發現NK細胞失去抗癌功能新機制

自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK細胞）是腫瘤的“職業殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環境中NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。

發現腫瘤組織微環境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。研究成果於2023年3月23日以：Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells為題發表於 Nature Immunology 期刊，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制，為基於NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。

該研究利用透射與掃描電鏡技術，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環境NK細胞膜的拓撲學形態有明顯區別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。圖1：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，並促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。

圖2：外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結構（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，並證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。