美國FDA授予NK細胞療法IGNK001孤兒藥資格，用於治療急性髓系白血病。該療法可降低疾病進展率、增加免疫細胞數量，為多種癌症患者提供新治療選擇。NK細胞作為人體第一道抗癌防線，能直接殺傷腫瘤細胞並調節腫瘤微環境，癌症患者補充NK細胞可增強抗癌能力。
人體隨著年齡的增長，免疫系統不可避免的衰老，而伴隨著行使免疫監視功能的NK細胞活性及功能的下降，傳染病、惡性腫瘤等問題將不請自來。在這篇綜述中，筆者討論了已知的與年齡相關的NK細胞功能障礙的驅動因素，以促進大眾客觀瞭解補救與年齡相關的NK細胞功能下降的方法。
老齡化是導致發達國家發病和死亡率的最重要原因，在發展中國家也越來越多。免疫衰老是與年齡相關的免疫功能下降，是與年齡相關的影響健康的不良因素。隨著年齡的增長，人體對傳染病的易感性急劇增加（包括與年齡相關的COVID-19發病率和死亡率的急劇上升）。除免疫衰老外，與衰老相關的慢性炎症也可導致疾病的發生。
NK細胞屬於第一組先天淋巴細胞 (ILC1) 家族的大顆粒先天免疫細胞。它們作為免疫第一反應者發揮著至關重要的作用，NK細胞可迅速消除感染病毒或攜帶病原體的細胞以及癌細胞。近期的一些研究將NK細胞確定為衰老細胞免疫監視的主要參與者 ，NK細胞隨著年齡的增長而積累，並與炎症、幾種與年齡相關的衰老疾病以及潛在的生物衰老過程有關。然而，老年人NK細胞數量增多，但與適應性免疫系統中的細胞相比，衰老對NK細胞的影響也較為明顯。
免疫系統老化對NK細胞功能的影響
免疫中的NK細胞
NK細胞通過直接細胞間接觸的細胞毒性 (NKCC) 和分泌細胞因數，如干擾素γ (INF-γ) 或腫瘤壞死因數α (TNF-α) 來消除病變細胞，將額外的免疫細胞募集到感染或炎症部位。NK細胞約占外周血淋巴細胞 (PBMC) 的5-10%，在成年人體內迴圈的NK細胞約為20億個。NK 細胞存在於不同的組織中，包括骨髓、淋巴結、肝臟、皮膚、肺，以及在較小程度上存在於次級淋巴器官。NK細胞可以作為先天免疫和適應性免疫之間的橋樑，通過其共刺激配體（例如CD40L和OX40L）與T細胞和B細胞相互作用，從而進一步促進NK細胞分化。
NK細胞數量和亞群隨年齡的變化
幾項研究已經描述了體內迴圈NK細胞的絕對數量以及NK細胞亞群的分佈，隨著年齡的增長而發生的變化。年齡對NK細胞因數產生和分泌的影響中:NK細胞的細胞毒性亞型和功能降低與病毒感染和癌症的風險增加有關。啟動NK細胞有助於協調更廣泛的免疫反應，包括巨噬細胞和中性粒細胞在癌症及感染部位的募集，以清除病變和衰老的細胞。隨著年齡的增長，導致NK細胞功能障礙的一個潛在原因可能是全身環境的變化。特別值得注意的是人類白細胞介素2 (IL-2) 的產生，隨年齡增長而下降，IL-2是NK細胞因數分泌的有效增強劑。
NK細胞毒活性隨年齡的變化
NK細胞活性下降與傳染病發病率增加有關。例如，全部位元浸潤性癌症和許多個體癌症類型的成人癌症發病率和死亡率，隨著年齡的增長而逐漸上升。
NK 細胞監測提供了針對癌前細胞和癌細胞的早期防禦作用。在動物實驗中，NK細胞活性降低會導致腫瘤發病率升高或轉移率增加。與健康對照組相比，家族性黑色素瘤患者的親屬和家族癌症發病率高的個體的NK細胞活性較低；同樣，NK細胞毒性的減少與肝硬化患者預期進展為肝癌的風險升高相關。
衰老環境對NK細胞的影響
到目前為止，多數研究集中關注在NK細胞隨年齡增長的主要細胞自主變化上。而筆者認為，NK細胞成熟過程中局部微環境的變化，或衰老過程中異常細胞部位的局部變化，也可能扭曲NK細胞的行為。衰老引發的慢性炎性環境，與年齡相關的疾病（例如肌肉減少症、肥胖症 和阿爾茨海默氏症）發病率和死亡率密切相關。有研究者將從年輕小鼠中分離的NK細胞移植到年老小鼠體內，發現NK細胞功能顯著受損；而將從老年小鼠中分離的NK細胞轉移到年輕小鼠中，NK細胞似乎完全恢復了細胞毒性。
這些發現表明宿主組織微環境對衰老過程中NK細胞功能的影響很大，並且與人NK細胞的體外刺激實驗一致。
利用NK細胞作為免疫治療劑
如前所述，NK細胞是負責在傷口修復、發育和其他生理過程，以及衰老或患病組織中清除衰老細胞的主要淋巴細胞。因此，瞭解了NK細胞功能隨年齡下降的原因，可使我們能夠制定治療策略來恢復或加強對衰老細胞的免疫監視能力。
一種潛在的方法是通過補充擴增和工程化的NK細胞的轉移療法來強化免疫系統。NK 細胞，是衰老細胞免疫監視的主要參與者，在癌症背景下，CAR-NK 細胞也比CAR-T 療法具有許多潛在優勢。首先，NK細胞釋放的細胞因數不會導致全身性炎症反應，這種“細胞因數釋放綜合征”是 CAR-T 療法的一個關鍵副作用。此外，在體內對腫瘤細胞進行攻擊後，CAR-NK 細胞在體內的持續時間較短於CAR-T細胞，這降低了移植物抗宿主病和惡性轉化的風險。
觀點和結論
NK細胞在對抗癌症、疾病、衰老和感染方面發揮著關鍵作用，但它們的功能隨著年齡的增長而下降。作為免疫衰老的一部分，NK 細胞細胞毒性的下降可能是導致老年人對病毒感染的易感性增加、總體疾病負擔增加以及衰老細胞和癌細胞積累的主要原因。這些見解可以幫助制定量身定制的干預策略，從而恢復NK細胞的功能，或者能夠增強同種異體或自體細胞的力量。
最近一項使用大規模細胞術（ CyTOF）的研究基於 35 種細胞表面抗原的獨特組合，在給定個體中發現了6000到30,000種不同的NK 細胞表型，其表達是確定的遺傳因素和環境。表面抗原和表型表達隨年齡變化的進一步表徵，對於開發更好的治療干預措施以改善與年齡相關的疾病的NK細胞功能非常重要。
同種異體NK細胞的移植在癌症治療中顯示出巨大的前景。一些研究顯示，移植年輕的同種異體或臍帶血來源的NK細胞，治療各種與年齡相關的疾病和衰老極具前景 。總之，人們對NK細胞功能隨年齡的變化瞭解很多，但對驅動它的因素知之甚少。新的工具和技術將越來越多地促進對 NK 細胞衰老的理解和治療干預，讓越來越高齡的人過上遠離感染、癌症和衰老的生活，並最終推動長壽療法的革命。
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免疫細胞發生變化，失去炎症控制和免疫壓力反彈能力是年齡相關疾病進展的核心，也是衰老的標誌之一。最近，eBioMedicine雜誌上發表了一項研究結果[4]，波士頓大學和塔夫茨醫學中心的研究團隊發現，百歲老人具有獨特的免疫細胞組成和活性，以及高功能性的免疫系統，對疾病/損傷的適應能力強，他們還鑒定出了長壽特異性細胞類型基因組特徵，以及獨特的在百歲老人外周血單個核細胞（PBMC）中表達的基因。
這項研究對7名百歲老人（100-119歲）和2名沒有長壽家族史的年輕人（20-59歲）的16082個PBMC進行了轉錄組測序，根據10種免疫細胞表面蛋白表達標誌物對主要的淋巴細胞和髓系細胞類型進行了鑒定。9名參與者均為歐洲血統。為了表徵生命過程中外周免疫細胞類型組成和基因表達譜，研究人員將他們的檢測結果和另外兩個公開的，包含歐洲和日本血統參與者的衰老和長壽PBMC資料庫的資料相結合，這讓他們擁有了4個年齡組的66名參與者的102284個細胞，分別為20-39歲的12人，40-59歲的26人，60-89歲的14人，和100-119歲的14人。研究人員一共確定了13種細胞類型，並且對不同年齡組的各類細胞比例進行了歸納。長壽組（100-119歲）的髓系細胞比例增加（25.2%），淋巴細胞比例減少（74.8%），其他三組大概分別為13.8%和86.2%，這種變化是衰老的預期趨勢。長壽組PBMC的組成變得異質性更強。
研究人員鑒定出的13種細胞類型
研究人員對不同類型的PBMC進行了三個維度的分類，第一類為比例會發生年齡相關性變化的，第二類為僅在長壽組中發生比例變化的，第三類為比例會發生年齡相關性變化但不會在長壽組中持續的。按這個標準，第一類包含細胞毒性CD4 T細胞（cCD4TC）、γδT細胞（gdTC）和CD14單核細胞（M14），比例均隨年齡增加；第二類為非細胞毒性幼稚T細胞（nCD4TC）和記憶T細胞（mCD4TC）、血漿B細胞（pBC）、髓系樹突狀細胞（mDC），及漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），第三類包含幼稚B細胞（nBC）、記憶B細胞（mBC）和CD16單核細胞（M16）。這種差異強調了長壽老人PBMC整體構成的主要差異，以及隨年齡增長，從先天免疫型到適應性免疫型的重大轉變。
再深入一下，長壽老人的髓系細胞中單核細胞占絕對優勢，而不是樹突狀細胞，二者比例為94.58%/5.42%，年輕組則為85.59%/14.41%，長壽老人的淋巴細胞中超過70%都是細胞毒性淋巴細胞，與非細胞毒性淋巴細胞的比例為70.94%/29.06%，年輕組則幾乎完全相反（30.30%/69.70%）。與年輕組相比，長壽老人CD4TC的組成特徵在於，mCD4TC的增加（65.72%）和nCD4TC的減少（34.28%，p=0.02852），BC的組成也有類似的從“幼稚”到“記憶”的轉變（nBC/mBC=41.06%/58.94%），但不具有統計學顯著性（p=0.7168）。
研究人員鑒定出了151個至少在一種細胞類型中具有年齡或長壽相關差異表達的基因，其中25個具有長壽特異性模式，即僅在長壽老人中發生變化，有幾個比較有代表性的例子，首先是在nCD4TC中表達的S100蛋白編碼基因S100A4，此前研究發現，S100蛋白與阿爾茨海默病等年齡相關疾病和長壽有關；還有mCD4TC和cCD8TC中的HLA-II型組織相容性抗原基因HLA-DPA1、NK和mDC中的干擾素誘導的跨膜蛋白IFITM3，以及cCD8TC中的IFITM2。這些主要的組織相容性和干擾素相關基因參與抗原呈遞和免疫應答啟動。
長壽特異性差異表達基因的三個例子
研究人員認為，人暴露於感染後恢復健康時，免疫系統會產生記憶，但隨著年齡的增加，這種反應能力會下降，而在長壽老人中觀察到的免疫特徵證實，他們具有長期的免疫記憶和更強的適應性免疫，提供不同于普通衰老的保護效果。這為免疫彈性機制的研究提供了基礎，可能能夠成為“健康衰老”療法的目標，説明人類達成長壽的願望。
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免疫細胞是身體的防禦部隊，也是身體最強的“打工人”，一年365天不休，可以清除入侵的病毒、病原體、體內的衰老細胞、突變細胞以及癌細胞。但是，再強悍的戰士都有疲累的一天，再勇猛的軍團也有衰弱的一天，我們身體內的免疫細胞也不例外，免疫T細胞也會變得“沒有力氣”再發揮功能，進入一種“精疲力盡”的狀態。
人要衰老，免疫細胞都不除外，會伴隨著身體的衰老而老去，可以說，時間就是免疫細胞強大的“對手”。2019年來自德國的馬丁路德大學和德國漢堡-埃彭多夫大學研究團隊就發現：人類的年齡過了40歲後，體內的免疫細胞就開始大幅度地老化。
藍色線為健康人T細胞多樣性趨勢
年齡的增加使人體的細胞的種類越來越少，隨著年齡的增加，T細胞的多樣性也會逐漸減少。40歲後，更是呈明顯下降趨勢。
T細胞作為免疫細胞的主力軍，在人體發生感染時會被啟動，大量的T細胞集結起來對抗感染病原，直至病原完全被消滅。
當人體處於急性感染時，一旦抗原被清除或炎症消退，效應T細胞就會分化為記憶性T細胞繼續巡邏在體內，並在繼發感染後產生強烈的記憶反應，保持持續有效的戰鬥力，而無需抗原刺激維持。但當人體處於慢性感染時，抗原和炎症持續存在，T細胞不斷受到刺激，處於被啟動的興奮狀態，長期如此，T細胞呈一定的規律失去效應功能並最終變成耗竭型。如果感染嚴重或持續時間過長，T細胞甚至會丟失。
我們經常說熬夜、抽煙、喝酒、暴飲暴食、缺乏運動對身體不好，但具體對身體哪兒不好呢？這些都體現在免疫細胞上面。
2020年12月9日，哈佛醫學院等單位的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell發表研究論文，該研究表明，肥胖會減少腫瘤內重要免疫細胞CD8+T細胞的數量和抗腫瘤活性。這是因為癌細胞會回應脂肪的增加而重新程式設計其代謝，從而更好地吞噬能量豐富的脂肪分子，剝奪了T細胞的能量供應，加速了腫瘤生長。
簡單來說，就是癌細胞會“改變”自身來加速吸收豐富的脂肪分子，卻剝奪了T細胞生長能量的供應，就會加速腫瘤的生長。
2019年，來自德國圖賓根大學的Stoyan Dimitrov博士和他的團隊發現：在正常的睡眠中，免疫細胞T細胞與需要清除的目標結合的最好，並隨著睡眠的深入，工作效率越來越高，在早上6點時達到一天中的最高水準。
然而第二天熬夜通宵時，T細胞卻一反常態，本應是效率最高的早上6點，卻一蹶不振，遠遠不如睡眠充足的那天那樣有幹勁。僅僅是幾個小時的睡眠損失就可以顯著地降低T細胞的工作效率。
這項研究也揭示了熬夜的一大危害：影響正常免疫功能，長期睡眠不足，有可能導致免疫系統的崩潰。
早在2016年，著名生物雜誌Cell就發表了一項研究表明，吸煙會阻塞關鍵的免疫細胞，延緩它們的行動，阻礙它們對抗感染的能力。正因如此，吸煙者往往面臨更大的肺結核（TB）風險，感染後的病情也更為嚴重。
高品質的睡眠可促進人體產生多一些睡眠因數，睡眠因數可促進白血球增多，同時加強肝臟的解毒能力，從而可以消滅侵入人體的細菌和病毒。因此，高品質的睡眠可有助於提高人體免疫力。
現代社會人們普遍壓力較大，如工作不順心或孩子教育等問題帶來的慢性壓力會降低機體免疫系統抗擊疾病的能力。人們如果長期處在極端壓力下，會導致T淋巴細胞活躍性降低，巨噬細胞活動降低，免疫反應弱化。所以面對壓力，要學會自我減壓，可以通過運動、遊戲、唱歌等方式減緩壓力。
工作之餘，不少人喜歡窩在家裡，但這不意味著可以忽略體育鍛煉，尤其是科學的體育鍛煉。當下大家可以做一些強度中等的全身運動，比如健身操、瑜伽、地板運動、健身氣功等適合室內運動的項目。體育鍛煉還有一個好處就是對人體心理的積極影響，巨大的工作壓力之下，不少人出現了焦慮、恐慌、煩躁、抑鬱等不良情緒，適當體育鍛煉會讓這些負面情緒得到排解。
通過動態監測免疫細胞水準，量化評估自身免疫狀態，進行科學精准個人健康管理，“關注自身免疫力”，做自己健康第一責任人。除了以上方式以外，直接外源性的補充免疫細胞也可以似的自身免疫能力有所增強。
一項關於《自體細胞免疫治療對亞健康人群疲勞及細胞免疫功能的效果研究》發現： 運用自身的細胞進行免疫細胞保健，可提高患者免疫功能，整體改善患者機體平衡，從而達到改善和預防亞健康的目的。
研究發現亞健康人群的細胞免疫功能低下，尤其是Ｔ細胞亞群狀態異常和比例失調，如外周CD3+、CD4+細胞明顯減少，CD4+/CD8+比例倒置等。
在相關臨床研究中，根據納入標準確定了受試的物件，採用自體細胞免疫療法對亞健康人群，進行每月1週期，共治療4週期。並分別於研究前、2週期後、4週期後及6個月時進行疲勞自評量表、睡眠品質評定量表、簡明生活品質量表問卷調查及免疫功能檢查；統計治療前後患者疲勞、睡眠品質及生活品質及細胞免疫功能，探討自體NK免疫細胞對亞健康人群的干預作用。
2個月開始有症狀改善4個月至半年效果更顯著。
疲勞程度
亞健康患者經自體ＮＫ免疫細胞療法後，疲勞評定量表積分均有所下降，4週期及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
睡眠品質
亞健康患者經自體NK免疫療法後睡眠品質表積分均有所提高，4週期及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
生活品質
亞健康患者經自體NK免疫細胞療法後，生活品質積分均有所提高，免疫療法2、4週期後及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
本項研究顯示：亞健康患者CD3+、CD4+、及CD4+/Cd8+ 均偏低，經自體免疫細胞療法後，各指標均上升，顯示出免疫力增強
所有研究物件分別在自體細胞療法前、2週期、4週期和6個月後抽取血標本檢測細胞免疫功能並進行MDI健康評估量表調查
患者通過免疫細胞療法後疲勞分值明顯改善，並且隨著週期的增多疲勞改善的程度也進一步好轉，6個月時與治療4週期時基本相似，說明：免疫細胞可很好的改善機體疲勞，提高生活品質，作用可持續較長時間。
因此， 自體NK細胞免疫細胞療法，可以防癌抗癌，抗衰保健、改善亞健康人群的疲勞及睡眠障礙等症狀，提高其生活品質。 該方法臨床應用效果確切，實施簡便，無毒副作用，易於接受，幫助亞健康人群儘早恢復健康，避免發展為嚴重疾病。
40歲後免疫細胞開始衰化，外源性回輸自體NK細胞可重煥細胞活力！
免疫細胞是身體的防禦部隊，也是身體最強的“打工人”，一年365天不休，可以清除入侵的病毒、病原體、體內的衰老細胞、突變細胞以及癌細胞。但是，再強悍的戰士都有疲累的一天，再勇猛的軍團也有衰弱的一天，我們身體內的免疫細胞也不例外，免疫T細胞也會變得“沒有力氣”再發揮功能，進入一種“精疲力盡”的狀態。
人要衰老，免疫細胞都不除外，會伴隨著身體的衰老而老去，可以說，時間就是免疫細胞強大的“對手”。2019年來自德國的馬丁路德大學和德國漢堡-埃彭多夫大學研究團隊就發現：人類的年齡過了40歲後，體內的免疫細胞就開始大幅度地老化。
藍色線為健康人T細胞多樣性趨勢
年齡的增加使人體的細胞的種類越來越少，隨著年齡的增加，T細胞的多樣性也會逐漸減少。40歲後，更是呈明顯下降趨勢。
T細胞作為免疫細胞的主力軍，在人體發生感染時會被啟動，大量的T細胞集結起來對抗感染病原，直至病原完全被消滅。
當人體處於急性感染時，一旦抗原被清除或炎症消退，效應T細胞就會分化為記憶性T細胞繼續巡邏在體內，並在繼發感染後產生強烈的記憶反應，保持持續有效的戰鬥力，而無需抗原刺激維持。但當人體處於慢性感染時，抗原和炎症持續存在，T細胞不斷受到刺激，處於被啟動的興奮狀態，長期如此，T細胞呈一定的規律失去效應功能並最終變成耗竭型。如果感染嚴重或持續時間過長，T細胞甚至會丟失。
我們經常說熬夜、抽煙、喝酒、暴飲暴食、缺乏運動對身體不好，但具體對身體哪兒不好呢？這些都體現在免疫細胞上面。
2020年12月9日，哈佛醫學院等單位的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell發表研究論文，該研究表明，肥胖會減少腫瘤內重要免疫細胞CD8+T細胞的數量和抗腫瘤活性。這是因為癌細胞會回應脂肪的增加而重新程式設計其代謝，從而更好地吞噬能量豐富的脂肪分子，剝奪了T細胞的能量供應，加速了腫瘤生長。
簡單來說，就是癌細胞會“改變”自身來加速吸收豐富的脂肪分子，卻剝奪了T細胞生長能量的供應，就會加速腫瘤的生長。
2019年，來自德國圖賓根大學的Stoyan Dimitrov博士和他的團隊發現：在正常的睡眠中，免疫細胞T細胞與需要清除的目標結合的最好，並隨著睡眠的深入，工作效率越來越高，在早上6點時達到一天中的最高水準。
然而第二天熬夜通宵時，T細胞卻一反常態，本應是效率最高的早上6點，卻一蹶不振，遠遠不如睡眠充足的那天那樣有幹勁。僅僅是幾個小時的睡眠損失就可以顯著地降低T細胞的工作效率。
這項研究也揭示了熬夜的一大危害：影響正常免疫功能，長期睡眠不足，有可能導致免疫系統的崩潰。
早在2016年，著名生物雜誌Cell就發表了一項研究表明，吸煙會阻塞關鍵的免疫細胞，延緩它們的行動，阻礙它們對抗感染的能力。正因如此，吸煙者往往面臨更大的肺結核（TB）風險，感染後的病情也更為嚴重。
高品質的睡眠可促進人體產生多一些睡眠因數，睡眠因數可促進白血球增多，同時加強肝臟的解毒能力，從而可以消滅侵入人體的細菌和病毒。因此，高品質的睡眠可有助於提高人體免疫力。
現代社會人們普遍壓力較大，如工作不順心或孩子教育等問題帶來的慢性壓力會降低機體免疫系統抗擊疾病的能力。人們如果長期處在極端壓力下，會導致T淋巴細胞活躍性降低，巨噬細胞活動降低，免疫反應弱化。所以面對壓力，要學會自我減壓，可以通過運動、遊戲、唱歌等方式減緩壓力。
工作之餘，不少人喜歡窩在家裡，但這不意味著可以忽略體育鍛煉，尤其是科學的體育鍛煉。當下大家可以做一些強度中等的全身運動，比如健身操、瑜伽、地板運動、健身氣功等適合室內運動的項目。體育鍛煉還有一個好處就是對人體心理的積極影響，巨大的工作壓力之下，不少人出現了焦慮、恐慌、煩躁、抑鬱等不良情緒，適當體育鍛煉會讓這些負面情緒得到排解。
通過動態監測免疫細胞水準，量化評估自身免疫狀態，進行科學精准個人健康管理，“關注自身免疫力”，做自己健康第一責任人。除了以上方式以外，直接外源性的補充免疫細胞也可以似的自身免疫能力有所增強。
一項關於《自體細胞免疫治療對亞健康人群疲勞及細胞免疫功能的效果研究》發現： 運用自身的細胞進行免疫細胞保健，可提高患者免疫功能，整體改善患者機體平衡，從而達到改善和預防亞健康的目的。
研究發現亞健康人群的細胞免疫功能低下，尤其是Ｔ細胞亞群狀態異常和比例失調，如外周CD3+、CD4+細胞明顯減少，CD4+/CD8+比例倒置等。
在相關臨床研究中，根據納入標準確定了受試的物件，採用自體細胞免疫療法對亞健康人群，進行每月1週期，共治療4週期。並分別於研究前、2週期後、4週期後及6個月時進行疲勞自評量表、睡眠品質評定量表、簡明生活品質量表問卷調查及免疫功能檢查；統計治療前後患者疲勞、睡眠品質及生活品質及細胞免疫功能，探討自體NK免疫細胞對亞健康人群的干預作用。
2個月開始有症狀改善4個月至半年效果更顯著。
疲勞程度
亞健康患者經自體ＮＫ免疫細胞療法後，疲勞評定量表積分均有所下降，4週期及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
睡眠品質
亞健康患者經自體NK免疫療法後睡眠品質表積分均有所提高，4週期及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
生活品質
亞健康患者經自體NK免疫細胞療法後，生活品質積分均有所提高，免疫療法2、4週期後及6個月後，比較差異有統計學意義（P＜0.05）
本項研究顯示：亞健康患者CD3+、CD4+、及CD4+/Cd8+ 均偏低，經自體免疫細胞療法後，各指標均上升，顯示出免疫力增強
所有研究物件分別在自體細胞療法前、2週期、4週期和6個月後抽取血標本檢測細胞免疫功能並進行MDI健康評估量表調查
患者通過免疫細胞療法後疲勞分值明顯改善，並且隨著週期的增多疲勞改善的程度也進一步好轉，6個月時與治療4週期時基本相似，說明：免疫細胞可很好的改善機體疲勞，提高生活品質，作用可持續較長時間。
因此， 自體NK細胞免疫細胞療法，可以防癌抗癌，抗衰保健、改善亞健康人群的疲勞及睡眠障礙等症狀，提高其生活品質。 該方法臨床應用效果確切，實施簡便，無毒副作用，易於接受，幫助亞健康人群儘早恢復健康，避免發展為嚴重疾病。
自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK細胞）是腫瘤的“職業殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環境中NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。
發現腫瘤組織微環境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。研究成果於2023年3月23日以：Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells為題發表於 Nature Immunology 期刊，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制，為基於NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。
該研究利用透射與掃描電鏡技術，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環境NK細胞膜的拓撲學形態有明顯區別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。圖1：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，並促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。
圖2：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結構（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，並證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。
間充質幹細胞（MSCs）也被稱為間充質基質細胞或藥用信號細胞，由於其免疫調節、免疫抑制和再生潛能，已被認為是治療炎症、免疫介導和退行性疾病的有效工具，間充質幹細胞還具有調節免疫系統的歸宿和營養特性，影響受損組織周圍的微環境，增強組織修復，從而為基於細胞的治療提供了廣闊的前景。
據ClinicalTrials.gov臨床註冊資料顯示，基於MSCs治療技術所衍生的療法涉及的適應症超過了300種，截至2022年底，相關臨床試驗超過1300項，多項MSCs已被證明能有效地在多個器官進行移植，修復心血管、肺和脊髓損傷、自身免疫性疾病、肝臟、骨骼和其他疾病。此外，MSCs在再生醫學中另一個廣泛探索的應用是它們與再生生物材料的整合。生物材料支架提供了幾個重要的物理特性，即三維仿生環境的創建、組織結構的保存、細胞外基質的形成，這可以增強MSC的生長、遷移、免疫調節、免疫因數的產生。最後，MSCs還通過其免疫調節、營養因數釋放、組織重塑和再生能力促進生物材料支架整合到受損組織/器官中。與此同時，基於MSC的外泌體相關研究也逐漸增加，目前已有利用基於MSC的外泌體療法用於改善傷口修復，牙齒正畸等方面的研究。
針對目前的療法，MSCs的主要挑戰包括以下幾個方面：
1. 異質性問題亟待解決：
從不同來源（如骨髓、脂肪組織、臍帶或肌肉）分離的MSCs，其細胞特性有所不同，甚至從同一供體的同一組織中分離的MSCs，細胞特性也可能會有所不同。這個特性應用在臨床時，主要表現為其免疫調節和血管再生作用在臨床試驗中具有不可預測性，這對於確定治療產品的關鍵品質屬性是個獨特的挑戰。
2. 成本高，難以普及應用：
工程化的細胞治療和免疫治療處理方案成本高昂且技術成熟度不足，這使得該療法無法被廣泛使用。
3. 安全性問題：
治療中存在某些成分被分類為未知因素，包括化學，病理和生理反應，可能導致治療中出現一些預期之外的問題。
當前對於肝病、腎病、心血管疾病等臨床需求較大的疾病，研究人員一直在尋求更加有效、安全及高效的療法的疾病類型，對MSC療法提供了更加廣泛的應用機會。其次，MSCs存在多學科合作優勢，可以通過協作突破技術瓶頸，巧妙解決技術應用中的問題，推動技術從理論落地到實際應用。目前MSCs可聯合基因編輯技術，探索使用基因編輯技術對MSCs進行改造，以增強其生物學特性和治療潛力。其次，在細胞培養方面，3D生物列印技術可用於製造MSCs支架或基質，這種支架或基質可以為細胞提供更好的生長環境和生物力學特性。研究人員也正在尋求新的方法來精確遞送MSCs，以確保細胞在治療過程中能夠到達目標群組織或器官。另一方面，研究人員正在探索將MSCs與其他生物製劑或小分子藥物聯合使用，以提高其治療效果。此外，人工智慧技術可以用於開發更有效的MSCs治療方案，並加速新技術的開發過程。在全球範圍內，人們對使用MSC或MSC衍生的先進治療藥物產品進行疾病緩解和疾病治癒療法的興趣越來越大。經過多年積累的研究和理解，間充質幹細胞是再生醫學中研究和應用最多的成體幹細胞之一。MSC的分離、培養、大規模生產以及功能表征和鑒定的方法已經很成熟。然而，儘管MSC異質性已得到科學界的充分認可，但仍需要對其進行全面重新審視，並使用單細胞RNA測序技術來揭示人類的MSC異質性。
NK細胞是存在於我們身體中的一種免疫細胞。前段時間，《科學》子刊上的文章表示NK細胞是抗病毒治療的天然武器，可以用來對抗新冠、流感以及HIV病毒等；《自然》子刊上的文章講述如何利用NK細胞開發腫瘤免疫細胞療法。這些頂級期刊相繼發表的研究結論證實了NK細胞具有巨大的價值。近日，發表在國際權威期刊《frontiers》中的研究發現[1]，NK細胞可以分泌一種物質——“killer torpedoes”（在生物學中被稱為細胞外囊泡），這些囊泡中滿是小氣泡，有脂質的脂肪壁、有毒蛋白質，這些都可以幫助囊泡殺死癌細胞，從而達到治療癌症的目的。
細胞外囊泡的介紹
傳統上，細胞外囊泡一詞適用于起源於漿膜、細胞內的多囊泡體或凋亡體的囊泡。不過，隨著對分泌性囊泡進一步的瞭解，發現細胞外囊泡也可能來自其它細胞器，如線粒體等。其作為生理和病理過程的關鍵仲介，因其體積小、免疫原性低、操作相對易用性和穩定性而在癌症治療中具有重大臨床潛力。為了充分利用細胞外囊泡，以生產和分離最佳抗癌產品。研究人員著手通過將超離心與下游密度梯度超離心或尺寸排除色譜等技術相結合，確定了細胞外囊泡具有不同種群。資料顯示。該種囊泡對癌發生、腫瘤生長、信號傳導和進展都有巨大影響。
細胞外囊泡的不同亞群，圖源文獻[1]
NK 細胞外囊泡誘導癌細胞凋亡 之前的研究表明，儘管細胞外囊泡如何誘導腫瘤細胞死亡的確切機制尚不清楚，但是研究大致表明，來自NK細胞的細胞外囊泡中含有細胞溶解蛋白，這可以誘導不同腫瘤細胞系的凋亡。同時，細胞外囊泡似乎表達了幾種啟動受體，如DNAM-1和NKG2D以及FasL，這些受體可以介導與腫瘤細胞的接觸並誘導細胞凋亡。
圖源文獻[1]
NK細胞外囊泡技術的優勢
傳統的NK細胞療法中，癌細胞會被NK細胞內的細胞溶解顆粒釋放的顆粒酶和穿孔素等細胞溶解蛋白迅速殺死，或通過較慢的泛素依賴途徑迅速殺死，在幾項使用單倍體或同位基因NK細胞或CAR-T-NK細胞的血液癌臨床試驗中，它們強大的抗腫瘤能力已被成功利用。但是傳統療法對固體腫瘤的治療卻很難實現，部分原因是免疫細胞滲透腫瘤的能力較低。NK細胞衍生細胞外囊泡技術卻可以繞過這個問題，因為來自NK細胞的細胞外囊泡具有附著在癌細胞上並穿透和殺死它們的能力。“然後，他們使用武器和技能從內部殺死癌細胞，”研究人員解釋，與其他形式的癌症治療相比，這是一個主要優勢。
囊泡技術目前面臨的挑戰和可能的解決方案，圖源文獻[1]
第二代成熟的樹突狀細胞衍生囊泡產品已經經過測試，用於晚期非小細胞肺癌患者，並產生了一些效果。這些研究表明，細胞外囊泡具有滲出和浸潤固體腫瘤的能力，並可能逃脫腫瘤微環境中的抑制信號。同時對其他類型細胞囊泡的臨床研究正在開展，特別是對幹細胞的研究。據研究人員稱，細胞囊泡具有減少角膜炎症的能力。研究人員相信，可以使用NK細胞的囊泡來殺死各種類型的人體不需要的細胞。這不僅限於癌症。也可以想像，我們可以將它們指向過度啟動的T細胞，從而防止機體過度免疫。目前，該研究團隊的計畫是操縱這些獨特的外囊泡，以更好地攻擊癌症腫瘤。
最後，研究人員強調，NK細胞外囊泡技術作為一種可能的癌症新治療形式，儘管處於早期階段，需要進行更多的研究，但應用前景十分值得期待。
參考文獻：
1、Isolation of a cytolytic subpopulation of extracellular vesicles derived from NK cells containing NKG7 and cytolytic proteins；Front. Immunol., 15 September 2022
2、Extracellular Vesicles as Biomarkers in Cancer Immunotherapy；Cancers 2020, 12(10), 2825
近日，《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌發表文章表示，自然殺傷細胞（NK細胞）是抗病毒的天然武器。基於NK免疫細胞的免疫療法正被探索用於治療傳染病，包括病毒感染[1]。在這篇文章中，研究人員討論了NK細胞對不同病毒反應的證據，闡述了正在進行的臨床工作，以及用NK細胞產品對於多種感染， 包括HIV（愛滋病）病毒、流感病毒、巨細胞病毒，以及新冠病毒的臨床研究現狀。
NK細胞：在病毒感染幾個小時內就做出反應
自然殺手（NK）細胞是一種能夠區分正常細胞和異常細胞的免疫細胞，NK細胞缺乏通常會導致機體發生致命感染。NK細胞會在幾小時內對病毒感染做出反應，引起受感染的細胞在沒有被啟動的情況下就發生死亡，同時NK細胞還會接觸多個目標，分泌抗病毒細胞因數，並與適應性免疫系統相互作用。它的這些功能可以使機體內被病毒感染的異常細胞死亡，從而達到治療的目的。
NK細胞起源於骨髓和胸腺，並與T細胞和B細胞共用一個共同的祖細胞。NK細胞缺乏T細胞和B細胞受體和CD3的表達，而是表達CD56和CD16。
未成熟的NK細胞則發展成組織特異性亞群，這些組織將會和外周血中的成熟NK細胞表達殺傷細胞免疫球蛋白受體（KIR），並分泌促炎細胞因數、穿孔素、粒酶、鹿芬辛和卡黴素等。促炎細胞因數通常調節免疫細胞的生長、活化、分化以及歸巢至感染部位，而穿孔素則可以導致細胞膜的通透性災變性地改變，最終都可控制並根除細胞內病原體（包括病毒）。
NK細胞產品開發的現況
近年來，科研人員根據NK細胞對於不同病毒反應的機理，衍生出可以臨床使用的相應NK細胞產品，用於治療不同病毒對應的疾病。
如今，NK細胞產品經歷不斷的變化與改進，已經有研究團隊設計出了一種較為通用的抗病毒的NK細胞輸液產品，包括對這些細胞在病毒感染區域運輸和增殖所需的趨化因數和細胞因數受體的上調。
改進後的的NK細胞還表達啟動受體（如NKG2D、CD16、DNAM-1、和CD69）和天然細胞毒性受體（如NKp44、NKp46和NKp30）。這些都可以增加NK細胞抗病毒的潛力。
圖源文獻：Natural killer cells for antiviral therapy 4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH
儘管NK細胞產品症逐漸走入我們的視線中，但它仍然存在一些限制。首先，輸液後，NK細胞的增殖不像T細胞那麼劇烈，對於受病毒感染的細胞清除效果也自然沒有那麼強，只有注入更多的NK細胞才可提升治療效果。其次，NK細胞的壽命並不是很長，但使用iPSC衍生的造血幹細胞或胎盤幹細胞衍生的NK細胞，而不是終端分化的NK細胞，可以增加其細胞壽命。
NK細胞產品在抗病毒治療中的應用研究
由於NK細胞可以對抗原發性和慢性病毒感染，是同種異體造血幹細胞移植後第一個重建的淋巴細胞譜系。在NK細胞生物學的基礎上，許多研究人員採用NK細胞療法來治療由關鍵人類病原體引起的、難以治療的病毒感染，如愛滋病、流感、SARS-CoV-2病毒等。
基於NK的細胞療法治療愛滋病：在早期急性愛滋病毒感染期間的NK細胞可以抑制HIV病毒的複製，NK細胞產品還可以用細胞因數注射，也可以被設計為分泌生長或刺激因數，例如IL-15。在體外，IL-15刺激通過抗逆轉錄病毒療法有力地啟動了愛滋病毒感染者的NK細胞，將IFN-γ的產生恢復到愛滋病毒陰性患者的類似水準，並在使用逆轉病毒潛伏期的組蛋白脫乙醯酶抑制vorinostat治療後導致愛滋病毒感染細胞被殺死。此外，IL-15刺激既可以重新啟動HIV複製，也可以啟動內源性NK細胞，以殺死感染愛滋病毒的細胞。
基於NK的細胞療法治療流感：流感病毒是三種類型（A、B和C）的包膜單鏈RNA正交病毒。大多數感染是輕度至中度上呼吸道感染，但可以發展為嚴重疾病，流感病毒通過病毒血凝素與上皮細胞表面的唾液酸殘留物結合來感染呼吸道上皮細胞。肺上皮和組織先天免疫細胞通過模式識別受體感知病毒RNA，產生促炎細胞因數和趨化因數，並促進抗病毒狀態。這種反應從迴圈中啟動和招募免疫細胞，包括NK細胞。啟動的NK細胞分泌大量IFN-γ，並通過穿孔素和顆粒酶釋放殺死感染流感病毒的細胞。同時，NK細胞表達的CD40配體還可以增強流感病毒特異性的體液免疫力。
基於NK細胞治療新冠病毒感染：多份報告指出，新冠肺炎的嚴重程度與外周血NK細胞的表型變化之間存在相關性。重症患者的NK細胞總數較健康個體顯著減少，甚至耗盡；而在治療後恢復的患者中，NK細胞的數量恢復；這表明NK細胞的功能耗竭與新冠病毒感染有關。鑒於這些發現，基於NK細胞的治療具有抗SARS-CoV-2活性，抗纖維化活性和對癌症的強安全性。這些告訴我們，應用功能性NK細胞可作為COVID-19的一種潛在治療策略，但具體的作用機制仍有待研究。
小結：
NK細胞療法有望代表一種新型的抗病毒治療方法，對於愛滋病毒和CMV等病毒感染，以及新冠病毒和流感病毒等免疫功能低下的人群來說，這可能是最有希望的。基於NK細胞的治療所帶來的優勢，也給耐藥感染者或無法忍受其他可用療法者帶來新的選擇。隨著研究的深入開展，NK細胞療法以及相關細胞產品有望更加快速的進入臨床，給廣大患者們帶來福音！
參考文獻
1、Natural killer cells for antiviral therapy《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH
NK細胞助力疫苗共同抗擊新冠病毒
怎樣應對新冠病毒？
“接種新冠疫苗才是我們防控疫情的正確方式。太多爭論無益，建議大家儘快去打疫苗，否則真的會吃大虧，因為不是說你今天打了疫苗，明天就能夠起效”，未來我們需要和它打一場持久戰。新冠疫苗作用機制是在新冠病毒感染之前，激發人體會產生免疫反應，從而對於病毒的入侵會產生抵抗力。主要體現在三方面：
病毒是在不斷變異的過程中的，疫苗的保護期、保護率均有限。我們可千萬不能夠認為，接種完兩針新冠疫苗就萬事大吉了。這是因為疫苗也並不是100%保護，所以出現這樣的情況也是正常的，這是變異毒株對疫苗發起的挑戰。“新冠疫苗的保護作用不單純是依靠抗體，主要是依靠免疫記憶。”也就是說免疫系統已經記住了這個病毒。新冠肺炎疫情發生以來，大家都在問：如何才能抵抗住病毒的侵襲？其實答案很簡單，免疫力是關鍵！哪怕萬一感染了新冠病毒，只要有足夠的身體資本和免疫力資本，是可以扛得過去的。
新冠疫苗免疫記憶，是指已經接觸過抗原的免疫細胞（掌握敵人資訊），再次遇到同一抗原時，會立即產生在品質和數量上都強於先前的免疫應答。因此，免疫記憶，可以看作人體免疫系統的情報中心。
除了注射疫苗，如何提升自身免疫力？
防疫理念指出，在打完第二針新冠疫苗後的一個月，再移植NK免疫細胞，讓這個“免疫細胞之王”強化免疫記憶，持續提升自身免疫力。NK細胞的本質不是蛋白質，而是細胞。這種區別在於，疫苗是間接啟動人體免疫系統情報中心，而NK細胞是直接啟動情報中心的。作為先天性免疫細胞，NK細胞與其他150多種免疫細胞都不同，它不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別並清除病原微生物，是一種具有免疫記憶功能的先天免疫細胞。因此，NK細胞具備了免疫系統的3大功能：免疫監視、免疫應答、免疫記憶。
在新冠病毒還沒有特效藥的情況下，自帶“免疫記憶”功能的NK細胞，可以來救場，同時發揮其免疫監視、免疫應答、免疫記憶的功能，實現強的“雷疫苗”功能。研究顯示：靜脈回輸NK細胞，及時補充內NK細胞數量，增強細胞活性，可快速啟動人體免疫系統，有效抵禦病毒的感染。人們普遍認為，先天免疫主要依靠NK細胞來完成廣譜的非特異攻擊，獲得性免疫依靠具有“免疫記憶”功能的效應T細胞和效應B細胞來特異攻擊。而發表在《Science Immunology》的研究刷新了人們的認識，論文報導了NK細胞也具有“免疫記憶”，實現與獲得性免疫相同的功能。
NK細胞的“免疫記憶”功能讓NK細胞實現“大滿貫”，而將疫苗的策略嫁接在NK細胞上，則帶來更多未來臨床應用的可能，比如：NK疫苗。NK細胞的免疫記憶，不僅僅是對抗原的記憶，更是對病原微生物入侵後產生的微環境的記憶，這種記憶更加的廣譜，能在疫情爆發時，第一時間保護人體，激發我們的免疫系統。目前，針對新冠肺炎沒有特效藥物，作為普通民眾，我們能做出的最有效的“戰疫”支援，就是積極回應相關政策接種疫苗，建立人群的免疫屏障，不給國家和一線醫護人員添亂。在做好日常防護的同時不斷提高自身及家人的免疫力，有條件的話建議在接種完第二針新冠疫苗後1個月，回輸2次NK細胞，給自己的免疫防線加上雙保險。