CAR-T細胞臨床試驗集中於臨床Ⅰ期

從臨床試驗階段來看，截至2022年12月31日，全球登記的CAR-T細胞治療臨床試驗主要處於臨床Ⅰ期，其中臨床Ⅰ期148件，臨床Ⅱ期68件，臨床Ⅲ期和臨床Ⅳ期各3件(圖2)。

圖2  2022年全球CAR-T細胞治療臨床試驗階段分佈(資料來源：ClinicalTrials.gov)

2.3 中國和美國領跑CAR-T臨床研究

從臨床試驗開展的國家或地區來看，2022年1月1日至2022年12月31日，中國與美國開展的CAR-T臨床試驗數量遠超其他國家，共計192項，占比超過75%。其中，我國開展CAR-T臨床試驗109件，全球占比43.3%，位居首位；美國開展CAR-T臨床試驗83件，全球占比32.9%，位居第二位(表1)。 

表1  2022年全球CAR-T細胞治療臨床試驗國家或地區分佈

資料來源：ClinicalTrials.gov

2.4 國內高校院所與企業積極發起CAR-T臨床研究

從臨床試驗贊助商或合作方來看，2022年1月1日至2022年12月31日，全球CAR-T臨床試驗贊助商或合作方主要集中於中國和美國兩個國家，其中，中國的機構與企業占70%，包括浙江大學、深圳市免疫基因治療研究院、上海雅科生物科技有限公司、北京藝妙神州醫藥科技有限公司、重慶精准生物技術有限公司、上海恒潤達生生物科技股份有限公司和北京大學。從贊助方或合作方類型來看，高校和研究機構與企業平分秋色，各占50%，其中高校和研究機構包括浙江大學、國家癌症研究所、深圳市免疫基因治療研究院、希望之城國家醫療中心和北京大學，企業包括諾華、上海雅科生物科技有限公司、北京藝妙神州醫藥科技有限公司、重慶精准生物技術有限公司、上海恒潤達生生物科技股份有限公司(表2)。

表2  2022年全球CAR-T細胞治療臨床試驗贊助商或合作方前十位分佈

資料來源：ClinicalTrials.gov

 從臨床進展來看，隨著政策的不斷完善和免疫細胞治療的臨床潛力不斷得到驗證，免疫細胞治療顯示出巨大的發展空間。在政策層面，2022年3月，美國食品藥品監督管理局(FDA)發佈了《嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療的研發考量》指南草案和《涉及人類基因組編輯的人類基因治療產品》指南草案：前者旨在説明申辦人開發 CAR-T 細胞產品，後者則向開發涉及人類體細胞基因組編輯的人類基因治療產品的研究團隊提出指導建議。2022年5月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)正式發佈《體外基因修飾系統藥學研究與評價技術指導原則(試行)》《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(試行)》《體內基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則(試行)》，對按照藥品進行研究和申報的相關產品藥學技術要求進行了闡述。在應用層面，2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak用於治療HLA-A*02:01基因型、轉移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，這是全球獲批上市的首款TCR-T療法。2022年3月，CDE批准了科濟藥業CT041確證性Ⅱ期臨床試驗，是全球首個且唯一一個進入實體瘤治療確證性Ⅱ期臨床試驗階段的CAR-T細胞治療產品。2022年4月，《CSCO原發性肝癌診療指南2022版》正式發佈，CIK細胞療法被寫進肝切除術後輔助治療推薦方案(證據水準：2A類)。2022年9月，在歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，全球首個TIL治療實體瘤的Ⅲ期臨床試驗公佈，結果顯示接受TIL細胞治療的患者中位無進展生存期顯著延長。2022年11月，西北生物治療公司(Northwest Biotherapeutics)公開了其DCVax-L樹突細胞疫苗在延長膠質瘤患者生存期領域的臨床試驗結果，這是20年來首個針對惡性腦膠質瘤全身性治療的Ⅲ期臨床研究[15]。

3 產業化進展從全球來看，作為一種新的治療技術，免疫細胞治療的基礎研究已處於成熟期，但應用研究與臨床研究還在發展期，尚未進入大規模臨床治療階段。從我國來看，免疫細胞治療的基礎研究處於國際前沿，但應用研究和臨床研究與世界先進水準還有一定差距，臨床轉化和產業化水準亟待進一步加強。

3.1全球免疫細胞治療市場潛力巨大面向未來，免疫細胞治療是生物醫藥產業中最具創新力、發展前景最廣闊的細分領域，已成為美國、歐洲、日本等主要發達國家競相佈局的“新賽道”。根據商業諮詢公司IMARC Group報告顯示，2022年全球細胞治療市場規模達到115億美元，預計到2028年該市場將達到321億美元，2023—2028年的複合年增長率(CAGR)為17.5%。

3.2 已有多款免疫細胞治療藥物獲批上市從產品上市情況來看，截至2022年12月31日，全球共有11款免疫細胞治療藥物上市，其中美國6款，中國3款[上海複星凱特阿基侖賽 (直接引進Kite Pharma細胞治療藥物Yescarta)、上海藥明巨諾基奧侖賽(在Juno Therapeutics技術基礎上改良)和南京傳奇生物西達基奧侖賽(在美國和歐盟上市)]。從研發主體來看，企業是我國細胞治療產品的研發主體。而從全球其他國家或地區來看，高校、研究機構和醫療機構在產品研發中具有重要地位(表3)。

表3 全球已上市的免疫細胞治療產品(截至2022年12月31日)

資料來源：中國NMPA、美國FDA、歐洲EMA、日本PMDA、韓國MFDS等國家藥品監管機構官網。複星凱特的CAR-T治療藥物阿基侖賽與Kite Pharma的Yescarta完全一致，因此作為一個藥物進行統計。藥明巨諾的CAR-T治療藥物瑞基奧侖賽雖然也引進了Juno Therapeutics的嵌合抗原受體技術，但在其基礎上進行了改良，屬於與之不同的新藥，因此分開統計。

3.3 政策支持助推免疫細胞治療產業快速發展

我國在免疫細胞治療領域總體發展勢頭較好，但臨床、上市、生產、流通等環節的監管政策仍處於探索階段，商業化應用與產業規範發展亟需更多政策供給。2022年，我國在免疫細胞治療領域，尤其在上市、生產和流通領域進一步完善相關政策與規範，有力推動了細胞治療的產業化進程。2022年1月6日，我國NMPA發佈《藥品生產品質管制規範-細胞治療產品附錄》(徵求意見稿)。2022年5月，國家發展改革委印發了《“十四五”生物經濟發展規劃》，這也是中國生物經濟領域的首個頂層設計，規劃指出：圍繞加快創新藥上市審批、強化上市後監管，建設藥品監管科學研究基地，建設抗體藥物、融合蛋白藥物、生物仿製藥、幹細胞和細胞免疫治療產品、基因治療產品、外泌體治療產品、中藥等品質及安全性評價技術平臺。2022年10月，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(CFDI)正式發佈《細胞治療產品生產品質管制指南(試行)》，適用於細胞產品從材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程。

4 未來展望作為生物醫藥前沿技術，免疫細胞治療技術已被認為是下一代藥物的發展方向。目前，免疫細胞治療作為全球生物醫藥產業中最具潛力、最受關注的領域之一，在全球範圍內掀起了研究熱潮，並在腫瘤、自身免疫性疾病等領域展示出極大的應用價值。與傳統類型治療手段相比，其最大區別是以活細胞為原材料，且在起始原料、生產製備、品質控制、物流運輸、使用方式、行業監管等方面要求更高，制約瓶頸更多，亟待更多的政策供給，主要涉及以下幾個特點。

(1)產品定制化。針對每一位元患者的細胞治療產品都是一個獨立的生產批次，有嚴格的生產工藝和品質控制標準。

(2)治療時效性強。由於是定制化產品，因此呈現“人等藥”的現象，如何保證患者及時用上藥將是產業未來發展的關鍵。

(3)臨床依賴度高。臨床研究貫穿細胞治療產品的研發、生產和應用全鏈條，醫生的處理、操作和決策可能決定著治療的成敗。因此，學術界、政府和產業界應該加強合作，持續優化免疫細胞治療領域在科技創新、臨床應用、產品上市、產品流通全鏈條的實施策略，盡最大可能提升患者細胞治療藥物的可及性。在創新層面，聚焦免疫細胞治療重點領域和關鍵環節，加強基礎研究和應用基礎研究，加快突破制約免疫細胞治療產業化發展的重大科學問題與關鍵核心技術；在應用層面，進一步拓展免疫細胞治療的適應症與應用場景，實現從非實體瘤到實體瘤治療的躍升，針對細胞治療與已上市小分子藥物、基因治療等藥物與治療手段的聯合治療策略開展進一步研發；在產業化層面，持續完善成體細胞研究與產業化應用的相關標準規範和倫理準則，縮短藥物申請的審評時間，降低藥物成本，提升藥物患者可及性，構建良好的免疫細胞治療研發與產業化創新生態。

[參 考 文 獻]

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自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞 )，是一類先天淋巴細胞，具有識別和消除病毒感染細胞及腫瘤細胞的能力。隨著CAR-T細胞療法取得了顛覆性成功，大家對對NK細胞在抗腫瘤免疫療法中的潛力也興趣倍增。在臨床上，第一代NK細胞療法取得了可喜的效果，顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性。國際頂級期刊Nature Reviews Cancer (IF=69.800)雜誌上的一篇綜述，作者介紹如何增加NK細胞毒性和壽命的各種方法，迎接挑戰和抓住機遇，並從臨床開發經驗教訓中指導下一代NK細胞產品的設計。

NK細胞來源和供體選擇
NK細胞發現於20世紀70年代，主要與殺死感染的微生物和惡性轉化的同種異體和自體細胞有關。在人體內，NK細胞來源於CD34+共淋巴祖細胞。據估計，NK細胞的半衰期大約為7~10天，它們通過與DC細胞的相互作用發揮關鍵的免疫調節功能。
NK細胞的來源廣泛，包括外周血、臍帶血、多能幹細胞（ESC和 iPSC）和NK細胞系（如NK92細胞系等） 。所有來源都可以提供具有臨床意義的細胞劑量，適合製備CAR-NK，並已過渡到人體研究。每個來源都有優點和潛在的挑戰。CAR-NK細胞已成功從包括臍帶血在內的不同平臺進行工程設計。

▉ 外周血或臍帶血來源
原代NK細胞可以從外周血（PB-NK細胞）中收穫或來自臍帶血（CB-NK細胞）。PB-NK細胞，是2005年由Dario Campana領導的首次成功將CAR構建體遞送到NK細胞中的平臺。PB-NK細胞為目前正在臨床試驗的各種產品提供了基礎材料。
▉ 誘導多能幹細胞來源
iPSC是NK細胞的一個的來源，iPSCs可高效擴增，還能體外分化。通過iPSC可以製造大量遺傳背景一致的NK細胞產品。iPSC的製備需要種子細胞少，可大量培養，成本較低，可實現自體供給，免疫原性較低。iPSC來源的NK細胞有兩個缺點，第一，表達低水準的CD16。第二，iPSC可能含有“表觀遺傳記憶”，而這可能會影響與供體細胞不同的特定細胞譜系的發育。
▉ NK細胞系來源
NK-92是第一個獲得美國FDA批准進行臨床試驗的NK細胞，是一種均勻的、永生的NK淋巴瘤細胞系，可以離體擴增。NK-92細胞缺乏大多數KIRs的表達，因此不太可能被抑制。然而，在患者給藥之前需要照射NK-92衍生的細胞產物，這影響體內的長期持久性和整體性治療潛力。另一個缺點是，由於缺乏CD16表達，NK-92細胞缺乏通過ADCC介導細胞殺傷的能力。

如何增強NK細胞功能

▉ 嵌合抗原受體
CARs是合成的融合蛋白，包括細胞外抗原識別域和觸發細胞活化的細胞內信號傳導部分。CARs可以在免疫效應細胞上表達，以重新程式設計其對特定靶點的特異性。CAR-T細胞療法是第一個出現的。此後，傳統上為T細胞設計的CAR已被用於CAR-NK細胞的產生，研究表明這些細胞可以靶向特異性腫瘤，同時保持理想的安全性。細胞內抗原以肽-HLA複合物的形式存在，通過TCR檢測。工程NK細胞表達TCR可以檢測這種肽。TCR-NK細胞，被證明可以引發抗腫瘤反應。
▉ NK細胞銜接器
NK細胞銜接器，可以將NK細引導到腫瘤部位，通過觸發NK細胞上的啟動受體來引發強烈的抗腫瘤反應，同時結合腫瘤細胞上的目標抗原。開發策略包括三個特異性或四個特異性設計，靶向腫瘤上的多種抗原，或通過交聯細胞因數部分，促進NK擴增和存活，旨在增強抗腫瘤作用。細胞銜接器的使用，因此代表了一種更簡單，成本更低的製造工藝，來提供能夠誘導CAR樣活性的產品。

▉ 細胞因數
細胞因數，可以增強NK細胞毒性，並促進NK細胞增殖。連續的離體刺激，會使NK細胞“細胞因數上癮”，並在沒有體內細胞因數支援的情況下輸注這些細胞時會降低持久性。通過基因工程，NK細胞被修飾以產生細胞因數，維持細胞效力，增殖和持久性。這種自分泌維持引起了人們的極大興趣，CAR-NK細胞正在出現。
▉ 克服免疫抑制
腫瘤通常表現出異常的代謝行為，導致腫瘤生存環境中乳酸水準升高以及有毒分解代謝物，腺苷和活性氧的濃度增加。此外，腫瘤微環境（TME）內，存在不斷增殖且功能失調的脈管系統和免疫抑制細胞亞群，導致進入TME的各種免疫效應細胞發揮不出作用。
為了克服免疫抑制，目前的策略集中在兩個方面：

• 改變腫瘤的代謝構成或修改免疫細胞中的基因表達程式，以保護它們免受TME中抑制性代謝物的侵害；
• 通過小分子抑制劑或拮抗抗體阻斷腫瘤細胞上的CD73克服腺苷介導的免疫抑制。

臨床前研究中，通過基因編輯刪除CAR-T細胞和CAR-NK細胞中的腺苷A2A受體，顯示出抗腫瘤的功效。
▉ 阻斷免疫檢查點
腫瘤可逃避免疫監視（比如免疫檢查點的參與），使用相應單抗可逆轉NK功能障礙。然而，通過單抗來調節患者的免疫細胞，但需要多次輸注。隨著基因編輯技術的進步，NK細胞可以被穩定修飾，從而增強NK細胞功能。此外，在確定CISH（細胞因數誘導的含SH2蛋白）作為NK細胞功能的關鍵負調節蛋白後，設計了缺乏這種細胞內細胞因數檢查點的CAR-NK細胞，其代謝適應性和抗腫瘤活性明顯提升。
▉ 加強NK細胞向腫瘤的運輸
NK細胞進入和穿透腫瘤的能力，是有效抗腫瘤免疫的關鍵。NK細胞與其他免疫細胞類似，通過趨化因數受體及其在TME中分泌的同源配體的動態相互作用被引導到腫瘤部位。由於內化和降解導致趨化因數表達的迅速喪失，因此，採用基因工程來為NK細胞配備穩定的異位趨化因數受體，是未來CAR-NK發展的一個方向。
臨床經驗教訓
CAR-T細胞治療，讓一些患者實現了長達十年的有效治療。NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因數和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。早期臨床資料表明：NK細胞非常適合用於異體治療環境。雖然安全性結果令人鼓舞，但還需要進一步研究以闡明同種異體NK細胞是否能夠逃避T細胞的排斥反應以獲得長期持久性。臨床研究表明，NK細胞在治療血液系統惡性腫瘤方面具有安全性和有效性。重要的是，無論採用哪種方法，NK細胞療法都一直顯示出良好的安全性。迄今為止，沒有觀察到CRS或GVHD。然而，大多數報導的成功僅限於血液系統惡性腫瘤，並非所有患者都對NK細胞治療有反應，有些患者最終會復發。
無論如何，CAR-NK 細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌症患者具有良好的安全性和初步療效。相信，CAR-NK細胞療法可能會導致腫瘤免疫治療的革命性進展。

來源： 細胞與基因治療領域

近日，在2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）上，《CSCO原發性肝癌診療指南2022版》將“CIK細胞療法”寫進肝切除術後輔助治療推薦方案（證據水準：2A類）。CIK細胞療法寫進CSCO指南，這意味著CIK細胞療法治療肝癌獲得了專家們的一致認可！細胞療法作為生物治療領域重要的方法之一近幾年來正在蓬勃發展。其中，CIK細胞療法技術是開展較早的細胞療法之一，其在肝癌、肺癌等實體瘤的治療中積累了較多的臨床研究結果，展示出了廣闊的應用前景。

什麼是CIK細胞療法

CIK細胞，即細胞因數誘導的殺傷細胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)，是一種新型的免疫活性細胞，CIK增殖能力強，細胞毒作用強，具有一定的免疫特性。

CIK細胞又稱“自然殺傷細胞樣T淋巴細胞”，因為它兼具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性，和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優點。該細胞對腫瘤細胞的識別能力很強，如同“細胞導彈”能精確“點射”腫瘤細胞，但不會傷及“無辜”的正常細胞。尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞擴散和復發，提高機體免疫力。因此，CIK細胞被認為是新一代的腫瘤過繼細胞免疫治療的首選方案。

CIK細胞抗腫瘤主要機制

直接殺傷腫瘤細胞，被啟動的CIK細胞可以通過不同的機制識別腫瘤細胞，釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導致腫瘤細胞裂解。間接殺傷腫瘤細胞，CIK細胞通過釋放多種細胞因數誘導效應T細胞分泌更多的炎性因數直接抑制腫瘤細胞生長或者通過調節機體免疫反應間接殺傷腫瘤細胞。誘導腫瘤細胞凋亡，CIK細胞還表達FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白），可以與腫瘤細胞膜表達的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）結合，誘導腫瘤細胞凋亡。

大量臨床試驗證實，CIK細胞在呼吸系統腫瘤、消化系統腫瘤、泌尿系統腫瘤、乳腺及婦科腫瘤等實體腫瘤中具有良好的療效。此次，CIK細胞療法被納入CSCO指南，主要是基於一項包含8項隨機對照研究的Meta分析的結果提供了支援的證據：分析了包含1038名受試者的8項隨機臨床試驗，與對照組相比，CIK治療組可降低肝癌患者1年、3年復發率，提高肝癌患者1~5年總生存期（P<0.05）。截至2022年，美國臨床試驗資料庫（ClinicalTrials.gov）顯示，CIK/DC-CIK細胞治療的相關臨床研究有108項，涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、難治性非霍金奇淋巴瘤、結直腸癌、肺癌、肝癌、腎癌、三陰性乳腺癌、急性白血病、B細胞淋巴瘤症實體瘤和血液瘤。

CIK細胞療法：多項臨床佐證療效

DC-CIK細胞聯合EGFR-TKI治療35例老年晚期EGFR突變肺癌的療效[1]，將70例Ⅳ期ＥＧＦＲ突變肺癌患者分為治療組和對照組。治療組35例，給予DC-CIK細胞治療聯合吉非替尼或厄洛替尼靶向治療；對照組35例，給予吉非替尼或厄洛替尼靶向治療。結果顯示：治療組的疾病控制率為88.6%，高於對照組的68.6%，治療組生活品質評分改善率為71.4%，高於對照組的45.7%。

結論：DC-CIK細胞聯合EGFR-TKI可以提高晚期老年EGFR突變肺癌患者的疾病空置率和生活品質，延長患者的無進展生存期。

貴黔國際總醫院100例結腸癌行CME術後患者接受DC-CIK細胞免疫聯合常規化療[2]，根據治療方案不同分為研究組（42例）與對照組（58例），研究組採用DC-CIK細胞免疫聯合常規化療，對照組採用常規化療。結果顯示：研究組血清中CA199、CA242、CEA、HIF-1α水平均顯著低於本組治療前，CA199、CA242、HIF-1α水準顯著高於本組治療前；且研究組治療後血清中CA199、CA242、CEA、HIF-1α水平均顯著低於對照組。研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高於本組治療前, CD8+顯著低於本組治療前,對照組CD3+顯著低於本組治療前, CD8+顯著高於本組治療前；研究組治療後CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高於對照組，CD8+顯著低於對照組。

結論：DC-CIK細胞免疫聯合化療用於結腸癌CME術後患者，可改善淋巴細胞免疫應答,使血清腫瘤標誌物水準下降。

一項肝動脈栓塞化療聯合CIK細胞療法治療46例老年原發性肝癌患者的臨床研究顯示[3]，根據患者的自身情況，將其分為兩組，即肝動脈栓塞化療聯合CIK細胞療法治療組（簡稱觀察組）28例，以及單純肝動脈栓塞化療組（簡稱對照組）18例。治療後檢測兩組患者的免疫功能變化情況，採用KPS比較患者生存品質以及評價半年與一年的存活率，進而評定療效。結果：與對照組比較，觀察組患者不僅CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+增加明顯，而且治療半年後、一年後的生存品質、一年存活率以及臨床療效均明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.05,P＜0.01）。

結論:肝動脈栓塞化療聯合CIK細胞療法可有效改善老年原發性肝癌患者的免疫功能,提高患者生存品質以及一年存活率,有助於臨床療效的提高。

南京軍區福州總醫院476醫院56例原發性肝癌患者接受接受DC-CIK 細胞療法[4]，將56例患者靜脈血DC-CIK細胞標本增殖培養7~14周後回輸給患者，觀察治療前後身體狀況及心理變化，並在治療中實施相應的護理。結果CIK 細胞治療前QOL品質評分，飲食、睡眠、疲乏情況等方面較治療前明顯改善。

表明：DC-CIK 細胞治療能夠明顯提高腫瘤患者細胞免疫功能及生活品質。

免疫療法是當前腫瘤治療研究的前沿熱點之一，在一些血液腫瘤上已經取得了突破性療效。以免疫細胞為基礎的免疫療法， 正在成為預防癌症和各種疾病的關鍵治療方法， 趁年輕、健康的時候， 將作為“生命資源”的免疫細胞儲存起來， 作為家庭健康的守護方式。

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前言

目前，癌症仍然是全球第二大死亡原因，其中擴散到遠端器官的癌症占到了癌症相關死亡人數的90％以上。儘管腫瘤免疫治療在延長患者生存期方面展現出巨大的潛力，然而不幸的是，目前依然缺乏有效的轉移治療，因為難以選擇性地靶向這些分佈在各種器官上的小的、非定域的腫瘤。

納米技術在改善轉移癌患者的免疫治療效果方面具有巨大的前景。與傳統的癌症免疫療法不同，合理設計的納米材料可以觸發特定的殺瘤效應，從而改善免疫細胞對骨、肺和淋巴結等主要轉移部位的接觸，優化抗原呈遞，並誘導持久的免疫反應。具體來說，它可以直接逆轉原發腫瘤的免疫狀態，利用外周免疫細胞的潛能，防止轉移前生態位的形成，並通過術後免疫治療抑制腫瘤復發。

此外，與低分子量免疫調節劑相比，納米級免疫調節劑具有可控的藥代動力學行為，由於其獨特的尺寸效應和多個功能域的存在而產生的共載能力，因此具有通過協同效應增強免疫啟動的潛力，這可能會克服實體腫瘤有效免疫治療的障礙。納米技術在腫瘤免疫治療中具有廣泛的應用潛力，尤其是難治性和復發性癌症。

逆轉原發腫瘤的免疫狀態

腫瘤的發生是一個過程，是由於一系列癌症逃逸機制引起的宿主免疫監視缺陷所致。在原發性實體瘤中，由於腫瘤微環境的免疫抑制狀態，癌細胞新抗原的免疫原性太弱，無法有效刺激免疫反應。納米材料為克服這一治療效果障礙提供了新途徑。

改變免疫抑制的腫瘤微環境

腫瘤微環境的特徵在決定癌症免疫治療成功與否方面起著重要作用。在腫瘤免疫抑制性的微環境中，多種免疫和非免疫細胞類型引起長期炎症和局部免疫抑制，使惡性細胞不被宿主免疫系統檢測和消除。為了打破這種局面，納米免疫調節劑被設計成直接靶向免疫抑制微環境，從而在原位重新啟動免疫系統並抑制腫瘤生長。

巨噬細胞是腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞群之一，TAM主要是M2表型，因此，使TAMs從M2型複極為M1型已成為免疫治療策略之一。最近，Chen和他的同事構建了一種可程式設計的細胞囊泡，以對抗術後腫瘤復發和轉移。雜合細胞膜納米囊泡（HNV）可與血管腔內的迴圈腫瘤細胞（CTC）相互作用，並在切除部位聚集，阻斷CD47－SIRPα相互作用，使TAM從M2複極至M1，從而殺死癌細胞。這些納米囊泡還可以通過抗原呈遞提高T細胞對惡性細胞的殺傷能力，通過減少局部復發和術後遠端擴散，顯著提高惡性黑色素瘤模型小鼠的存活率。