NK細胞治療新冠病毒感染的策略

NK細胞是一種先天性免疫細胞,起源於與T細胞和B細胞相同的祖細胞,但其表面有不同的受體。它們在身體的不同組織和外周血液中成熟為不同的亞群。這些成熟的NK細胞有特殊的受體,其中一些是抑制性的,保護健康細胞免受攻擊,而另一些則是用於啟動的,幫助NK細胞識別和殺死受感染或異常的細胞。它們還可以對抗體做出反應,以幫助對抗感染。已知新冠病毒可誘導NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞凋亡,從而導致免疫抑制。病毒的刺突蛋白也會啟動細胞表面的人類白細胞抗原E分子,這可能會抑制NK細胞的殺傷能力。大流行資料顯示,新冠病毒會導致受感染個體外周血的變化,特別是T細胞和NK細胞水準的變化:

與健康個體相比,新冠肺炎患者中表達NKG2A蛋白的NK細胞的數量更多,但表達CD16的NK細胞和效應功能分子(如干擾素、白介素2等)的數量減少,NKG2A蛋白存在於某些NK細胞表面,有助於NK細胞區分正常細胞、健康細胞和異常細胞。CD16的表達則是表明NK細胞的啟動水準以及對消除異常細胞的準備程度。與輕症病例和倖存者相比,重症病例中成熟CD57陽性FcεRIγneg-NK細胞更少,這是一類參與免疫應答的NK細胞。單細胞RNA測序分析發現,嚴重新冠肺炎病例的NK細胞表型耗盡。以上對NK細胞的類型、數量及其衰竭表型的觀察表明,NK細胞可能不會導致新冠肺炎的嚴重炎症。因此,NK細胞免疫療法對治療新冠病毒感染可能是有益的。以下是關於如何使用NK細胞進行治療的一些策略:

1CYNK-001:這種療法是使用從胎盤造血幹細胞產生的冷凍保存的同種異體NK細胞,可以使NK細胞在其表面表達活化受體和幫助細胞發揮功能的效應分子,如穿孔素和顆粒酶B。這些蛋白質和分子參與NK細胞的啟動和殺傷功能,並在針對異常細胞的免疫反應中發揮作用。(臨床試驗 NCT04365101)

2CAR-NK細胞:這是源自臍帶血的NK細胞,經過基因改造後可靶向兩種特定分子——MKG2D和ACE2。通過與這些分子結合,CAR-NK細胞能夠阻止新冠病毒感染表達ACE2的宿主細胞,同時增加CAR-NK細胞的毒性。(臨床試驗NCT04324996)

3“雙亮”NK細胞: 這是一種高度活化的NK細胞,同時具有CD56和CD16雙亮標記,並且缺乏ACE2受體,使它們不易被新冠病毒感染。(臨床試驗 NCT04634370)

4同種異體NK細胞:使用新冠肺炎康復者產生的NK細胞進行擴增,然後輸注給患有嚴重新冠肺炎的淋巴細胞減少患者,將康復者產生的免疫力轉移給患者,增強患者對病毒的免疫應答。(臨床試驗 NCT04578210)

5S309 CAR-NK細胞: 這種CAR-NK細胞表達一種名為S039的抗體,專門針對新冠病毒的刺突蛋白,能更有效地識別病毒的潛在變異。S309-CAR-NK細胞已被證明可有效殺死體外表達新冠病毒刺突蛋白的細胞,表現出高水準的殺傷活性和細胞因數產生能力。

(為治療流感病毒或 SARS-CoV-2 感染而優化的 NK 細胞產品)

總的來說,NK細胞產生快速、強大的抗病毒免疫反應,它們通過破壞受感染的細胞、產生化學物質來對抗病毒並影響適應性免疫系統,可以快速而有力地抵抗病毒感染。由於抗病毒藥物通常在症狀出現後服用,所以並未能阻止早期病毒複製和相關死亡率,因此,NK 細胞輸注是治療急性病毒感染的有吸引力的潛在治療方法,包括下呼吸道病毒感染。

參考文獻:

Smith D M, Schafer J R, Tullius B, et al. Natural killer cells for antiviral therapy[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(677): eabl5278

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