中國國家藥監局新規： “幹細胞化妝品”，應禁止
9月13日，中國國家藥監局發佈《 “幹細胞化妝品”是個偽概念》一文，明確指出：禁止化妝品宣稱含有“幹細胞”。
根據《化妝品監督管理條例》，化妝品標籤禁止標注“虛假或者引人誤解的內容”。如果化妝品的標籤宣稱含有“幹細胞”，就違反了化妝品標籤管理的法規規定，應予禁止。中國國家藥監局表示，在2021年修訂發佈的《已使用化妝品原料目錄》中，未收錄名稱含有“幹細胞”的化妝品原料。目前，國家藥監局也未註冊或備案任何幹細胞相關的化妝品原料。目前，幹細胞技術在醫學領域大多仍處於臨床研究階段，在衛健部門備案的幹細胞臨床研究中，也沒有關於美容、抗衰方面的。
幹細胞，俗稱“萬用細胞”，在一定誘導條件下可以增殖並分化為其他類型的細胞，是一類具有自我更新能力的多潛能細胞，這被部分化妝品品牌、醫美機構宣傳為可抗衰。國家藥監局認為，一些商家宣稱化妝品含有“植物幹細胞”，這是在誤導消費者。
開發NK細胞治療4500萬美元首輪融資
Cytovia 有資格獲得高達 4 億美元的大中華區授權里程碑許可協調美國和中國肝細胞癌 GPC3 靶向治療的臨床開發2021 年 9 月 13 日，佛羅里達州和中國上海，Cytovia Therapeutics, Inc.（“Cytovia”），一家開發同種異體“現成”基因編輯 iNK 和 源自誘導多能幹細胞 (iPSC) CAR（嵌合抗原受體）iNK 細胞和 NK 細胞增強多功能抗體的生物製藥公司，以及其新成立的專注於中國的合資企業 CytoLynx Therapeutics（“CytoLynx”，再淩生物）宣佈已完成 4500 萬美元的融資。機構投資者為其管道的 IND 啟用和初始臨床開發提供資金。
關於 Cytovia Therapeutics
Cytovia Therapeutics 旨在加速患者獲得轉化細胞療法和免疫療法的機會，解決癌症中幾個最具挑戰性的未滿足醫療需求。Cytovia 專注于自然殺傷 (NK) 細胞生物學，並將精密工程應用於誘導多能幹細胞 (iPSC)，以開發安全、有效且廣泛可用的現成自然殺傷細胞療法，作為抗癌的第一道防線。Cytovia 專有的多特異性抗體平臺已被定制為在腫瘤部位接合和啟動 NK 細胞。這兩個平臺都為臨床醫生提供了可選性，也可以協同使用。通過與 Cellectis、CytoImmune、耶路撒冷希伯來大學、INSERM、紐約幹細胞基金會、STC Biologics 和加州大學三藩市分校的科學合作夥伴關係，Cytovia 位於麻塞諸塞州內蒂克的研發實驗室和波多黎各的 GMP 細胞製造工廠得到了加強（加州大學三藩市分校）。
Cytovia Therapeutics 產品線
Cytovia 和中國領先的生物技術機構投資泰福資本成立了 CytoLynx Therapeutics。泰福資本連同雲鋒基金、博遠資本、瑞華資本和 TG Sino-Dragon Fund（由泰格醫藥支持）已投資 4500 萬美元用於支援新企業以及 Cytovia 的研發專案。CytoLynx 和 Cytovia 之間的合作協定將通過大中華地區的產品開發推進多種 NK 療法。此外，CytoLynx 基於其核心技術獲得了 Cytovia 的技術許可，以允許在中國開發其他 NK 療法以實現全球商業化。根據協定，Cytovia 有資格獲得高達 4 億美元的前期開發和商業里程碑。
Cytovia 董事長兼首席執行官 Daniel Teper 博士評論道：“我們很高興能夠加快我們用於治療肝細胞癌的領先 GPC3 專案的全球開發，這是一種醫療需求未得到滿足且亞洲患者人數非常龐大的疾病，尤其是“在中國，並建立一條向中國市場提供這些療法的途徑。CytoLynx 還將作為其他 Cytovia 產品以及獲得許可的免疫腫瘤學資產的開發和商業化平臺。”
泰福資本董事總經理Wei Cheng博士補充說：“我們很高興與 Cytovia Therapeutics 合作，為中國患者帶來新的治療選擇。Cytovia 擁有經驗豐富的創業領導團隊和一流的 NK 技術，包括 iPSC-衍生 NK 細胞、基因編輯和 NK Engager 多功能抗體。我們相信，通過結合雙方的優勢，我們可以使 CytoLynx 和 Cytovia 成為 NK 癌症治療領域的全球領導者，並使全球患者受益。
中國北上廣瓊試點實施
《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試行）》
中國國家衛健委發佈《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試行）》（以下簡稱《管理辦法》），該《管理辦法》將於2021年10月1日在北京市、上海市、廣東省和海南省先行試點實施。該《管理辦法》共八章四十九條，涵蓋總則、基本分類及原則性要求、組織管理、立項管理、財務管理、實施管理、監督管理等幾方面的詳細內容。需注意的是，中醫臨床研究不納入試點。
《管理辦法》中明確醫療衛生機構開展臨床研究，均應通過科學性審查和倫理審查，應充分尊重研究物件的知情權和自主選擇權。根據臨床研究的研究類型及潛在風險進行分類管理，加強對臨床研究的全過程監管。有條件的醫院，應考慮在同一部門下進行統一管理，建立專業的監督管理隊伍。鼓勵積極開展臨床研究交流和培訓，注重加強對研究者的培訓和管理。
《管理辦法》全文如下：
醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試行）
第一章
總則
第一條 為規範臨床研究管理，提高臨床研究品質，促進臨床研究健康發展，提升醫療衛生機構診斷治療、預防控制疾病的能力，根據《基本醫療衛生與健康促進法》《科學技術進步法》《執業醫師法》《藥品管理法》《醫療機構管理條例》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等有關法律法規及部門規章，制定本辦法。
第二條 醫療衛生機構開展的研究者發起的臨床研究（以下簡稱臨床研究）是指醫療衛生機構開展的，以人個體或群體（包括醫療健康資訊）為研究物件，不以藥品醫療器械（含體外診斷試劑）等產品註冊為目的，研究疾病的診斷、治療、康復、預後、病因、預防及健康維護等的活動。本辦法所稱醫療衛生機構包括各級各類醫療機構、疾病預防控制機構、采供血機構、婦幼保健機構。
第三條 醫療衛生機構開展臨床研究是為了探索醫學科學規律、積累醫學知識，不得以臨床研究為名開展超範圍的臨床診療或群體性疾病預防控制活動。所有臨床研究均應通過科學性審查和倫理審查。臨床研究過程中，醫療衛生機構及其研究者要充分尊重研究物件的知情權與自主選擇權。
第四條 醫療衛生機構及其研究者開展臨床研究應當取得法律法規要求的臨床資質，具備相應的能力和必要的資金保障。
第五條 醫療衛生機構是臨床研究實施的責任主體，開展臨床研究應當遵守有關法律法規、部門規章及有關規範性檔和技術準則、倫理規範的要求，制定切實有效的臨床研究管理實施細則，建立健全保障科學、規範、有序開展臨床研究的組織體系、品質體系、利益衝突防範機制和研究物件權益保護機制，加強對臨床研究的品質保證和全過程管理。積極支援和組織開展臨床研究學術交流和培訓。醫療衛生機構應當結合自身實際，合理判斷臨床研究的風險，結合研究類型、干預措施等對臨床研究實行分類管理。
第六條 臨床研究的主要研究者對臨床研究的科學性、倫理合規性負責，應當加強對其他研究者的培訓和管理，對研究物件履行恰當的關注義務並在必要時給予妥善處置。臨床研究的主要研究者和其他研究者應當遵守科研誠信。根據有關法律法規、部門規章、有關規範性檔、技術準則、倫理規範及醫療衛生機構制定的規章制度要求，加強對臨床研究過程的自查，及時如實報告有關事項。
第七條 省級及以上衛生健康行政部門應當設立專家委員會或遴選有關專業機構，全面掌握並定期梳理轄區內醫療衛生機構開展臨床研究情況，通過專業學術指導、倫理審查監督、研究資金支援等方式，加強對臨床研究的監督管理和統籌協調，支援和組織開展臨床研究學術交流和培訓，促進臨床研究的品質提升和效能提高。
第八條 在突發公共衛生事件應急回應期間，根據突發公共衛生事件應急回應範圍，省級及以上衛生健康行政部門或其確定的專業機構，可以在科學論證的基礎上，牽頭組織省域範圍內或全國範圍內的臨床研究。醫療衛生機構自主開展的臨床研究與上述研究發生衝突時，醫療衛生機構應優先保障完成上述研究，同時暫停醫療衛生機構自主開展的臨床研究受試者新入組。
第二章
基本分類及原則性要求
第九條 根據研究者是否基於研究目的主動施加某種干預措施（以下簡稱研究性干預措施），臨床研究可以分為觀察性研究和干預性研究。
第十條 開展觀察性研究，不得對研究物件施加研究性干預措施，不得使研究物件承擔超出常規診療或疾病防控需要的額外健康（疾病）風險或經濟負擔。 研究物件因參加觀察性研究接受超出常規診療或疾病防控需要的額外檢查、檢驗、診斷等措施，可能造成的風險超出最小風險的，參照干預性研究管理。
第十一條 開展干預性研究，研究性干預措施應當符合醫學的基本理論和倫理規範、具有扎實的前期研究基礎、制定科學規範的研究方案和風險預案、通過科學性審查和倫理審查。醫療衛生機構和研究者應當對干預性研究可能出現的風險進行評估，具備與風險相適應的處置能力，妥善保護干預性研究的研究物件（以下簡稱受試者）的健康權益，不得違反臨床研究管理規定向受試者收取與研究相關的費用，對於受試者在受試過程中支出的合理費用還應當給予適當補償。干預性研究一般由三級醫療機構、設區的市級及以上衛生機構牽頭開展，其他醫療衛生機構可以參與干預性研究。研究性干預措施為臨床干預措施的，應當建立多學科研究團隊，成員必須包括具備相應執業資格的醫師，研究過程中涉及的醫學判斷、臨床決策應當由其作出，原則上主要研究者須具備相應的醫師執業資格。
第十二條 以上市後藥品、醫療器械等產品為研究性干預措施的臨床研究，一般在遵循產品臨床應用指導原則、臨床診療指南和說明書的前提下開展。當同時滿足下列條件時，可以超出上述範圍開展干預性研究。（一）在臨床研究管理體系完備的三級甲等醫院或與之具有相同醫療技術水準和醫療保障能力的醫院開展。（二）針對嚴重危害人的生命健康或者嚴重影響生存品質且目前無確切有效干預措施的疾病，或者雖有確切有效的干預措施但不可獲取或者研究性干預措施具有顯著的衛生經濟學效益。（三）有體外實驗手段、動物模型的，相關實驗研究結果應當支持開展臨床研究；或者觀察性研究結果提示確有必要開展干預性研究。（四）使用方法不超過現有說明書的用法用量，預期人體內藥物濃度（或生物效應）可以達到有效濃度（或有效水準）；或使用方法雖超過現有說明書用法用量但有充分證據證明其安全性、耐受性良好，或具有明確的風險獲益評估證據且具有良好風險控制措施。
第十三條 以手術和操作、物理治療、心理治療、行為干預、臨床診療方案、群體性健康措施、生物醫學技術等為干預措施的臨床研究，應當使用已經批准上市的藥品、醫療器械等產品並在產品批准的適用範圍內或在符合產品臨床應用指導原則的前提下開展。
第十四條 對已經得到充分驗證的干預措施，不得開展無意義的重複性臨床研究。
第三章
組織管理
第十五條 開展臨床研究的醫療衛生機構應當設有臨床研究管理委員會，並明確專門部門（以下稱臨床研究管理部門）負責臨床研究管理。醫療衛生機構應當為臨床研究管理配備必要的管理人員和條件保障。
第十六條 臨床研究管理委員會由醫療衛生機構相關負責人、相關職能部門負責人和臨床研究專家代表組成，負責醫療衛生機構臨床研究的決策、審核、管理和監督。
第十七條 臨床研究管理部門在臨床研究管理委員會指導下，負責臨床研究的立項審查、過程管理、品質管制、合同管理、結項管理和檔案管理等工作，並協調科學性審查和倫理審查。
第十八條 醫療衛生機構應當制定臨床研究科學性審查管理制度、細則和工作程式，組織開展科學性審查。
第十九條 醫療衛生機構應當按照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》要求，建立醫療衛生機構倫理（審查）委員會，健全工作制度，提供工作條件，保障倫理（審查）委員會獨立開展倫理審查。
第四章
立項管理
第二十條 臨床研究實行醫療衛生機構立項制度，未經醫療衛生機構批准立項的臨床研究不得實施。根據法律法規等要求，臨床研究涉及行政審批、備案、登記、註冊等事項的，在未按要求完成上述事項之前，醫療衛生機構不得批准研究者啟動實施臨床研究。
第二十一條 主要研究者應當制定臨床研究方案，並按照要求向醫療衛生機構臨床研究管理部門提交臨床研究方案和相關資料，接受全程管理。
第二十二條 醫療衛生機構應當按照科學性審查制度、細則和工作程式，獨立開展科學性審查。科學性審查的內容應當包括研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干預措施、研究假設、研究方法、樣本量、研究終點、研究安全性等。科學性審查的專家應覆蓋臨床研究所屬專業領域和研究方法學領域。干預性研究的科學性審查一般應邀請本機構外專家參加。
第二十三條 醫療衛生機構倫理（審查）委員會按照工作制度，對臨床研究獨立開展倫理審查，確保臨床研究符合倫理規範。
第二十四條 臨床研究管理部門應當對提交的材料進行審核。有以下情形之一的，不予立項：（一）不符合法律、法規、規章及規範性檔要求的；（二）未通過科學性審查和倫理審查的；（三）違背科研誠信規範的；（四）研究前期準備不足，臨床研究時機尚不成熟的；（五）臨床研究經費不足以完成臨床研究的；（六）藥品、醫療器械等產品不符合使用規範的；（七）臨床研究的安全風險超出實施醫療衛生機構和研究者可控範圍的；（八）可能存在商業賄賂或其他不當利益關係的。研究者應當簽署利益衝突聲明並與研究方案等一併提交醫療衛生機構審查，在發表研究結果時應當如實披露。
第二十五條 醫療衛生機構受其他機構委託、資助開展臨床研究或者參與多中心臨床研究的，應當與委託、資助機構或多中心臨床研究牽頭機構簽訂臨床研究協議，明確雙方權利、義務及責任分擔等。牽頭機構對臨床研究負主體責任，參與機構對本機構參與的臨床研究內容負責。參與機構應當根據自身情況對多中心研究中是否採用牽頭機構科學性審查、倫理審查意見進行規定。
第二十六條 在醫療衛生機構立項審核通過時，臨床研究的有關資訊應當在國家醫學研究登記備案資訊系統（以下簡稱系統）按要求完成上傳。鼓勵醫療衛生機構和研究者在臨床研究提出、科學性審查、倫理審查、立項審核等環節，即時在系統上傳臨床研究有關資訊。研究者應當如實、準確、完整填寫臨床研究資訊，臨床研究管理部門、倫理（審查）委員會等應當分別在系統填寫並上傳科學性審查、倫理審查和醫療衛生機構立項審核意見。醫療衛生機構應當對臨床研究資訊的真實性、準確性、完整性等進行審核，並對相關內容負責，醫療衛生機構審核後完成資訊上傳。在系統填寫臨床研究資訊，應當使用規範漢字，涉及專業術語的應當符合學術規範。完成資訊上傳的臨床研究由系統統一編號。
第二十七條 多中心研究由牽頭醫療衛生機構的研究者在系統填寫，牽頭機構和參與機構的臨床研究管理部門、倫理（審查）委員會根據要求在系統上確認或上傳有關補充材料、提交審核意見，並分別對有關資訊的真實性、準確性、完整性負責。
第二十八條 完成資訊上傳的臨床研究有關資訊，通過系統或國家衛生健康委明確的平臺向社會公開，接受同行和社會監督。
第五章
財務管理
第二十九條 醫療衛生機構應當根據國家法律法規規定和檔要求，建立臨床研究經費管理制度，對批准立項的臨床研究經費納入單位收支進行統一管理，專款專用。醫療衛生機構內設科室、部門和個人不得私自收受臨床研究經費及物品。
第三十條 研究者應當嚴格執行本醫療衛生機構規章制度，合理使用研究經費，不得擅自調整或挪作他用。
第三十一條 醫療衛生機構或研究者嚴禁違規向受試者或研究物件收取與研究相關的費用。
第六章
實施管理
第三十二條 研究者應當嚴格按照批准的方案開展臨床研究，穩慎、積極推動臨床研究開展，如實記錄臨床研究過程和結果並妥善保存，配合醫療衛生機構及衛生健康行政部門完成對臨床研究的監督檢查。
第三十三條 在研究過程中，研究者需要對已立項的臨床研究項目進行變更的，應當向醫療衛生機構臨床研究管理部門報告。臨床研究管理部門應當按照科學性審查和倫理審查制度組織評估，對涉及研究目的、研究方法、主要研究終點、統計方法以及研究物件等實質修改的，應當重新進行科學性和倫理審查。對需要重新審查的，應當及時啟動審查。
第三十四條 研究者可以申請暫停或終止臨床研究。申請暫停或終止臨床研究的，應當向臨床研究管理部門報告並說明原因。醫療衛生機構應當按照臨床研究全過程管理制度，作出是否同意暫停或終止的決定。暫停或終止的干預性臨床研究，已經有受試者入組的，醫療衛生機構及研究者應當制定方案，妥善保障已經入組受試者的權益。
第三十五條 醫療衛生機構應當對臨床研究實施全過程監管，定期組織開展核查。主要研究者應當對負責的臨床研究定期自查，確保臨床研究的順利進行。
第三十六條 醫療衛生機構應當加強臨床研究的安全性評價，制定並落實不良事件記錄、報告和處理相關的規章制度和規範標準，根據不良事件的性質和嚴重程度及時作出繼續、暫停或者終止已經批准的臨床研究的決定，並妥善保障已經入組受試者的權益。
第三十七條 醫療衛生機構應當建立受試者爭議和投訴的處理機制，科學判定是否有損害及其產生的原因，合理劃分責任，按照約定或有關管理規定，對受到損害的受試者進行合理的補償或賠償。醫療衛生機構應當建立受試者和研究物件損害風險預防、控制及財務保障機制。
第三十八條 臨床研究過程中出現如下情形之一的，在充分考慮受試者安全的前提下，醫療衛生機構應當暫停或者終止研究。（一）存在違反法律法規、規章的行為；（二）存在違背倫理原則或科研誠信原則的行為；（三）研究過程中發現相關藥品、醫療器械可能存在嚴重品質缺陷；（四）發現臨床研究存在嚴重安全風險；（五）存在商業賄賂或其他不當利益關係；（六）違規使用研究經費的行為。
第三十九條 醫療衛生機構應當建立臨床研究來源資料的管理體系，實現集中統一存儲，保障臨床研究資料在收集、記錄、修改、處理和保存過程中的真實性、準確性、完整性、規範性、保密性，確保資料可查詢、可溯源。
第四十條 醫療衛生機構應當加強臨床研究檔案管理，如實記錄並妥善保管相關文書檔案。自研究結束之日起，檔案保存年限不少於10年。在確保安全的前提下，可以實行電子歸檔。
第四十一條 臨床研究發生啟動、方案調整、暫停、終止、完成等情形時，醫療衛生機構和研究者應當在系統及時更新臨床研究資訊。
第四十二條 臨床研究實行結項報告制度。臨床研究終止或完成時，研究者應當及時分析研究結果，形成全面、客觀、準確的研究報告。臨床研究管理部門應當對研究報告進行審核，並對該臨床研究結項。結項後的研究報告應當在系統上傳，並向同行公開，加強學術交流。
第七章
監督管理
第四十三條 省級衛生健康行政部門應當依託系統加強轄區內臨床研究的監測、評估、分析，實施監督管理。跨省域開展的臨床研究的監督管理，由牽頭醫療衛生機構所在地省級衛生健康行政部門牽頭實施，參與醫療衛生機構所在地省級衛生健康行政部門配合實施。省級衛生健康行政部門發現醫療衛生機構違反本辦法規定，應當要求其立即改正，停止違規開展的研究、妥善保護受試者權益；發現醫療衛生機構臨床研究管理體系及臨床研究過程管理存在系統性、結構性問題，應當要求醫療衛生機構暫停所有臨床研究，進行整改；並按照相關法律法規給予行政處罰及處分。有關監督檢查情況，應當定期通報。被要求停止的臨床研究，由省級衛生健康行政部門在系統更新該臨床研究有關行政監管資訊並予以公佈。
第四十四條 省級及以上衛生健康行政部門設立的專家委員會或其遴選的專業機構，應當依託系統對轄區內醫療衛生機構開展的臨床研究進行技術核查，對科學性不強、倫理不合規、研究過程管理不規範以及違反本辦法有關規定的，應當及時建議其所在醫療衛生機構停止相關研究、妥善保護有關受試者的合法權益；發現醫療衛生機構臨床研究技術管理體系及臨床研究技術管理存在系統性、結構性問題，應當建議醫療衛生機構暫停所有臨床研究，進行整改。有關技術核查情況，應向有關衛生健康行政部門回饋並提出處理建議，定期向轄區醫療衛生機構通報。
第四十五條 醫療衛生機構應當加強本機構開展臨床研究情況的監督檢查，發現研究者擅自開展臨床研究、實質性調整研究方案未經醫療衛生機構批准或者違規收受臨床研究經費等，應當按照有關規定處理。
第四十六條 未經醫療衛生機構批准，研究者擅自開展臨床研究、調整已批准研究方案或者違規收受臨床研究經費的，省級衛生健康行政部門和醫療衛生機構應當按照相關規定予以相應處理；醫療衛生機構未履行監督管理職責的，由相關衛生健康行政部門依法處理。構成犯罪的，移交司法機關依法處理。
第八章
附則
第四十七條 幹細胞臨床研究按照《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》管理，非產品研製的體細胞臨床研究參照《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》管理。
第四十八條 中醫臨床研究不納入試點。第四十九條 本辦法自2021年10月1日起試行，此前有關規範性檔的要求與本辦法不一致的，在試行期間，以本辦法為准。
加快再生醫學療法研發和上市的註冊機制研究
摘 要·Abstract
美國FDA 針對所有治療嚴重疾病的化學藥品和生物製品制定了4 種加快註冊政策：快速通道資格、突破性療法資格、優先審評資格、加速批准。除了適用於以上加速政策外，為促進再生醫學療法的研發和加快審評，以解決嚴重疾病患者未滿足的醫療需求，FDA 專門為治療嚴重疾病的再生醫學療法制定了一種加快政策再生醫學先進療法認定。本文將主要介紹美國針對再生醫學療法的5 種加快註冊的激勵政策，尤其是再生醫學先進療法認定。並且對我國新修訂《藥品註冊管理辦法》修訂前後的加快藥品註冊程式進行比較。
The US FDA has launched four expedited regulatory programs for serious conditions for chemical drugs and biologics, including fast track designation, breakthrough therapy designation, priority review designation, and accelerated approval. In addition to these expedited programs, to facilitate development and regulatory review of regenerative medicine therapies intended to address unmet medical needs in patients with serious conditions, FDA introduced “regenerative medicine advanced therapy” (RMAT) designation for regenerative medicine therapies. This article mainly introduces five expedited programs for regenerative medicine therapies, particularly the RMAT designation, and compares these programs with those in China in place before and after issuance of the newly-revised Provisions for Drug Registration.
再生醫學領域發展迅速，在治療嚴重疾病方面特別是對於未滿足醫療需求的患者具有巨大的應用潛力。2020 年， 美國FDA 定稿了《用於嚴重疾病的再生醫學療法的加速計畫行業指南》（Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions Guidance for Industry）[1]。該行業指南由生物製品審評與研究中心（Centerfor Biologics Evaluation and Research，CBER） 起草， 旨在促進再生醫學療法的研發和加快審評，以解決嚴重疾病患者未滿足的醫療需求。該行業指南是在2014 年美國FDA 的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 和CBER 聯合發佈的針對所有嚴重疾病的化學藥品和生物製品加速審評政策的基礎上進一步制定的。除了適用於所有治療嚴重疾病的藥品的快速通道資格、突破性療法資格、優先審評資格、加速批准4 種途徑外， 新增了一種專門用於再生醫學療法的再生醫學先進療法認定（regenerative medicine advanced therapy，RMAT）。根據2015~2020 年美國CDER的年度審評報告顯示，當年批准的新藥有60%~73% 在研發和審批過程中至少使用了一項加快研發和審評的政策。其中2020 年度審評報告顯示[2]，68%（36/53）批准的新藥在研發和審批過程中至少使用了一項加快研發和審評的政策。32%（17/53） 獲得快速通道資格，42%（22/53） 獲得突破性療法資格，57%（30/53）獲得優先審評資格，23%（12/53）獲得加速批准。相比之下，再生醫學先進療法認定和加速政策的應用經驗比較有限。本文主要介紹美國針對再生醫學療法的5 種加快註冊的激勵政策，尤其是再生醫學先進療法認定。並且對我國新修訂《藥品註冊管理辦法》修訂前後的加快藥品註冊程式進行比較。
1 再生醫學療法的定義
美國《聯邦食品藥品和化妝品法案》506（g）（8）中規定，再生醫學療法包括細胞療法、基因療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及上述類型的組合產品。該法案對再生醫學療法的概念範圍進行了限定，不包括《公共衛生服務法案》第361 節和《聯邦法規彙編》第21編第1271 部分所規定的產品。《用於嚴重疾病的再生醫學療法的加速計畫行業指南》將對細胞和組織產生持續影響的基因療法，包括基因修飾的細胞療法包含在再生醫學療法的範圍之內[1]。以上產品由FDA 的組織和先進療法辦公室（Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT）進行審評，截至2021 年2 月5 日，OTAT 共批准了19 個產品上市。主要包括用於造血前體細胞移植的異體骨髓血細胞、用於修復軟骨的自體軟骨細胞、用於改善法令紋的自體成纖維細胞、用於治療黏膜牙齦症狀的異體角質細胞、用於治療黑色素瘤的溶瘤病毒、用於治療轉移性前列腺癌的細胞療法、用於治療白血病和（或）淋巴瘤的嵌合抗原受體T 細胞、用於治療視網膜色素變性的腺相關病毒載體基因療法、用於治療運動神經元存活基因1（SMN1）基因突變的脊髓性肌萎縮症的基因療法等[3]。除用於造血前體細胞移植的異體骨髓血細胞外，其他11 個產品詳見表1。
2 加快政策
近年來，細胞療法和基因療法發展較快，批准上市的產品數量卻非常少。為加速再生醫學產品的研發和上市，FDA 專門為再生醫學療法制定了政策，以再生醫學先進療法認定來加強對企業的指導。同時，再生醫學療法還適用於2014 年發佈的針對藥品和生物製品的所有加速政策，如快速通道、突破性療法、加速批准、優先審評[4]。快速通道、突破性療法、加速批准、優先審評與再生醫學先進療法認定互相並不衝突，臨床試驗期間，研發單位可同時、單獨申請一到多個認定。快速通道資格認定和突破性療法資格認定主要用於臨床試驗過程中，在臨床試驗早期可獲得監管機構的研發指導，以及提交部分申報資料用於審評。
2.1 快速通道資格認定
治療嚴重疾病且臨床或非臨床資料顯示有解決此類疾病患者未滿足的臨床需求潛力的新藥，可以獲得快速通道資格認定。例如，在研發早期，體外試驗或者動物模型中得到的藥效學資料，足以支援其具有解決未滿足臨床需求的潛力。如果某個再生醫學療法的臨床或非臨床資料證實其具有這種潛力，且具體臨床研發專案設計為了解決嚴重疾病未滿足的臨床需求，那麼FDA 會考慮授予其快速通道資格。獲得快速通道資格認定的新藥可以獲得促進研發和加快審評的政策支持。例如，在企業提交了臨床資料顯示該藥可能有效的情況下，FDA可能允許滾動提交申報資料。另外，獲得快速通道資格認定的藥品如果其臨床試驗資料符合相關要求，可在上市許可申請提交時獲得優先審評的資格[1,4]。
2.2 突破性療法資格認定
突破性療法資格認定用於治療嚴重疾病且初步臨床試驗資料顯示對現有療法在一個到多個重要臨床終點上具有明顯改善作用的新藥，可能獲得突破性療法資格認定。獲得突破性療法資格認定的新藥，能夠享受所有快速通道認定的政策支持，如加強研發指導、滾動審評等。另外，FDA還承諾高層管理人員參與與企業的溝通來促進藥品的研發[1,4]。
突破性療法資格認定所需的證據級別高於快速通道資格認定，其與現有療法相比，明顯改善重要臨床終點的初步臨床試驗資料一般來自Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。例如，在一項開放標籤的首次人體試驗中，針對現有療法難以治療的轉移性乳腺癌，注射表達腫瘤特異性抗原的異體腫瘤細胞系進行免疫治療，相當比例的受試者獲得了完全緩解。針對年齡相關性黃斑變性晚期患者，通過視網膜下注射視網膜色素上皮細胞進行治療，在治療1 年後，視敏度或視野顯著改善，或者地圖樣萎縮面積顯著縮小。又如，針對行動能力受限的嚴重骨關節炎患者，在關節內注射含有造血幹細胞生成的細胞的平衡緩衝溶液與僅注射平衡緩衝溶液相比，可顯著緩解疼痛和改善功能[1]。
2.3 優先審評資格認定
用於治療嚴重疾病且對現有療法的安全性或有效性具有顯著改善的新藥，可以在上市前溝通會上與FDA 討論優先審評的可能性，並在提交上市許可申請時進行申請。再生醫學療法如符合上述條件也可申請優先審評資格。FDA 會在6 個月內完成對獲得優先審評資格認定的藥品的審批[1,4]。
2.4 加速批准
加速批准程式主要用於病程較長、需要一個擴展的時間段來評估藥品的預期臨床獲益狀況的情況。治療嚴重或危及生命的疾病，與現有療法相比具有優勢，且顯示出具有改善可能預測臨床終點的替代終點或者比臨床終點更早測量到的中間臨床終點表現的新藥，包括再生醫學療法。FDA 考慮疾病嚴重程度、是否罕見病、發病率以及該疾病是否有可用藥物等因素，可基於替代終點或中間臨床終點做出審批決定。獲得再生醫學先進療法認定的藥品，如果事先與FDA 就能預測長期臨床獲益的替代終點或中間臨床終點達成一致，或者具有從一定數量的臨床研究中心獲得的資料，那麼可能會獲得FDA 的加速批准。FDA 看重不同研究中心資料的一致性，如多個研究中心的主要終點指標均顯示出療效，這決定了該藥有效性資料是否可以可靠地外推到其他研究中心。基於此獲得加速批准的再生醫學療法，FDA 可能會要求其提供上市後外推到其他研究中心的臨床試驗資料。
通過加速批准的藥品，上市後仍需進行確證性試驗以證實預期的臨床獲益。如果確證性臨床試驗表明該藥確實具有臨床獲益，FDA 將對該藥再進行常規程式的批准。對於再生醫學療法來說，加速批准後的上市後要求通常包括提交臨床研究或者真實世界證據、收集更多的確證性試驗資料、上市後監測所有使用該療法的患者直至獲得常規批准[1,4]。
2.5 再生醫學先進療法認定
治療嚴重疾病且初步臨床證據顯示再生醫學療法有解決此類疾病患者未滿足的臨床需求潛力的，可以授予再生醫學先進療法認定。由再生醫學產品與醫療器械或化學藥品組成的組合產品，當再生醫學產品是起主要治療作用的成份時，也可以申請再生醫學先進療法認定。再生醫學先進療法認定不需要提供與現有治療相比療效更加顯著的證據。初步臨床證據一般來自評估其對嚴重疾病的治療效應的臨床研究，並不一定是平行對照的前瞻性臨床試驗，有可能是歷史對照的臨床研究、設計良好的回顧性研究、病例集，前提是該臨床證據中所使用的產品與進行臨床試驗的是同一個產品。在評價初步臨床證據時，FDA 會考慮以下因素：資料收集的品質、結果的一致性和說服力、受試者的數量、研究中心的數量、該疾病的嚴重程度、是否罕見以及發病率等。例如，在劑量探索的Ⅱ期臨床試驗中，向現有療法難以治療的晚期心力衰竭患者心肌內注射異體的角質細胞和間充質前體細胞產品，在多個左心室生理功能上有劑量依賴的改善。獲得該認定可以享受快速通道資格和突破性療法資格的所有政策，並在早期與FDA 互動可以討論加速批准中替代終點或中間臨床終點的可能性以及上市後要求等[1]。
2.5.1 申請程式
企業可以基於已有的新藥臨床試驗申請（investigational new drug，IND） 的再生醫學療法申請再生醫學先進療法認定，也可以在申請新的IND 同時申請再生醫學先進療法認定。申請包括以下內容：①描述產品特徵，如何符合再生醫學療法的定義。②對要治療的適應症是嚴重疾病的討論。③獲益- 風險評估。④描述該產品有潛力解決未滿足的臨床需求。⑤證明該產品有潛力解決嚴重疾病未滿足臨床需求的初步臨床證據，包括疾病、結果評估、患者監測、患者特徵以及研究的設計、實施和資料分析。FDA 會在60 個日曆日內告知企業是否授予再生醫學先進療法認定。如果在研發後期發現，該產品不再符合再生醫學先進療法認定，FDA 會取消該認定[1]。
2.5.2 申請認定情況
再生醫學先進療法認定於2016 年12 月13 日開始實施，在2017~2020 年期間， 共有149 個再生醫學先進療法認定的申請，2017~2020 年的申請數分別為31、47、37、34 個，共有58 個獲得授予認定，平均授予率為39%。每年的授予認定、拒絕認定、撤回認定的數量詳見圖1[5]。尚未有認定被FDA 撤銷的情況。
截至2018 年4 月， 獲得再生醫學先進療法認定的產品也基本上獲得了其他至少一種加快政策的支持。另外，支援該認定的臨床證據包含從Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗的中期分析資料、已完成的Ⅱ期臨床試驗、正在進行的Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗、已完成的Ⅲ期臨床試驗等獲得的多種情況[6]。
3 中國加快藥品註冊的政策
3.1 原有的加快政策
中國曾發佈多個加快藥品註冊特別是新藥註冊的政策，以加強研製指導和縮短藥品註冊時限。
2005 年，《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程式》發佈，並指出存在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生後，為使突發公共衛生事件應急所需防治藥品儘快獲得批准，對以下突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批：中華人民共和國主席宣佈進入緊急狀態或者國務院決定省、自治區、直轄市的範圍內部分地區進入緊急狀態時；突發公共衛生事件應急處理常式依法啟動時；國務院藥品儲備部門和衛生行政主管部門提出對已有國家標準藥品實行特別審批的建議時；其他需要實行特別審批的情形[7]。在藥品註冊申請受理、現場核查、註冊檢驗、技術審評、臨床試驗、行政審批等各個環節積極指導，盡力縮短時限。
2009 年，為了鼓勵研究創制新藥和加強風險控制管理，原國家食品藥品監督管理局制定了《新藥註冊特殊審批管理規定》，對符合下列情形的新藥註冊申請實行特殊審批：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其製劑，新發現的藥材及其製劑；未在國內外獲准上市的化學原料藥及其製劑、生物製品；治療愛滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥[8]。特殊審批政策增加了藥品補充資料的管道，除常規的補充資料外，還可以對新發現的重大安全性資訊、根據審評會議要求準備的資料、溝通交流所需的資料等補充新的技術資料；補充資料的時長由常規的4 個月延長至8 個月；增加了溝通交流的機會：申請人在完成某一階段臨床試驗及總結評估後，可就重大安全性問題、臨床試驗方案、階段性臨床試驗結果的總結與評價等問題向藥品審評中心提出溝通交流申請。
2015 年發佈的《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》中，提出了對創新藥實行特殊審評審批制度。加快審評審批防治愛滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發計畫的藥品，轉移到境內生產的創新藥和兒童用藥，以及使用先進製劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的創新藥。加快臨床急需新藥的審評審批等[9]。
2016 年和2017 年，原國家食品藥品監督管理總局分別發佈了《總局關於解決藥品註冊申請積壓實行優先審評審批的意見》[10]和《總局關於鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》[11]，對具有明顯臨床價值且符合以下情形的可以實行優先審評審批：未在中國境內外上市銷售的創新藥註冊申請；轉移到中國境內生產的創新藥註冊申請；使用先進製劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的藥品註冊申請；專利到期前3 年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1 年的藥品生產申請；申請人在美國、歐盟同步申請並獲准開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請；在中國境內用同一生產線生產並在美國、歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過了其現場檢查的藥品註冊申請；在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥（含民族藥）註冊申請；列入國家科技重大專項或國家重點研發計畫的新藥註冊申請；以及防治愛滋病、肺結核、病毒性肝炎、罕見病、惡性腫瘤、兒童用藥品、老年人特有和多發的疾病且具有明顯臨床優勢的藥品註冊申請；臨床急需、市場短缺的藥品註冊申請等。對列入優先審評審批的藥品註冊申請，優先配置資源進行技術審評、溝通交流、現場核查、藥品檢驗。同時，還提到了對於罕見病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時提出減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的申請；對於治療嚴重危及生命的疾病且尚無有效治療手段、對解決臨床需求具有重大意義的新藥，若根據早期臨床試驗資料，可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢，允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批准上市。內容與前文基本相同。
隨著藥品審評審批制度改革的推進，加快藥品註冊的制度不斷發佈和完善，先後單獨發佈的政策針對多種情形設置了不同的加快政策，鼓勵了藥品研發和創新，但多項政策涉及的範圍存在互相重疊現象[10-11]。
3.2 新的法律法規框架下的加快政策
2019 年12 月1 日實施的新修訂《藥品管理法》中規定，國家採取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研製和創新，支援開發符合兒童生理特徵的兒童用藥品新品種、劑型和規格，對兒童用藥品予以優先審評審批；國家鼓勵短缺藥品的研製和生產，對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥予以優先審評審批[12]。將對兒童用藥、臨床急需用藥、防治重大傳染病和罕見病用藥等的鼓勵政策寫入法律。
2020 年7 月1 日實施的《藥品註冊管理辦法》總結了既往加快藥品註冊政策的實施經驗，重新設置了加快藥品註冊的政策，系統且全面地覆蓋了藥品註冊的多種情形。明確了為支援以臨床價值為導向的藥物創新，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批及特別審批程式。在藥品研製和註冊過程中，藥品監管部門及其專業技術機構給予必要的技術指導、溝通交流、優先配置資源、縮短審評時限等政策和技術支持。
藥物臨床試驗期間，用於防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存品質的疾病，且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等，申請人可以申請適用突破性治療藥物程式。對納入突破性治療藥物程式的藥物臨床試驗，可以獲得更多的溝通交流和基於已有階段性研究資料的研究指導。
治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品、公共衛生方面急需的藥品、應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，在符合相應要求的情況下，可以做好風險管理措施，附條件批准上市，完成相應條件要求的研究後，再申請常規上市。
具有明顯臨床價值的符合以下條件的藥品，可以申請適用優先審評審批程式：臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥；符合兒童生理特徵的兒童用藥品新品種、劑型和規格；疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗；納入突破性治療藥物程式的藥品；符合附條件批准的藥品；國家藥品監督管理局規定其他優先審評審批的情形。對列入優先審評審批程式的藥品，尤其是治療罕見病的藥品縮短了技術審評時限，且優先安排核查、核對總和核准藥品通用名稱，經溝通交流確認後，可以補充提交技術資料。
在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生後，對突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批。加快並同步開展藥品註冊受理、審評、核查、檢驗工作[13]。
4 結語
近年來，隨著科學技術的進步和我國科研投入的增加，細胞和基因治療產品等創新性生物療法基礎研究和臨床應用不斷進展。我國藥品監管部門通過“中國藥品監管科學行動計畫”等多種方式，加強與高校、科研院所和相關企業等的合作和互動，組織制定了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》[14]、《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》[15]、《人源性幹細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》[16]、《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（徵求意見稿）》[17]、《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿）》[18]、《基因轉導與修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿）》[19]等一系列相關指導檔。
產品研發的進展、國外細胞和基因治療產品的相繼批准上市以及指導檔的出臺，助推了企業按照藥品註冊申報細胞和基因治療產品。2017~2020 年共批准了58 個細胞和基因治療產品開展臨床試驗，數量逐年增加。其中，免疫細胞治療產品36 個，主要是嵌合抗原受體T 細胞，此外還有雙陰性T 細胞、抗原致敏的免疫細胞等；幹細胞產品15 個，主要是臍帶、脂肪、骨髓、牙髓來源的間充質幹細胞等；基因治療產品包括溶瘤病毒產品共7 個，涉及的載體主要有皰疹病毒、痘苗病毒、腺相關病毒、質粒等。
中國細胞和基因治療產品與其他藥品一樣適用新修訂《藥品註冊管理辦法》中的4 種加快註冊程式，沒有專門針對該類產品的相關政策。截至2021 年2 月26 日，共有5 個產品納入突破性治療藥物[20]，共有2 個產品納入優先審評審批[21]。該類產品從基礎研發到臨床應用歷時較短，且科技進展日新月異。因此，在註冊申報前和開展臨床試驗期間，監管機構與企業需要進行大量的溝通交流。通過構建多管道、多層次的溝通交流機制，鼓勵創新藥的研發和申報，加快藥品上市步伐。新修訂《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》[22] 中已增加了針對突破性治療藥物、附條件批准和優先審評審批等的溝通交流類型，通過具體產品和具體問題具體分析，共同推動臨床急需的、有突出臨床價值的細胞和基因治療產品進入臨床試驗和儘早上市，早日惠及我國患者。
引用本文
趙晨陽，黃雲虹，高晨燕*.加快再生醫學療法研發和上市的註冊機制研究[J].中國食品藥品監管.2021.08（211）：24-33.
快訊!!!精準生技獲「臺北生技獎」金獎
本公司所研發之PB103異體細胞活製劑產品應用於癌症病友治療再獲佳績，並受到「臺北生技獎」肯定，在今(110)年度參賽者共計137家參賽為歷年之最，進入複審34家，四項大獎最終共有20家獲獎，分別為金獎、銀獎、銅獎、優等，而精準生技公司在眾多參賽中脫穎而出，獲頒「創新技術獎」項目金獎。
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「臺北生技獎」憑持著公平、嚴謹的審查機制及專業用心的審查委員，獲生技產官學界好評，產業努力加乘市府推手，更讓「臺北生技獎」在生技界獲得「生技奧斯卡」之稱謂，並為國內頂尖生技企業打造企業形象、提升國際知名度的絕佳平台!
https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=42989
台灣台北醫學大學附設醫院用精準醫療為癌友找出一條生路！
2021-09-08 15:00
台北醫學大學附設醫院癌症中心一個癌症治療武器，就是細胞治療。其擁有獨立的細胞治療中心，經過門診評估適合細胞治療的病人，在接受完整的諮詢、充分了解細胞治療的目的價值，並在病人同意下才會開始使用細胞治療。過去將近兩年的時間，北醫多半進行的細胞治療都是「免疫殺手細胞群（CIK）」的治療。根據目前累積的數據來分析，細胞治療的治療腫瘤反應率為32.4%、腫瘤控制率為71.4%、免疫提升率為90.4%、生活品質維持率為83.7%。整體來說，雖然不能達到非常高的治療效果，但卻對維持及免疫提升帶來很好的效果，所以該療法也被認為是較不具有傷害性的緩和性治療，未來有可能會搭配化學治療、放射治療、標靶免疫治療等方式，讓細胞治療效果更加提升。
北醫分子腫瘤團隊用基因判讀的基礎，連結有用、有效的大數據庫。過去北醫與ACTOnco數據庫合作，幫忙將檢測出來的基因型態，指引研究者找到最適合病人治療的模式，藉此讓精準檢測和精準醫療結合在一起，真正落實、應用在癌友身上。有一群相關領域的專家，所以在彭汪嘉康院士、閻雲教授以及City of Hope前院長Prof.James Miser等重量級學者、醫師、專家的領軍之下，再加上包括血腫科、放腫科、兒癌、病理科、外科在內的北醫大體系醫師等人，組成的「分子腫瘤團隊」（Molecular Tumor Board）。該團隊從2017年10月成軍後就定期開會，將檢測到與癌症相關的疑難雜症及數據來做討論、分析，再運用已經合作的數據庫，找出適合病人的治療方向，最後在徵得病人同意後，實際使用在病人身上。「這整套想法，就是現在已經逐漸發展成熟的癌症精準治療模式。」邱仲峰舉例，有一名病人得到了非常罕見的腹內骨肉瘤，由於他的腫瘤非常大，不僅不適合手術，其腫瘤型態也對傳統的化學治療、放射治療等效果都相當有限。所以在病人的同意之下，分子腫瘤團隊開始為他進行基因型態檢測及數據庫的搜索分析，最後以放化療合併該團隊找到的精準醫療藥物來進行治療。經過五年來在精準醫學上的投資與使用，最成功的實作範例之一，就是「高效能循環腫瘤細胞類器官體外擴增術」。該技術是從血液中擷取CTC細胞，經過特殊設計的擴增系統，可在短短28天內大量擴增CTC細胞，並進入藥物敏感測試。這樣的測試可以讓個人化癌細胞，對各種不同藥物的敏感度找出比例，而這些比例就能幫助到臨床醫生判斷什麼樣的藥物，適合針對這位病人身上的癌細胞使用。「根據經驗，經過擴增術及藥物敏感測試後，實際使用在病人上所得到的反應率高達七成，而這樣的治療效果就可以縮短時間、減少副作用，也把腫瘤控制率的時間再延長。」邱仲峰指出，此項技術目前已經開始商轉化，讓臨床醫生可以使用該技術來照顧相關的病人。
（香港文匯網記者 方俊明）中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、中山大學組織工程與幹細胞研究中心攜手大艾集團聯合建設的國際標準「生命科學實驗室」近日在廣州南沙「廣東醫谷產業園」啟用，符合國際標準CGMP的整體萬級、局部百級的幹細胞、免疫細胞實驗使用。記者了解到，廣東醫谷產業園目前有超過300家生物醫藥企業入駐，產業聚集優勢逐步顯現。
國際標準「生命科學實驗室」在廣州南沙「廣東醫谷產業園」啟用。（網上圖片）
南沙自貿區爭取設「藥品審評中心華南分中心」
據了解，目前廣州南沙正在建設「粵港澳全面合作示範區」，發展科技創新、生命健康等五大主導產業。據《廣州南沙新區（自貿片區）促進生物技術產業發展扶持辦法》，未來南沙將積極向上級部門爭取一批生物醫藥先行先試政策，包括複製海南博鰲樂城生物醫藥核心政策，設立醫療器械技術審評中心華南分中心，設立藥品審評中心華南分中心等。
進駐廣州南沙的時光生命科學研究院的設備。（網上圖片）
重點開展兩大領域研究 推動大健康產業發展
位於南沙的「廣東醫谷產業園」現已集聚了300多家生物醫藥企業，初步形成生物醫藥產業集聚優勢。國際標準「生命科學實驗室」所在的廣州時光生命科學研究院項目由大艾集團投資數千萬元建成，重點開展兩大領域研究，包括採用高通量全基因檢測技術，搜索發現人體早期癌變基因，採用免疫細胞衝擊療法清除早期癌變細胞；其次，研究以幹細胞為主的再生醫學和精準醫療。
據中國發展基金會發布的一份報告預測，自2000年邁入老齡化社會之後，中國人口老齡化的程度持續加深。隨着老齡化發展速度加快，未來民眾對生命科學將有非常大的需求。「生命科學研究是與時間的賽跑，醫學科研與創新就是下一個時代，生命科學爆發的一個外源動力。」大艾集團董事長覃華表示，時光生命科學研究院是要在醫學科研上進行研發應用，希望以此推動中國大健康產業發展，幫助更多國人健康地生活。
據介紹，進駐南沙的時光生命科學研究院，總面積7000多平方米，攜手中科院廣州生物醫藥與健康研究院、中山大學組織工程與幹細胞研究中心聯合建設符合國際標準的實驗室，為國內外生命科學專家提供與國際接軌的實驗場所。此前，「時光站細胞儲存—全國細胞總庫」已落地廣東醫谷產業園。
深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例
來源：深圳特區報2021年09月01日
摘要：深圳新興領域又一重要立法《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例（草案修改一稿）》近日提請市人大常委會會議審議。條例的一大亮點是推動拓展性臨床試驗用藥制度落地，以滿足急需醫治、缺乏有效醫療手段的患者對處於臨床試驗階段的藥物需求，同時也是細胞和基因產品在正式上市前應用的一個出口，滿足患者和企業雙方的需求。
《條例（草案修改一稿）》明確，對正在開展臨床試驗用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的細胞和基因藥物，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經審查、知情同意後可在開展臨床試驗的機構內用於其他患者。同時規定，醫療機構要向患者充分告知風險、不良反應、救濟措施等等。受試者有權隨時退出其參與的拓展性臨床試驗。
深圳新興領域又一重要立法《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例（草案修改一稿）》近日提請市人大常委會會議審議。條例將細胞和基因全產業發展納入促進範圍，並為行業的發展劃定“紅線”，明確禁止以生殖為目的對人體生殖細胞進行基因編輯。生物醫藥產業是我市七大戰略性新興產業之一，而細胞和基因是其中最具創新力、發展前景最廣闊的創新領域。深圳市人大常委會開全國先河就促進細胞和基因產業進行專項立法，這不僅是貫徹新發展理念的需要，也是滿足人民對健康生活嚮往的需要。本次立法將細胞和基因全產業發展納入促進範圍，在細胞的採集和儲存、細胞和基因產品研發、藥物拓展性臨床試驗、基因技術應用等方面作出多項制度創新。支持企業、科研機構、醫療機構合作，開展細胞與基因領域的臨床試驗以及研究者發起的臨床研究，明確臨床研究不得收費。
條例的一大亮點是推動拓展性臨床試驗用藥制度落地，以滿足急需醫治、缺乏有效醫療手段的患者對處於臨床試驗階段的藥物需求，同時也是細胞和基因產品在正式上市前應用的一個出口，滿足患者和企業雙方的需求。《條例（草案修改一稿）》明確，對正在開展臨床試驗用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的細胞和基因藥物，經初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經審查、知情同意後可在開展臨床試驗的機構內用於其他患者。同時規定，醫療機構要向患者充分告知風險、不良反應、救濟措施等等。受試者有權隨時退出其參與的拓展性臨床試驗。《條例（草案修改一稿）》還要求，組建市細胞和基因科學審查委員會和倫理審查委員會。科學審查委員會進行風險評估和科學性審查，倫理審查委員會負責臨床研究和試驗的倫理審查工作，並開展相關培訓。
2021年8月20日下午，市人大常委會主任駱文智主持召開《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例》立法座談會，聽取政府部門、行業組織和專家學者的意見建議。座談會上，市發展改革委、市科技創新委、市司法局、市人力資源保障局、市衛生健康委、市市場監管局、市醫保局從各自管理職責出發，結合現行實踐發表了意見建議；深圳市人民醫院、北京大學深圳醫院、市第二人民醫院相關負責人以及細胞和基因領域相關企業負責人結合產業發展現狀，就如何通過立法促進細胞和基因產業發展展開探討。駱文智指出，要貫徹落實黨中央、國務院在推動生物醫藥產業發展方面進行的一系列決策部署，促進細胞與基因產業落實創新驅動戰略，推動深圳的生物醫藥產業跨越式發展。條例涉及新興領域產業，又是我們國家第一部關於細胞與基因產業條例，立法難度非常大，我們要千方百計不斷地深化研究，通過特區立法，從制度上統籌解決產業發展中的難點、痛點問題和瓶頸問題，推動細胞與基因產業高品質發展，提升生物醫藥產業整體發展水準，更好地滿足人民群眾對健康生活的需求。（深圳人大）
NK細胞療法最新臨床結果
日前，新銳公司Fate Therapeutics，公佈了基於誘導多能幹細胞（iPSC）分化的自然殺傷（NK）細胞療法FT516和CAR-NK細胞療法FT596的最新臨床結果。在1期臨床試驗中，復發/難治性B細胞淋巴瘤患者接受了單劑FT596、或單劑FT596與單劑抗CD20抗體rituximab抗體構成的組合療法的治療。截至今年6月25日，10名接受單一NK細胞療法和10名接受組合療法治療的患者可以接受評估。試驗結果顯示，在接受FT596劑量超過9000萬細胞的14名患者中，10名（71%）患者獲得客觀緩解，其中7名（50%）獲得完全緩解。在此前未接受過靶向CD19的CAR-T療法治療的患者中，客觀緩解率為80%（8/10）。在曾經接受過CD19 CAR-T療法治療的4名患者中，2名（50%）獲得完全緩解。
▲FT596的1期臨床試驗中期結果（圖片來源：Fate Therapeutics官網）
此外，FT596療法表現出良好的耐受性，在試驗中未發現劑量限制毒性，也未發現任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性和移植物抗宿主病（GVHD）。試驗中報告兩例低級別細胞因數釋放綜合征（CRS）。值得一提的是，這款CAR-NK細胞不是從癌症患者體內獲取NK細胞，在體外通過基因工程改造而生成的自體細胞療法。而是使用從健康供體獲得的iPSC分化生成的同種異體細胞療法。同種異體細胞療法正在成為多家新銳公司細胞療法的開發方向。
同種異體細胞療法的優勢
同種異體細胞療法的生產方式是從健康供體中獲得T細胞或其它細胞類型，在體外進行基因工程改造和擴增，進行品質檢測之後冰凍庫存。它的優點在於一名健康供體提供的細胞就可以生成大量細胞療法，滿足多個患者的需求。例如，致力於開發同種異體細胞療法的Allogene Therapeutics公司表示，從1名健康供體中獲得的細胞可以生產治療100名癌症患者的CAR-T療法。因為這些細胞可以提前生產並且冷凍在庫存中，需要接受治療的患者只需要解凍庫存的療法就可以立即接受治療，消除了自體CAR-T療法製造過程中產生的延遲。而且，通常癌症患者由於自身T細胞數量的限制，無法接受多次CAR-T療法的治療。而同種異體療法可以更容易重複對患者進行治療。另一些公司的同種異體細胞療法更進一步，使用的是從健康供體中獲得的iPSC細胞。這些細胞在接受基因工程改造之後，可以生成能夠分化為CAR-T療法或者CAR-NK療法的iPSC細胞系。iPSC細胞具有強大的自我複製能力，因此可以提供一個不斷再生的細胞來源，從而生產具有高度一致性的“即用型”細胞療法。
▲Fate Therapeutics公司的即用型NK細胞和T細胞生產流程（圖片來源：參考資料[4]）
同種異體細胞療法的療效持久性是需要解決的挑戰
雖然同種異體細胞療法與自體細胞療法相比具有多種優勢，但是它們也需要面對獨特的挑戰。由於療法來自異體細胞，輸入患者的異體細胞可能對宿主細胞進行攻擊，導致危及患者生命的GVHD。而且，異體細胞可能被宿主的免疫細胞識別並消滅，從而限制它們抗癌活性和療效的持久性。以Fate Therapeutics公司的NK細胞療法FT516的最新結果為例，接受FT516治療的11名患者在接受治療３個月後有８名患者獲得緩解，其中包括６名完全緩解的患者。然而在接受治療６個月後，8名獲得緩解的患者中有３名患者出現疾病復發或者需要接受其它抗癌療法。
▲FT516的１期臨床試驗中期結果（圖片來源：Fate Therapeutics公司官網）
改善同種異體細胞療法持久性的策略
針對同種異體細胞療法因為患者的免疫排斥反應而療效降低或持久性下降的問題，目前這一領域的解決策略沿著下面的幾個方向進行：
更為有效的淋巴細胞清除手段
已有的研究已經表明，想讓輸入的細胞療法在患者體內增殖，需要在輸入細胞之前先使用化療等手段清除患者體內已有的淋巴細胞，從而為輸入的細胞療法提供增殖的空間。對於同種異體細胞療法來說，清除淋巴細胞這一步可能更為重要，因為殘存的宿主T細胞會立刻攻擊“外來”的細胞療法。
目前一種在研方法是通過基因編輯讓同種異體的細胞療法對清除T細胞的藥物產生抗性，這些細胞就不會受到清除T細胞藥物的影響。例如，Allogene公司開發的UCART19使用基因編輯手段，敲除了細胞表達CD52蛋白的基因。這讓這些細胞對通過與CD52相結合，殺死T細胞的單克隆抗體alemtuzumab產生抗性。將alemtuzumab與化療聯用可以更有效地清除宿主的成熟T細胞，並且將宿主的成熟T細胞維持在低水準。與此同時，同種異體的CAR-T療法仍然可以發揮作用。
▲通過抑制CAR-T細胞中CD52蛋白的表達提高CAR-T持久性的策略（圖片來源：Allogene官網）
基因編輯還可以讓同種異體的細胞療法對清除T細胞的化療藥物產生抗性，從而讓它們在抑制T細胞生長的環境中正常工作。然而，這一策略的弊端在於患者體內的內源T細胞水準會被壓制到很低的水準，導致他們感染的風險顯著提高。
降低同種異體細胞的免疫原性
器官移植和造血幹細胞移植的經驗表明，如果供體的主要人類白細胞抗原（HLA）表型與宿主的HLA表型相似，就可以大幅度減少對移植物的免疫排斥。基於這一經驗，理論上可以通過發現具有特定HLA表型的供體，構建供體細胞庫，從中選擇與患者匹配的供體細胞生成同種異體細胞。由於1類HLA蛋白是介導免疫排斥因素的關鍵分子。另一種策略是使用基因工程手段，消除同種異體細胞表面表達的1類HLA蛋白。HLA在細胞表面的表達需要名為β2-microglobulin的亞基，通過基因工程敲除β2-microglobulin的表達就可以防止HLA蛋白在細胞表面的表達，從而降低這些細胞的免疫原性。
▲HLA結構（圖片來源：User atropos235 on en.wikipedia [CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]）
改善同種異體細胞的健康和持久性
除了降低同種異體細胞的免疫原性之外，多家新銳公司也在採取不同的策略，提高細胞療法本身的健康水準和持久性。例如，近日獲得1.72美元B輪融資的通過其獨特的細胞培養方法，生成稱為“記憶NK細胞”（memory NK cell）的細胞療法，它們與傳統NK細胞相比，具有增強的腫瘤殺傷功能和體內持久性。
▲通用型記憶NK細胞平臺作用機理（圖片來源：Wugen公司官網）
而近日與 的 Shoreline Biosciences公司則使用基因編輯技術，通過敲除NK細胞中的CISH基因的表達，提高細胞的持久性。CRISPR基因編輯技術具有一次性對細胞療法的基因組進行多種修改的潛力。
▲Shoreline公司通過基因編輯改進NK細胞的功能和持久性（圖片來源：Shoreline公司官網）
同種異體細胞療法的未來
許多人相信，同種異體細胞療法能夠解決自體療法難以製備，生產週期長的痛點，為全球更多病患帶來治療的新希望。德克薩斯大學MD安德森癌症中心癌症醫學分部負責人Patrick Hwu博士表示，在B細胞淋巴瘤等某些比較敏感的癌症中，由於T細胞無需在腫瘤附近停留很久，“即用型”細胞療法可以帶來快速緩解，而不必過於擔心排斥反應。而且即用型療法可以重複給藥的特性，也可以一定程度上彌補它的持久性問題。不過，Lyell Immunopharma的創始人兼首席執行官Rick Klausner博士指出，目前“即用型”細胞療法研發的動力之一，在於當下製造自體CAR-T療法的種種瓶頸。然而我們需要認識到，當下製造CAR-T療法的技術遠未臻成熟。5-10年後，細胞療法的研發與生產製造勢必將與現在大不一樣。在未來，如果我們能分離出T細胞中真正具有療效的細胞亞群，就能大幅降低治療癌症所需的細胞數目。這能極大地減少我們所需培養的細胞數量，並把細胞療法的生產時間從數周縮短到短短幾天。
最終我們要知道，同種異體和自體細胞療法並不是對立的選擇。很多目前用於提高細胞療法效果的研究，不管是尋求更有效的細胞類型，還是使用基因編輯對細胞的基因組進行改造以提高療法的持久性，對兩類細胞療法的開發都可以產生積極作用。Richard Klausner博士曾表示，“科學發展無止盡，我們需要認識到創新之美。當下，我們對細胞療法的瞭解還不多，未來，細胞療法必將不可同日而語。”
參考資料：
[1] Fate Therapeutics Announces Positive Interim Clinical Data from its FT596 and FT516 Off-the-shelf, iPSC-derived NK Cell Programs for B-cell Lymphoma. Retrieved August 20, 2021, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data-its
[2] Caldwell et al., (2021). Allogeneic CAR Cell Therapy—More Than a Pipe Dream. Front Immunol., doi: 10.3389/fimmu.2020.618427
[3] Fate delivers, up to a point. Retrieved August 20, 2021, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/fate-delivers-point
[4] Fate Therapeutics Corporate Presentation. Retrieved August 20, 2021, from https://ir.fatetherapeutics.com/static-files/726ecee3-28ab-4276-a7dd-885544972a16
[5] Vivier et al., (2008). Functions of natural killer cells. Nature Immunology, https://doi.org/10.1038/ni1582
在中國細胞治療的機遇與挑戰
中國本土新藥在創新方面有很多機會。中國的監管環境不斷改善，在實體瘤方面尚存在巨大未被滿足的醫療需求，諸如胃癌、肝癌，全球幾乎一半的患者在中國。癌症發病率不斷增高。中國期盼通過在醫藥研發領域的自主創新來滿足更多中國患者的期待。
中國在CAR-T細胞療法的商業化進程中，目前面臨著成本高、無法規模化生產的困境，在主要原材料供應、關鍵設備上，幾乎百分之百依賴進口，及病人藥物可及性較低。若藉由開發出同種異體細胞治療產品，即“通用型”CAR-T產品，或能有效解決生產成本高及規模化生產的問題。如今，中國和美國都在並肩進行著通用型CAR-T產品的創新研發，雖然療效相比於自體CAR-T細胞治療還有一些差異，但相信通過不斷技術優化還是非常具有前景的。除了通用型CAR-T，其他泛精准治療等都可能給整個行業帶來新的機會。在鼓勵創新和探索的時代環境下，結合優質臨床資源，全產業鏈上下游一起合作，將為中國細胞治療技術迎來更多突破與機運。