NK細胞是抗病毒治療的天然武器，用來對抗新冠、流感以及HIV等

　　近日，《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌發表文章表示，自然殺傷細胞（NK細胞）是抗病毒的天然武器。基於NK免疫細胞的免疫療法正被探索用於治療傳染病，包括病毒感染[1]。在這篇文章中，研究人員討論了NK細胞對不同病毒反應的證據，闡述了正在進行的臨床工作，以及用NK細胞產品對於多種感染， 包括HIV（愛滋病）病毒、流感病毒、巨細胞病毒，以及新冠病毒的臨床研究現狀。

NK細胞：在病毒感染幾個小時內就做出反應

　　自然殺手（NK）細胞是一種能夠區分正常細胞和異常細胞的免疫細胞，NK細胞缺乏通常會導致機體發生致命感染。NK細胞會在幾小時內對病毒感染做出反應，引起受感染的細胞在沒有被啟動的情況下就發生死亡，同時NK細胞還會接觸多個目標，分泌抗病毒細胞因數，並與適應性免疫系統相互作用。它的這些功能可以使機體內被病毒感染的異常細胞死亡，從而達到治療的目的。

　　NK細胞起源於骨髓和胸腺，並與T細胞和B細胞共用一個共同的祖細胞。NK細胞缺乏T細胞和B細胞受體和CD3的表達，而是表達CD56和CD16。

未成熟的NK細胞則發展成組織特異性亞群，這些組織將會和外周血中的成熟NK細胞表達殺傷細胞免疫球蛋白受體（KIR），並分泌促炎細胞因數、穿孔素、粒酶、鹿芬辛和卡黴素等。促炎細胞因數通常調節免疫細胞的生長、活化、分化以及歸巢至感染部位，而穿孔素則可以導致細胞膜的通透性災變性地改變，最終都可控制並根除細胞內病原體（包括病毒）。

　　NK細胞產品開發的現況

　　近年來，科研人員根據NK細胞對於不同病毒反應的機理，衍生出可以臨床使用的相應NK細胞產品，用於治療不同病毒對應的疾病。

　　如今，NK細胞產品經歷不斷的變化與改進，已經有研究團隊設計出了一種較為通用的抗病毒的NK細胞輸液產品，包括對這些細胞在病毒感染區域運輸和增殖所需的趨化因數和細胞因數受體的上調。

　　改進後的的NK細胞還表達啟動受體（如NKG2D、CD16、DNAM-1、和CD69）和天然細胞毒性受體（如NKp44、NKp46和NKp30）。這些都可以增加NK細胞抗病毒的潛力。

圖源文獻：Natural killer cells for antiviral therapy 4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH

　　儘管NK細胞產品症逐漸走入我們的視線中，但它仍然存在一些限制。首先，輸液後，NK細胞的增殖不像T細胞那麼劇烈，對於受病毒感染的細胞清除效果也自然沒有那麼強，只有注入更多的NK細胞才可提升治療效果。其次，NK細胞的壽命並不是很長，但使用iPSC衍生的造血幹細胞或胎盤幹細胞衍生的NK細胞，而不是終端分化的NK細胞，可以增加其細胞壽命。

　　NK細胞產品在抗病毒治療中的應用研究

　　由於NK細胞可以對抗原發性和慢性病毒感染，是同種異體造血幹細胞移植後第一個重建的淋巴細胞譜系。在NK細胞生物學的基礎上，許多研究人員採用NK細胞療法來治療由關鍵人類病原體引起的、難以治療的病毒感染，如愛滋病、流感、SARS-CoV-2病毒等。

基於NK的細胞療法治療愛滋病：在早期急性愛滋病毒感染期間的NK細胞可以抑制HIV病毒的複製，NK細胞產品還可以用細胞因數注射，也可以被設計為分泌生長或刺激因數，例如IL-15。在體外，IL-15刺激通過抗逆轉錄病毒療法有力地啟動了愛滋病毒感染者的NK細胞，將IFN-γ的產生恢復到愛滋病毒陰性患者的類似水準，並在使用逆轉病毒潛伏期的組蛋白脫乙醯酶抑制vorinostat治療後導致愛滋病毒感染細胞被殺死。此外，IL-15刺激既可以重新啟動HIV複製，也可以啟動內源性NK細胞，以殺死感染愛滋病毒的細胞。

　　基於NK的細胞療法治療流感：流感病毒是三種類型（A、B和C）的包膜單鏈RNA正交病毒。大多數感染是輕度至中度上呼吸道感染，但可以發展為嚴重疾病，流感病毒通過病毒血凝素與上皮細胞表面的唾液酸殘留物結合來感染呼吸道上皮細胞。肺上皮和組織先天免疫細胞通過模式識別受體感知病毒RNA，產生促炎細胞因數和趨化因數，並促進抗病毒狀態。這種反應從迴圈中啟動和招募免疫細胞，包括NK細胞。啟動的NK細胞分泌大量IFN-γ，並通過穿孔素和顆粒酶釋放殺死感染流感病毒的細胞。同時，NK細胞表達的CD40配體還可以增強流感病毒特異性的體液免疫力。

基於NK細胞治療新冠病毒感染：多份報告指出，新冠肺炎的嚴重程度與外周血NK細胞的表型變化之間存在相關性。重症患者的NK細胞總數較健康個體顯著減少，甚至耗盡；而在治療後恢復的患者中，NK細胞的數量恢復；這表明NK細胞的功能耗竭與新冠病毒感染有關。鑒於這些發現，基於NK細胞的治療具有抗SARS-CoV-2活性，抗纖維化活性和對癌症的強安全性。這些告訴我們，應用功能性NK細胞可作為COVID-19的一種潛在治療策略，但具體的作用機制仍有待研究。

小結：

　　NK細胞療法有望代表一種新型的抗病毒治療方法，對於愛滋病毒和CMV等病毒感染，以及新冠病毒和流感病毒等免疫功能低下的人群來說，這可能是最有希望的。基於NK細胞的治療所帶來的優勢，也給耐藥感染者或無法忍受其他可用療法者帶來新的選擇。隨著研究的深入開展，NK細胞療法以及相關細胞產品有望更加快速的進入臨床，給廣大患者們帶來福音！

　　參考文獻

　　1、Natural killer cells for antiviral therapy《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH