NK細胞是存在於我們身體中的一種免疫細胞。前段時間,《科學》子刊上的文章表示NK細胞是抗病毒治療的天然武器,可以用來對抗新冠、流感以及HIV病毒等;《自然》子刊上的文章講述如何利用NK細胞開發腫瘤免疫細胞療法。這些頂級期刊相繼發表的研究結論證實了NK細胞具有巨大的價值。近日,發表在國際權威期刊《frontiers》中的研究發現[1],NK細胞可以分泌一種物質——“killer torpedoes”(在生物學中被稱為細胞外囊泡),這些囊泡中滿是小氣泡,有脂質的脂肪壁、有毒蛋白質,這些都可以幫助囊泡殺死癌細胞,從而達到治療癌症的目的。

細胞外囊泡的介紹

傳統上,細胞外囊泡一詞適用于起源於漿膜、細胞內的多囊泡體或凋亡體的囊泡。不過,隨著對分泌性囊泡進一步的瞭解,發現細胞外囊泡也可能來自其它細胞器,如線粒體等。其作為生理和病理過程的關鍵仲介,因其體積小、免疫原性低、操作相對易用性和穩定性而在癌症治療中具有重大臨床潛力。為了充分利用細胞外囊泡,以生產和分離最佳抗癌產品。研究人員著手通過將超離心與下游密度梯度超離心或尺寸排除色譜等技術相結合,確定了細胞外囊泡具有不同種群。資料顯示。該種囊泡對癌發生、腫瘤生長、信號傳導和進展都有巨大影響。

細胞外囊泡的不同亞群,圖源文獻[1]

NK 細胞外囊泡誘導癌細胞凋亡 之前的研究表明,儘管細胞外囊泡如何誘導腫瘤細胞死亡的確切機制尚不清楚,但是研究大致表明,來自NK細胞的細胞外囊泡中含有細胞溶解蛋白,這可以誘導不同腫瘤細胞系的凋亡。同時,細胞外囊泡似乎表達了幾種啟動受體,如DNAM-1和NKG2D以及FasL,這些受體可以介導與腫瘤細胞的接觸並誘導細胞凋亡。

圖源文獻[1]

NK細胞外囊泡技術的優勢

傳統的NK細胞療法中,癌細胞會被NK細胞內的細胞溶解顆粒釋放的顆粒酶和穿孔素等細胞溶解蛋白迅速殺死,或通過較慢的泛素依賴途徑迅速殺死,在幾項使用單倍體或同位基因NK細胞或CAR-T-NK細胞的血液癌臨床試驗中,它們強大的抗腫瘤能力已被成功利用。但是傳統療法對固體腫瘤的治療卻很難實現,部分原因是免疫細胞滲透腫瘤的能力較低。NK細胞衍生細胞外囊泡技術卻可以繞過這個問題,因為來自NK細胞的細胞外囊泡具有附著在癌細胞上並穿透和殺死它們的能力。“然後,他們使用武器和技能從內部殺死癌細胞,”研究人員解釋,與其他形式的癌症治療相比,這是一個主要優勢。

囊泡技術目前面臨的挑戰和可能的解決方案,圖源文獻[1]

第二代成熟的樹突狀細胞衍生囊泡產品已經經過測試,用於晚期非小細胞肺癌患者,並產生了一些效果。這些研究表明,細胞外囊泡具有滲出和浸潤固體腫瘤的能力,並可能逃脫腫瘤微環境中的抑制信號。同時對其他類型細胞囊泡的臨床研究正在開展,特別是對幹細胞的研究。據研究人員稱,細胞囊泡具有減少角膜炎症的能力。研究人員相信,可以使用NK細胞的囊泡來殺死各種類型的人體不需要的細胞。這不僅限於癌症。也可以想像,我們可以將它們指向過度啟動的T細胞,從而防止機體過度免疫。目前,該研究團隊的計畫是操縱這些獨特的外囊泡,以更好地攻擊癌症腫瘤。

最後,研究人員強調,NK細胞外囊泡技術作為一種可能的癌症新治療形式,儘管處於早期階段,需要進行更多的研究,但應用前景十分值得期待。

參考文獻:

1、Isolation of a cytolytic subpopulation of extracellular vesicles derived from NK cells containing NKG7 and cytolytic proteins;Front. Immunol., 15 September 2022

2、Extracellular Vesicles as Biomarkers in Cancer Immunotherapy;Cancers 2020, 12(10), 2825

  近日,《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜誌發表文章表示,自然殺傷細胞(NK細胞)是抗病毒的天然武器。基於NK免疫細胞的免疫療法正被探索用於治療傳染病,包括病毒感染[1]。在這篇文章中,研究人員討論了NK細胞對不同病毒反應的證據,闡述了正在進行的臨床工作,以及用NK細胞產品對於多種感染, 包括HIV(愛滋病)病毒、流感病毒、巨細胞病毒,以及新冠病毒的臨床研究現狀。

NK細胞:在病毒感染幾個小時內就做出反應

  自然殺手(NK)細胞是一種能夠區分正常細胞和異常細胞的免疫細胞,NK細胞缺乏通常會導致機體發生致命感染。NK細胞會在幾小時內對病毒感染做出反應,引起受感染的細胞在沒有被啟動的情況下就發生死亡,同時NK細胞還會接觸多個目標,分泌抗病毒細胞因數,並與適應性免疫系統相互作用。它的這些功能可以使機體內被病毒感染的異常細胞死亡,從而達到治療的目的。

  NK細胞起源於骨髓和胸腺,並與T細胞和B細胞共用一個共同的祖細胞。NK細胞缺乏T細胞和B細胞受體和CD3的表達,而是表達CD56和CD16。

未成熟的NK細胞則發展成組織特異性亞群,這些組織將會和外周血中的成熟NK細胞表達殺傷細胞免疫球蛋白受體(KIR),並分泌促炎細胞因數、穿孔素、粒酶、鹿芬辛和卡黴素等。促炎細胞因數通常調節免疫細胞的生長、活化、分化以及歸巢至感染部位,而穿孔素則可以導致細胞膜的通透性災變性地改變,最終都可控制並根除細胞內病原體(包括病毒)。

  NK細胞產品開發的現況

  近年來,科研人員根據NK細胞對於不同病毒反應的機理,衍生出可以臨床使用的相應NK細胞產品,用於治療不同病毒對應的疾病。

  如今,NK細胞產品經歷不斷的變化與改進,已經有研究團隊設計出了一種較為通用的抗病毒的NK細胞輸液產品,包括對這些細胞在病毒感染區域運輸和增殖所需的趨化因數和細胞因數受體的上調。

  改進後的的NK細胞還表達啟動受體(如NKG2D、CD16、DNAM-1、和CD69)和天然細胞毒性受體(如NKp44、NKp46和NKp30)。這些都可以增加NK細胞抗病毒的潛力。

圖源文獻:Natural killer cells for antiviral therapy 4 Jan 2023,Vol 15, Issue 677,DAVEY M. SMITH

  儘管NK細胞產品症逐漸走入我們的視線中,但它仍然存在一些限制。首先,輸液後,NK細胞的增殖不像T細胞那麼劇烈,對於受病毒感染的細胞清除效果也自然沒有那麼強,只有注入更多的NK細胞才可提升治療效果。其次,NK細胞的壽命並不是很長,但使用iPSC衍生的造血幹細胞或胎盤幹細胞衍生的NK細胞,而不是終端分化的NK細胞,可以增加其細胞壽命。

  NK細胞產品在抗病毒治療中的應用研究

  由於NK細胞可以對抗原發性和慢性病毒感染,是同種異體造血幹細胞移植後第一個重建的淋巴細胞譜系。在NK細胞生物學的基礎上,許多研究人員採用NK細胞療法來治療由關鍵人類病原體引起的、難以治療的病毒感染,如愛滋病、流感、SARS-CoV-2病毒等。

基於NK的細胞療法治療愛滋病:在早期急性愛滋病毒感染期間的NK細胞可以抑制HIV病毒的複製,NK細胞產品還可以用細胞因數注射,也可以被設計為分泌生長或刺激因數,例如IL-15。在體外,IL-15刺激通過抗逆轉錄病毒療法有力地啟動了愛滋病毒感染者的NK細胞,將IFN-γ的產生恢復到愛滋病毒陰性患者的類似水準,並在使用逆轉病毒潛伏期的組蛋白脫乙醯酶抑制vorinostat治療後導致愛滋病毒感染細胞被殺死。此外,IL-15刺激既可以重新啟動HIV複製,也可以啟動內源性NK細胞,以殺死感染愛滋病毒的細胞。

  基於NK的細胞療法治療流感:流感病毒是三種類型(A、B和C)的包膜單鏈RNA正交病毒。大多數感染是輕度至中度上呼吸道感染,但可以發展為嚴重疾病,流感病毒通過病毒血凝素與上皮細胞表面的唾液酸殘留物結合來感染呼吸道上皮細胞。肺上皮和組織先天免疫細胞通過模式識別受體感知病毒RNA,產生促炎細胞因數和趨化因數,並促進抗病毒狀態。這種反應從迴圈中啟動和招募免疫細胞,包括NK細胞。啟動的NK細胞分泌大量IFN-γ,並通過穿孔素和顆粒酶釋放殺死感染流感病毒的細胞。同時,NK細胞表達的CD40配體還可以增強流感病毒特異性的體液免疫力。

基於NK細胞治療新冠病毒感染:多份報告指出,新冠肺炎的嚴重程度與外周血NK細胞的表型變化之間存在相關性。重症患者的NK細胞總數較健康個體顯著減少,甚至耗盡;而在治療後恢復的患者中,NK細胞的數量恢復;這表明NK細胞的功能耗竭與新冠病毒感染有關。鑒於這些發現,基於NK細胞的治療具有抗SARS-CoV-2活性,抗纖維化活性和對癌症的強安全性。這些告訴我們,應用功能性NK細胞可作為COVID-19的一種潛在治療策略,但具體的作用機制仍有待研究。

小結:

  NK細胞療法有望代表一種新型的抗病毒治療方法,對於愛滋病毒和CMV等病毒感染,以及新冠病毒和流感病毒等免疫功能低下的人群來說,這可能是最有希望的。基於NK細胞的治療所帶來的優勢,也給耐藥感染者或無法忍受其他可用療法者帶來新的選擇。隨著研究的深入開展,NK細胞療法以及相關細胞產品有望更加快速的進入臨床,給廣大患者們帶來福音!

  參考文獻

  1、Natural killer cells for antiviral therapy《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》4 Jan 2023,Vol 15, Issue 677,DAVEY M. SMITH

NK細胞助力疫苗共同抗擊新冠病毒

怎樣應對新冠病毒?

“接種新冠疫苗才是我們防控疫情的正確方式。太多爭論無益,建議大家儘快去打疫苗,否則真的會吃大虧,因為不是說你今天打了疫苗,明天就能夠起效”,未來我們需要和它打一場持久戰。新冠疫苗作用機制是在新冠病毒感染之前,激發人體會產生免疫反應,從而對於病毒的入侵會產生抵抗力。主要體現在三方面:

  • 一級是預防感染,可以保護接種者不受感染,這是最理想的狀況;
  • 二級是預防發病,或者說使輕症患者不變成重症甚至發展到死亡;
  • 三級就是哪怕已經感染了,有症狀,但因為體內病毒量很少,很難傳染給別人,即預防傳播。

病毒是在不斷變異的過程中的,疫苗的保護期、保護率均有限。我們可千萬不能夠認為,接種完兩針新冠疫苗就萬事大吉了。這是因為疫苗也並不是100%保護,所以出現這樣的情況也是正常的,這是變異毒株對疫苗發起的挑戰。“新冠疫苗的保護作用不單純是依靠抗體,主要是依靠免疫記憶。”也就是說免疫系統已經記住了這個病毒。新冠肺炎疫情發生以來,大家都在問:如何才能抵抗住病毒的侵襲?其實答案很簡單,免疫力是關鍵!哪怕萬一感染了新冠病毒,只要有足夠的身體資本和免疫力資本,是可以扛得過去的。

新冠疫苗免疫記憶,是指已經接觸過抗原的免疫細胞(掌握敵人資訊),再次遇到同一抗原時,會立即產生在品質和數量上都強於先前的免疫應答。因此,免疫記憶,可以看作人體免疫系統的情報中心。

除了注射疫苗,如何提升自身免疫力?

防疫理念指出,在打完第二針新冠疫苗後的一個月,再移植NK免疫細胞,讓這個“免疫細胞之王”強化免疫記憶,持續提升自身免疫力。NK細胞的本質不是蛋白質,而是細胞。這種區別在於,疫苗是間接啟動人體免疫系統情報中心,而NK細胞是直接啟動情報中心的。作為先天性免疫細胞,NK細胞與其他150多種免疫細胞都不同,它不需要接受免疫系統的特殊指令,也不需要其他細胞的配合,自己單獨就能識別並清除病原微生物,是一種具有免疫記憶功能的先天免疫細胞。因此,NK細胞具備了免疫系統的3大功能:免疫監視、免疫應答、免疫記憶

在新冠病毒還沒有特效藥的情況下,自帶“免疫記憶”功能的NK細胞,可以來救場,同時發揮其免疫監視、免疫應答、免疫記憶的功能,實現強的“雷疫苗”功能。研究顯示:靜脈回輸NK細胞,及時補充內NK細胞數量,增強細胞活性,可快速啟動人體免疫系統,有效抵禦病毒的感染。人們普遍認為,先天免疫主要依靠NK細胞來完成廣譜的非特異攻擊,獲得性免疫依靠具有“免疫記憶”功能的效應T細胞和效應B細胞來特異攻擊。而發表在《Science Immunology》的研究刷新了人們的認識,論文報導了NK細胞也具有“免疫記憶”,實現與獲得性免疫相同的功能。

NK細胞的“免疫記憶”功能讓NK細胞實現“大滿貫”,而將疫苗的策略嫁接在NK細胞上,則帶來更多未來臨床應用的可能,比如:NK疫苗。NK細胞的免疫記憶,不僅僅是對抗原的記憶,更是對病原微生物入侵後產生的微環境的記憶,這種記憶更加的廣譜,能在疫情爆發時,第一時間保護人體,激發我們的免疫系統。目前,針對新冠肺炎沒有特效藥物,作為普通民眾,我們能做出的最有效的“戰疫”支援,就是積極回應相關政策接種疫苗,建立人群的免疫屏障,不給國家和一線醫護人員添亂。在做好日常防護的同時不斷提高自身及家人的免疫力,有條件的話建議在接種完第二針新冠疫苗後1個月,回輸2次NK細胞,給自己的免疫防線加上雙保險。

 

癌症的形成猶如冰凍三尺,非一日之寒,需要一個很漫長的過程。
癌症潛伏期(臨床期前期)
在臨床期前,癌症有一個漫長的潛伏期。從正常細胞演變成癌細胞,發生異常增生、癌前病變(各類炎症),再到形成可見的癌症(臨床期)通過需要10-20年。當患者處於癌症潛伏期,只要有意識地改善生活習慣、飲食結構、運動習慣,增強抗癌免疫力,便可逆轉或阻止癌變的發生。

癌症臨床期
90%以上的癌症在潛伏期可能沒有明顯症狀,但當出現明顯症狀就醫時,常常就已經到了中晚期,而這也是導致中國癌症死亡率高於全球平均水準17%的重要原因之一!

1.中國常規體檢缺乏癌症早期篩查項目。例如,篩查結直腸癌的腸鏡檢測並不在公務員體檢項目之列。而直腸鏡篩查在美國已經非常普及,這也是美國結直腸癌患者五年生存率70%遠遠高於中國30%的最主要原因。

2.對於癌症早期篩查的認知不足以及怕麻煩的心理也使得普通民眾疏於進行相關檢查,錯過了治療癌症的最佳時機。

癌症臨床期早期的平均治癒率在80%以上
早期宮頸癌、肺癌的治癒率為100%!
早期乳腺癌及直腸癌的治癒率為90%!

早期胃癌的治癒率為85%!

早期肝癌的治癒率為70%!

如果能將癌症扼殺在早期甚至潛伏期,不僅治癒機會大,還能大大降低癌症患者的身心痛苦和費用支出。

而這種設想的實現則需要一種能在癌症臨床早期甚至潛伏期就發現此類重大疾病隱患的檢測方法,從而給予我們足夠的時間做好防禦措施。

 

中國已進入全民防癌時代
由於中國人口老齡化加劇,而惡性腫瘤發病率隨年齡增加而上升,所以腫瘤科普篩查及早診早治工作亟需進一步加強。

今天我們一起來看看,世衛組織總結的致癌風險人體地圖,幫助大家避開高風險因素。

 

CIK細胞(Cytokine induced killer cell (CIK))是將人體外周血單個核細胞在體外用多種細胞因數共同培養後而獲得的一群異質細胞,它具有強大的抗瘤活性和非限制性殺瘤的優點,可用於任何一期的癌症患者。 該細胞對腫瘤細胞的識別能力很強,尤其對手術後或放化療後的患者治療效果顯著,能消除殘留微小的轉移病灶,防止癌細胞擴散和復發,提高機體免疫力。

人類經過演化出的免疫系統多元而複雜,其中主要撲殺不正常細胞的有先天性免疫系統之自然殺手細胞(簡稱NK細胞)與適應性免疫系統之T細胞。正常的細胞在人體中會表現主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,簡稱MHC),並且因基因多變性,每個人所表現的MHC不同,人體的免疫系統皆會藉由MHC的基因表現來區分正常與不正常之細胞;其中NK細胞測到細胞沒有相合的第一型MHC或是消失(有些細胞不表現來躲避T細胞辨認)就會啟動撲殺不正常細胞,其機制主要透過分泌細胞激素調節免疫功能或者利用先天性辨認不正常細胞(如被病毒感染的細胞或癌細胞)上膜蛋白直接執行毒殺變性細胞抑或啟動了變性細胞的細胞凋亡(apoptosis),除此之外,NK細胞上也有免疫球蛋白G的受體(Fc gamma receptor),配合免疫球蛋白(俗稱抗體)能更有效率精準地辨認和撲殺標的細胞;而在T細胞上的接受器(T cell receptor; TCR)辨認到不相合之第一型MHC則會啟動撲殺機制;比較特殊的另一群細胞同時具有NK和T細胞特性的為自然殺手T細胞(簡稱NKT細胞),NKT細胞除了具有先天性和適應性免疫反應之外,如同上游總司令可以同時調控NK和T細胞以及辨認特殊的癌細胞醣抗原(a-GalCer:Alpha galactosylceramide)活化樹突細胞等多種功能。如下圖(圖一):

精準生技之PB101產品歸類於細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine induced killer; CIK)一類(圖二),一般認為CIK細胞以活化T細胞為主要成分,精準生技PB101含上述的三大元素,先天性免疫系統NK細胞以及適應性免疫系統T細胞和雙種特性的NKT細胞,精準生技的專利製程不需透過磁珠篩選或其他方式單一選擇NK細胞,則可以將NK/NKT(CD56陽性)細胞由原本週邊血淋巴球占比不到10%,在體外擴增實驗(預製程)之數據顯示PB101主要成份為以NK和NKT為主,其CD56+ 細胞純度可達平均73.55%,因此與其他線上自體CIK或是T細胞產品更具有療效功能,其中NKT細胞在其中可以扮演活化免疫系統的關鍵角色,協助NK細胞於第一線撲殺腫瘤細胞。

(圖二)CIK細胞同時具有T細胞和NK細胞雙重特性。CIK具有先天性和後天免疫特性辨認不正常細胞,藉由限制型和非MHC限制型之辨認機制來毒殺標的細胞(如腫瘤細胞),T細胞主要由TCR來辨認MHC表現不正常的細胞,NKG2D/NKp30則為非專一性之毒殺不正常細胞(J Autoimmun. 2017 Dec;85:32-44.)

 

NKT細胞的生物特性及其在抗腫瘤免疫中的作用

NKT細胞是一類特殊的 T淋巴細胞亞群,既表達 NK細胞受體,也表達 T細胞的相關受體NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用,包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症,其通過連接固有免疫系統和適應性免疫系統顯示出強大的抗腫瘤活性

前言

NKT細胞不僅能殺傷腫瘤細胞,也可啟動其他抗腫瘤免疫細胞間接地發揮抗腫瘤作用,還能在腫瘤微環境中啟動衰竭的免疫細胞,在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用。自然殺傷性 T細胞(natural killer T cell,NKT cell)是一類特殊的 T淋巴細胞亞群,既表達自然殺傷細胞(NKcell)受體也表達 T細胞的相關受體(Tcell receptor,TCR)。NKT細胞受體一般由恒定的 TCR α鏈和半恒定的 TCRβ鏈組成,識別由非經典 MHCI類分子 CD1d提呈的脂質抗原。CD1d是一種結合自身和外來糖脂類的抗原提呈分子,在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和 B細胞等多種免疫細胞上均有表達。NKT細胞殺傷腫瘤的活性高,並且 NKT細胞的啟動還可以使衰竭的 CD8+T細胞和 NK細胞重新活化。

1 NKT細胞的生物學特性  NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用,包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症。即使在穩定狀態下,NKT細胞產生的細胞因數也可影響其他免疫細胞的基礎狀態和功能,如樹突細胞和 CD8+T細胞。與常規 T細胞一樣,NKT細胞經歷胸腺發育和選擇,具有 T細胞受體(TCR)以識別抗原。然而,與常規 T細胞不同,NKT細胞表達的 TCR識別由非經典 MHCⅠ類分子 CD1d提呈的糖脂類抗原。除 TCR外,NKT細胞還具有細胞因數受體,如 IL-12R、IL-18R、IL-25R和 IL-23R。

1.1Ⅰ NKT細胞Ⅰ型 NKT細胞是最常見的 NKT細胞類型,表達恒定的 TCR鏈(在人體中為 Vα24-Jα18和 Vβ11,在小鼠中為 Vα14-Jα18和為 Vβ2、Vβ7或 Vβ8.2),NKT細胞的原型抗原是 α-半乳糖神經醯胺(α-galactosylce­ramide,α-GalCer或稱 KRN7000)。α-GalCer是從海洋生物海綿提取物中得到的糖脂類物質,是Ⅰ型 NKT細胞的強效啟動劑,誘導Ⅰ型 NKT細胞釋放大量 IFN-γ,有助於 CD8+T細胞和 APC細胞的啟動。 CD1d缺陷小鼠(缺乏Ⅰ型和Ⅱ型 NKT)或 Jα18缺陷小鼠(僅缺乏Ⅰ型 NKT)模型是研究Ⅰ型 NKT細胞的功能的有效工具。Ⅰ型 NKT細胞在小鼠和人類的不同組織中都存在,但在小鼠中的比例更高。 NKT細胞在功能上與傳統 T細胞的 Th1、Th2、 Th17和 TFH亞群相似,這些亞群表達傳統 T細胞相關的細胞因數、轉錄因數和表面標誌物。多種轉錄因數調控Ⅰ型 NKT細胞的的生長,如早幼粒細胞白血病鋅指蛋白 (promyelocytic leukemiazinc finger, PLZF)是Ⅰ型 NKT細胞發育和啟動記憶表型的關鍵調節因數之一。研究顯示,PLZF缺陷型小鼠模型中嚴重缺乏 I型 NKT細胞,細胞因數產生減少。其他已知影響Ⅰ型 NKT細胞分化的轉錄因數包括 c-Myc、 RORγt、c-Myb、Elf-1和 Runx1。除了轉錄因數, SLAM-相關蛋白(SLAM-associated protein,SAP)信號通路也可以選擇性地控制Ⅰ型 NKT細胞的擴增和分化。Ⅰ型 NKT細胞對自身和外源 α和 β連接的鞘糖脂(glycosphingolipid,GSL)、神經醯胺和磷脂均有反應,主要增強對腫瘤的有效免疫反應。

1.2 Ⅱ NKT細胞與Ⅰ型 NKT細胞相反,Ⅱ型 NKT細胞表達不同的 TCR,被稱為非經典 NKT(non-classical NKT)細胞。儘管 TCR鏈的重組形式多種多樣, Ⅱ型 NKT細胞也以 CD1d依賴的方式識別抗原,但是不識別 α­GalCer。Ⅱ型 NKT細胞是人體中的主要亞群,其比例高於Ⅰ型 NKT細胞。雖然整個Ⅱ型 NKT細胞群體在不同器官中的分佈比例尚不清楚,但是 Ⅱ型 NKT細胞在小鼠和人類肝臟中含量豐富。 Ⅱ型 NKT細胞不僅可以識別脂類抗原,也能識別 CD1d上的疏水結構。在腫瘤和自身免疫性疾病模型中, Ⅱ型 NKT細胞通常與免疫抑制有關。

1.3Ⅲ NKT細胞 Ⅲ型 NKT細胞即 NKT樣細胞,是一組不依賴 CD1d方式識別抗原且對糖脂類抗原無反應的 T細胞亞群,表達不同類型的 TCR和 NK相關受體。由於相關研究較少,目前其特徵和功能尚不明確。在 3種 NKT細胞中,目前研究較多的是Ⅰ型 NKT細胞,其抗腫瘤活性高於其他類型的 NKT細胞。通常所說的 NKT細胞多指Ⅰ型 NKT細胞,本文將重點介紹其生物學特性及其在抗腫瘤免疫中的作用。

2 NKT細胞的抗腫瘤免疫作用

Ⅰ型 NKT細胞在介導抗腫瘤保護性免疫反應中起著重要作用。不同類型癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例減少和功能受損,提示其在有效抗腫瘤免疫中作用的降低;癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例增高預示著良好的治療效果。此外,研究發現,腫瘤浸潤 NKT的數量增加與更好的臨床療效有關聯。Ⅰ型 NKT細胞可通過以下機制獲得有效的抗腫瘤免疫: (1)直接溶解腫瘤細胞,作為抗腫瘤效應細胞直接發揮抗腫瘤作用; (2)通過啟動 Th1細胞因數級聯反應來招募和啟動其他固有和適應性免疫細胞,間接發揮抗腫瘤作用。

2.1 NKT細胞的直接抗腫瘤作用

NKT細胞具有強大抗腫瘤活性,可通過 Fas/FasL途徑、釋放穿孔素、顆粒酶 B和腫瘤壞死因數 α相關的凋亡誘導配體等途徑直接殺傷表達 CD1d表達的腫瘤細胞,表達 CD1d的腫瘤細胞主要來源於髓鞘細胞和 B細胞系。隨著 CD1d表達的升高,腫瘤細胞裂解率增加、轉移率降低;而 CD1d在腫瘤中的表達缺乏則導致腫瘤細胞逃避 NKT細胞的識別及腫瘤的進展,推測 CD1d在腫瘤表面的表達與 NKT細胞介導的細胞毒性直接相關。研究假設 CD1d表達的缺失或下調有利於腫瘤細胞的存活,並允許腫瘤細胞從 NKT細胞介導的免疫監視中逃逸。研究發現,乳腺癌和多發性骨髓瘤中 CD1d的下調與轉移潛能的增加以及疾病的進展有關,進一步強化了這一概念。同樣,人乳頭瘤病毒對感染宮頸上皮細胞表面 CD1d的下調與其進展為宮頸癌有關。

2.2 NKT細胞的間接抗腫瘤作用

除了直接殺傷腫瘤外, NKT細胞啟動後可分泌多種細胞因數,如 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α、TGF-β和 GM­CSF,啟動大量的免疫細胞,包括樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、 NK細胞以及 T和 B細胞間接發揮抗腫瘤免疫作用。此外,活化的 NKT細胞表達 CD40L,並通過 CD40-CD40L相互作用誘導樹突狀細胞的成熟。成熟的樹突狀細胞表達更高的共刺激分子,如 CD40、CD8,產生更多的 IL-12和 IL-18,進而啟動 NKT細胞、 NK細胞和 CD8+T細胞分泌 IFN-γ,並加速這種正回饋。樹突狀細胞上調 NKG2D配體和 CD27的配體 CD70的表達,促進 NK細胞的活化。此外 ,NKT細胞和樹突狀細胞共同啟動 CD8+T細胞,分泌趨化因數 CCL17促進抗腫瘤免疫。B細胞也在 NKT細胞抗腫瘤免疫中發揮作用,通過上調 IgG的產生介導抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)作用。因此,增強 NKT細胞的抗腫瘤機制具有較大的研究意義。然而 NKT細胞在抗腫瘤免疫中具有兩面性,一方面,許多腫瘤模型中,在 a-Gal­Cer和 IL-12的共同刺激下, NKT細胞上調抗腫瘤免疫應答,從而抑制腫瘤的發生和轉移;另一方面, NKT細胞下調機體的免疫監視功能,從而導致腫瘤的發生。因此,增強 NKT細胞的抗腫瘤免疫應答以及抑制 NKT細胞下調機體的免疫監視功能是未來利用 NKT細胞進行抗腫瘤治療時需要解決的問題。

2.3通過啟動 NKT細胞恢復腫瘤微環境中的免疫衰竭

在腫瘤微環境中,往往由於 T細胞和 NK細胞功能低下而處於免疫衰竭狀態,其特點是 T細胞和 NK細胞表面共抑制受體 PD-1、Tim-3、LAG3等高表達,這些 T細胞和 NK細胞在增殖和免疫效應功能方面存在缺陷。然而 ,最近發現 α-GalCer介導啟動的 NKT細胞可以有效逆轉衰竭的免疫細胞的功能。進一步的研究表明 ,α-GalCer介導啟動的 NKT細胞不僅重新啟動了 NK細胞,也啟動了 CD8+T細胞。 α-GalCer具有強大的抗腫瘤活性,但重複注射 α-GalCer也可能誘導 NKT細胞功能喪失。此外, PD-1可由 α-GalCer高度刺激誘導,理論上抗 PD-1藥物與 α-GalCer聯合治療晚期腫瘤可能是一種有效的郭偉春,等 .NKT細胞的生物特性及其在抗腫瘤免疫中的作用方法。這些結果表明, NKT細胞的啟動在克服免疫衰竭中起著至關重要的作用,提示使用 NKT細胞啟動劑在腫瘤免疫治療中具有極大的應用價值。

3 NKT細胞在臨床抗腫瘤治療中的應用

利用 NKT細胞的臨床試驗正在進行。其中一個代表性的臨床試驗是將 NKT細胞配體 α-GalCer用於啟動癌症患者中 NKT細胞的抗腫瘤作用,其Ⅰ期臨床研究中,向實體瘤患者慢速靜脈內注射不同劑量的 α-GalCer,24名患者中的 7名表現出穩定的疾病進展並且沒有嚴重的副作用。 NAGATO等還使用荷載 α-GalCer的 APC細胞進行了臨床研究,結果顯示腫瘤浸潤淋巴細胞中 NKT細胞數量顯著增加,腫瘤浸潤淋巴細胞中 IFN-γ產生增加。癌症患者中 iNKT細胞數量顯著減少。為了補充腫瘤患者體內的 NKT細胞,對晚期非小細胞肺癌患者進行了體外擴增 NKT細胞的臨床試驗。 EXLEY等用來源於外周血單個核細胞以及 IL-2和 CD3單抗擴增的自體 NKT細胞回輸到晚期黑色素瘤患者體內,結果顯示患者體內癌組織中 IFN-γ產生增加。 YAMASAKI等在頭頸部鱗狀細胞癌患者中,使用體外擴增的 NKT細胞,用 IL-2和 α-GalCer以及用 APCs脈衝的 α-GalCer進行了 Ⅱ期臨床研究, 50%的患者表現出穩定的疾病進展。這些研究表明 NKT細胞療法具有應用於臨床治療腫瘤的潛力。

4結語

腫瘤免疫治療是目前治療腫瘤最有效的手段之一。 NKT細胞的啟動不僅可以直接發揮抗腫瘤免疫作用、間接啟動多種免疫細胞,還可以啟動衰竭的 CD8+T細胞和 NK細胞,從而快速而持久地增強抗腫瘤活性。因此, NKT細胞免疫治療是目前對免疫治療耐藥癌症患者的一個良好的選擇。在體外擴增 I型 NKT細胞再回輸到患者體內的治療方式則展現出了一定的臨床療效。然而 NKT細胞療法在臨床試驗仍處於研究的初級階段,原因在於國內外開展的臨床試驗規模較小、受試者較少。臨床效果取決於多重因素,包括體外擴增數量以及在注射劑量、頻率、時相,諸多因素的干擾使得到的可行性資料較為局限,因此尚不能大規模應用於臨床。 NKT細胞可以調節其他免疫效應細胞發揮抗腫瘤作用,相信以 NKT細胞為基礎的免疫治療將為腫瘤免疫治療臨床應用開闢新途徑。

 

 

NKT細胞是一類特殊的 T淋巴細胞亞群,既表達 NK細胞受體,也表達 T細胞的相關受體NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用,包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症,其通過連接固有免疫系統和適應性免疫系統顯示出強大的抗腫瘤活性

前言

NKT細胞不僅能殺傷腫瘤細胞,也可啟動其他抗腫瘤免疫細胞間接地發揮抗腫瘤作用,還能在腫瘤微環境中啟動衰竭的免疫細胞,在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用。自然殺傷性 T細胞(natural killer T cell,NKT cell)是一類特殊的 T淋巴細胞亞群,既表達自然殺傷細胞(NKcell)受體也表達 T細胞的相關受體(Tcell receptor,TCR)。NKT細胞受體一般由恒定的 TCR α鏈和半恒定的 TCRβ鏈組成,識別由非經典 MHCI類分子 CD1d提呈的脂質抗原。CD1d是一種結合自身和外來糖脂類的抗原提呈分子,在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和 B細胞等多種免疫細胞上均有表達。NKT細胞殺傷腫瘤的活性高,並且 NKT細胞的啟動還可以使衰竭的 CD8+T細胞和 NK細胞重新活化。

1 NKT細胞的生物學特性  NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用,包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症。即使在穩定狀態下,NKT細胞產生的細胞因數也可影響其他免疫細胞的基礎狀態和功能,如樹突細胞和 CD8+T細胞。與常規 T細胞一樣,NKT細胞經歷胸腺發育和選擇,具有 T細胞受體(TCR)以識別抗原。然而,與常規 T細胞不同,NKT細胞表達的 TCR識別由非經典 MHCⅠ類分子 CD1d提呈的糖脂類抗原。除 TCR外,NKT細胞還具有細胞因數受體,如 IL-12R、IL-18R、IL-25R和 IL-23R。

1.1Ⅰ NKT細胞Ⅰ型 NKT細胞是最常見的 NKT細胞類型,表達恒定的 TCR鏈(在人體中為 Vα24-Jα18和 Vβ11,在小鼠中為 Vα14-Jα18和為 Vβ2、Vβ7或 Vβ8.2),NKT細胞的原型抗原是 α-半乳糖神經醯胺(α-galactosylce­ramide,α-GalCer或稱 KRN7000)。α-GalCer是從海洋生物海綿提取物中得到的糖脂類物質,是Ⅰ型 NKT細胞的強效啟動劑,誘導Ⅰ型 NKT細胞釋放大量 IFN-γ,有助於 CD8+T細胞和 APC細胞的啟動。 CD1d缺陷小鼠(缺乏Ⅰ型和Ⅱ型 NKT)或 Jα18缺陷小鼠(僅缺乏Ⅰ型 NKT)模型是研究Ⅰ型 NKT細胞的功能的有效工具。Ⅰ型 NKT細胞在小鼠和人類的不同組織中都存在,但在小鼠中的比例更高。 NKT細胞在功能上與傳統 T細胞的 Th1、Th2、 Th17和 TFH亞群相似,這些亞群表達傳統 T細胞相關的細胞因數、轉錄因數和表面標誌物。多種轉錄因數調控Ⅰ型 NKT細胞的的生長,如早幼粒細胞白血病鋅指蛋白 (promyelocytic leukemiazinc finger, PLZF)是Ⅰ型 NKT細胞發育和啟動記憶表型的關鍵調節因數之一。研究顯示,PLZF缺陷型小鼠模型中嚴重缺乏 I型 NKT細胞,細胞因數產生減少。其他已知影響Ⅰ型 NKT細胞分化的轉錄因數包括 c-Myc、 RORγt、c-Myb、Elf-1和 Runx1。除了轉錄因數, SLAM-相關蛋白(SLAM-associated protein,SAP)信號通路也可以選擇性地控制Ⅰ型 NKT細胞的擴增和分化。Ⅰ型 NKT細胞對自身和外源 α和 β連接的鞘糖脂(glycosphingolipid,GSL)、神經醯胺和磷脂均有反應,主要增強對腫瘤的有效免疫反應。

1.2 Ⅱ NKT細胞與Ⅰ型 NKT細胞相反,Ⅱ型 NKT細胞表達不同的 TCR,被稱為非經典 NKT(non-classical NKT)細胞。儘管 TCR鏈的重組形式多種多樣, Ⅱ型 NKT細胞也以 CD1d依賴的方式識別抗原,但是不識別 α­GalCer。Ⅱ型 NKT細胞是人體中的主要亞群,其比例高於Ⅰ型 NKT細胞。雖然整個Ⅱ型 NKT細胞群體在不同器官中的分佈比例尚不清楚,但是 Ⅱ型 NKT細胞在小鼠和人類肝臟中含量豐富。 Ⅱ型 NKT細胞不僅可以識別脂類抗原,也能識別 CD1d上的疏水結構。在腫瘤和自身免疫性疾病模型中, Ⅱ型 NKT細胞通常與免疫抑制有關。

1.3Ⅲ NKT細胞 Ⅲ型 NKT細胞即 NKT樣細胞,是一組不依賴 CD1d方式識別抗原且對糖脂類抗原無反應的 T細胞亞群,表達不同類型的 TCR和 NK相關受體。由於相關研究較少,目前其特徵和功能尚不明確。在 3種 NKT細胞中,目前研究較多的是Ⅰ型 NKT細胞,其抗腫瘤活性高於其他類型的 NKT細胞。通常所說的 NKT細胞多指Ⅰ型 NKT細胞,本文將重點介紹其生物學特性及其在抗腫瘤免疫中的作用。

2 NKT細胞的抗腫瘤免疫作用

Ⅰ型 NKT細胞在介導抗腫瘤保護性免疫反應中起著重要作用。不同類型癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例減少和功能受損,提示其在有效抗腫瘤免疫中作用的降低;癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例增高預示著良好的治療效果。此外,研究發現,腫瘤浸潤 NKT的數量增加與更好的臨床療效有關聯。Ⅰ型 NKT細胞可通過以下機制獲得有效的抗腫瘤免疫: (1)直接溶解腫瘤細胞,作為抗腫瘤效應細胞直接發揮抗腫瘤作用; (2)通過啟動 Th1細胞因數級聯反應來招募和啟動其他固有和適應性免疫細胞,間接發揮抗腫瘤作用。

2.1 NKT細胞的直接抗腫瘤作用

NKT細胞具有強大抗腫瘤活性,可通過 Fas/FasL途徑、釋放穿孔素、顆粒酶 B和腫瘤壞死因數 α相關的凋亡誘導配體等途徑直接殺傷表達 CD1d表達的腫瘤細胞,表達 CD1d的腫瘤細胞主要來源於髓鞘細胞和 B細胞系。隨著 CD1d表達的升高,腫瘤細胞裂解率增加、轉移率降低;而 CD1d在腫瘤中的表達缺乏則導致腫瘤細胞逃避 NKT細胞的識別及腫瘤的進展,推測 CD1d在腫瘤表面的表達與 NKT細胞介導的細胞毒性直接相關。研究假設 CD1d表達的缺失或下調有利於腫瘤細胞的存活,並允許腫瘤細胞從 NKT細胞介導的免疫監視中逃逸。研究發現,乳腺癌和多發性骨髓瘤中 CD1d的下調與轉移潛能的增加以及疾病的進展有關,進一步強化了這一概念。同樣,人乳頭瘤病毒對感染宮頸上皮細胞表面 CD1d的下調與其進展為宮頸癌有關。

2.2 NKT細胞的間接抗腫瘤作用

除了直接殺傷腫瘤外, NKT細胞啟動後可分泌多種細胞因數,如 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α、TGF-β和 GM­CSF,啟動大量的免疫細胞,包括樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、 NK細胞以及 T和 B細胞間接發揮抗腫瘤免疫作用。此外,活化的 NKT細胞表達 CD40L,並通過 CD40-CD40L相互作用誘導樹突狀細胞的成熟。成熟的樹突狀細胞表達更高的共刺激分子,如 CD40、CD8,產生更多的 IL-12和 IL-18,進而啟動 NKT細胞、 NK細胞和 CD8+T細胞分泌 IFN-γ,並加速這種正回饋。樹突狀細胞上調 NKG2D配體和 CD27的配體 CD70的表達,促進 NK細胞的活化。此外 ,NKT細胞和樹突狀細胞共同啟動 CD8+T細胞,分泌趨化因數 CCL17促進抗腫瘤免疫。B細胞也在 NKT細胞抗腫瘤免疫中發揮作用,通過上調 IgG的產生介導抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)作用。因此,增強 NKT細胞的抗腫瘤機制具有較大的研究意義。然而 NKT細胞在抗腫瘤免疫中具有兩面性,一方面,許多腫瘤模型中,在 a-Gal­Cer和 IL-12的共同刺激下, NKT細胞上調抗腫瘤免疫應答,從而抑制腫瘤的發生和轉移;另一方面, NKT細胞下調機體的免疫監視功能,從而導致腫瘤的發生。因此,增強 NKT細胞的抗腫瘤免疫應答以及抑制 NKT細胞下調機體的免疫監視功能是未來利用 NKT細胞進行抗腫瘤治療時需要解決的問題。

2.3通過啟動 NKT細胞恢復腫瘤微環境中的免疫衰竭

在腫瘤微環境中,往往由於 T細胞和 NK細胞功能低下而處於免疫衰竭狀態,其特點是 T細胞和 NK細胞表面共抑制受體 PD-1、Tim-3、LAG3等高表達,這些 T細胞和 NK細胞在增殖和免疫效應功能方面存在缺陷。然而 ,最近發現 α-GalCer介導啟動的 NKT細胞可以有效逆轉衰竭的免疫細胞的功能。進一步的研究表明 ,α-GalCer介導啟動的 NKT細胞不僅重新啟動了 NK細胞,也啟動了 CD8+T細胞。 α-GalCer具有強大的抗腫瘤活性,但重複注射 α-GalCer也可能誘導 NKT細胞功能喪失。此外, PD-1可由 α-GalCer高度刺激誘導,理論上抗 PD-1藥物與 α-GalCer聯合治療晚期腫瘤可能是一種有效的郭偉春,等 .NKT細胞的生物特性及其在抗腫瘤免疫中的作用方法。這些結果表明, NKT細胞的啟動在克服免疫衰竭中起著至關重要的作用,提示使用 NKT細胞啟動劑在腫瘤免疫治療中具有極大的應用價值。

3 NKT細胞在臨床抗腫瘤治療中的應用

利用 NKT細胞的臨床試驗正在進行。其中一個代表性的臨床試驗是將 NKT細胞配體 α-GalCer用於啟動癌症患者中 NKT細胞的抗腫瘤作用,其Ⅰ期臨床研究中,向實體瘤患者慢速靜脈內注射不同劑量的 α-GalCer,24名患者中的 7名表現出穩定的疾病進展並且沒有嚴重的副作用。 NAGATO等還使用荷載 α-GalCer的 APC細胞進行了臨床研究,結果顯示腫瘤浸潤淋巴細胞中 NKT細胞數量顯著增加,腫瘤浸潤淋巴細胞中 IFN-γ產生增加。癌症患者中 iNKT細胞數量顯著減少。為了補充腫瘤患者體內的 NKT細胞,對晚期非小細胞肺癌患者進行了體外擴增 NKT細胞的臨床試驗。 EXLEY等用來源於外周血單個核細胞以及 IL-2和 CD3單抗擴增的自體 NKT細胞回輸到晚期黑色素瘤患者體內,結果顯示患者體內癌組織中 IFN-γ產生增加。 YAMASAKI等在頭頸部鱗狀細胞癌患者中,使用體外擴增的 NKT細胞,用 IL-2和 α-GalCer以及用 APCs脈衝的 α-GalCer進行了 Ⅱ期臨床研究, 50%的患者表現出穩定的疾病進展。這些研究表明 NKT細胞療法具有應用於臨床治療腫瘤的潛力。

4結語

腫瘤免疫治療是目前治療腫瘤最有效的手段之一。 NKT細胞的啟動不僅可以直接發揮抗腫瘤免疫作用、間接啟動多種免疫細胞,還可以啟動衰竭的 CD8+T細胞和 NK細胞,從而快速而持久地增強抗腫瘤活性。因此, NKT細胞免疫治療是目前對免疫治療耐藥癌症患者的一個良好的選擇。在體外擴增 I型 NKT細胞再回輸到患者體內的治療方式則展現出了一定的臨床療效。然而 NKT細胞療法在臨床試驗仍處於研究的初級階段,原因在於國內外開展的臨床試驗規模較小、受試者較少。臨床效果取決於多重因素,包括體外擴增數量以及在注射劑量、頻率、時相,諸多因素的干擾使得到的可行性資料較為局限,因此尚不能大規模應用於臨床。 NKT細胞可以調節其他免疫效應細胞發揮抗腫瘤作用,相信以 NKT細胞為基礎的免疫治療將為腫瘤免疫治療臨床應用開闢新途徑。

儲存免疫細胞=締造自己的生命金庫

人體的免疫系統

我們生活的環境中有很多的致病源,比如各種細菌和病毒,它們無時無刻都想入侵人體。但是不用太過擔心,因為我們每個人都有一套強大的免疫系統來保護我們。

01

什麼是免疫系統?

在生活中我們經常會聽到免疫力這個詞,它其實就是我們對於免疫系統一個模糊的認識—免疫力越強大的話,一般就不容易生病;我們的免疫系統越強大的話,我們患病的概率就越低。

02

免疫系統的作用是什麼?

  • 防禦功能—保護生物不受損害,幫助生物消滅外來的細菌、病毒以及避免發生疾病。
  • 穩定清潔功能—不斷清除衰老或死亡的細胞,保持體內的淨化更新。
  • 監控功能—及時識別和清除染色體或基因突變的細胞,防止癌瘤的發生。

 

免疫系統的發育規律

 

01

免疫力並不是一成不變的

隨著年齡漸增,我們的免疫器官會不斷地萎縮,無法產生足夠的新生免疫細胞;並且在這個過程中,我們的免疫細胞的種類會不斷地減少,導致我們可以清除的變異細胞的種類越來越少,於是很多疾病就會發生。

  • 20歲時,免疫細胞數量和活性達到高峰;
  • 40歲時,免疫細胞數量和活性衰減加速,只剩20歲的一半;
  • 70歲時,免疫細胞數量和活性只有20歲裡的1/10。免疫細胞的數量和質量每天都在不斷下降!

我們可以發現,在年輕的時候,我們的免疫細胞的種類是最多的,可以應對各種各樣的疾病。如果把每一種疾病比做一把鎖的話,我們有各種各樣可以配對的鑰匙來打開這把鎖,於是問題就可以迎刃而解。
但是隨著年齡的增加我們的細胞的種類就會越來越少,這樣當不同突變的細胞越來越多的時候,我們的免疫系統就無法針對性的解決這類疾病。這樣疾病就會發生,其中最重要的2種疾病就是癌症和心血管疾病。

02

為什麼癌症患者越來越多?

因為癌症的發病率會隨著年齡的增加而不斷增加。
隨著細胞不斷地分裂,雖然產生癌細胞的概率是一定的,但是隨著年齡的增加,我們分裂次數的增加使得癌細胞越來越多,從而產生癌症的概率就會增加。而隨著年齡增加,有的細胞雖然到了該被清除的時候卻沒有足夠的免疫細胞進行清除的時候,這些細胞就會變成衰老細胞,它們佔著位置卻並不執行對應的功能,就會誘發疾病的發生,心血管疾病的發生就和衰老細胞密切相關。
當我們的免疫細胞功能一切正常的時候,就可以很好的保衛我們的健康,那麼如何保存我們的免疫力呢?這就需要提到我們目前最新的技術—— 自體免疫細胞存儲。

自體免疫細胞存儲的作用

 

  • 抗衰,清除老化死細胞,促進新細胞的生長;
  • 抗疲勞,調節亞健康,增加機體活力;
  • 預防及治療癌症,免疫細胞具有免疫監視、免疫防禦、免疫平衡作用,可以及時發現、殺滅異型癌變細胞;
  • 調節性T細胞可精準保護器官,調節免疫平衡。

免疫治療與傳統化療連手出擊,造福更多癌症病患

抗齡新科技 1週前

全球每年約有880萬人死於癌症,佔全球每年死亡總人數近六分之一。每年有1400多萬新發癌症病例,預計到2030年這一數字將增加到2100多萬,末期的癌症在過去往往令醫療團隊束手無策,幸而近年來標靶藥物、癌症免疫藥物的降臨為癌末病患帶來曙光。最近則有臨床試驗結果顯示,同時以免疫療法合併傳統化療來治療癌末病患更能有效地提高存活率,而且有更多的病患能受惠於這種合併療法(combination therapy)。

 

一、傳統的癌症治療仍有不足

B細胞沒有攻擊感染細胞的能力,只能產生抗體。當B細胞被刺激會產生漿細胞(plasma cell)和記憶B細胞,漿細胞是人體製造抗體的工廠,可以產生抗體標記外來物入侵者的蛋白質,協助細胞毒性T細胞辨識入侵者。而記憶B細胞可以記憶入侵的抗原,若再次受到相同的抗原,就會迅速產生新的漿細胞和新的記憶細胞,漿細胞再次產生抗體消滅抗原。

 

三、T細胞:

手術、放射線療法和化療是民眾較為熟悉的,但是這些療法卻仍舊無法根治病情,病人也可能因為治療後的副作用而導致身體更加虛弱,擴散快速且狡猾是癌細胞最難解決的特性,不過現今的新治療技術有辦法針對傳統療法的不足來輔助!

 

二、標靶治療

標靶治療的原理,是利用藥物抗體,找到腫瘤細胞表面表達的特定分子作為抗原,專一性辨識結合之後,抑制腫瘤細胞的訊息傳遞,進而抑製或毒殺腫瘤細胞。

 

三、癌症免疫治療

 

癌症免疫治療新的進展,源自於對人類免疫系統中的T細胞研究,有了突破性的了解和發現。正常人的T細胞是被嚴密調控的,在正常情況下,身體的免疫反應過度抑製或活化皆可能為身體帶來危害。癌症免疫治療的原理為科學家們使用單株抗體,抑制T細胞的控制樞紐(checkpoint),希望藉由大大加強T細胞的免疫反應功能,進而達到抑制癌症的效果。

要啟動免疫療法,首先的條件是「本身的免疫系統要夠強壯」,效果才會好。但反過來說,也不能「太強壯」,因為免疫系統太強,用藥物刺激活化後,除了殺死癌細胞,也會讓身體正常的組織器官受到攻擊。所以個人的「免疫系統」要剛好足夠發揮效果,又不會太強,是很重要的,也因此,比起「單一」做免疫療法,如果配合像是化療、放療、標靶的療法,效果是可以最大化的,所以即使想要試試看免疫療法,也同樣要評估其他療法,讓所有的治療可以互相配合,達到最高的效益。

 

另外,隨著癌症基因的研究發展,也慢慢發現,免疫療法會因為每個人的基因狀況不同,而產生不同的效果。像是肺癌,如果在做治療之前,先偵測到PD-L1的標記,效果可以比一般人大2.5倍,所以建議在做之前,先檢測相關標記會更好。

 

無論多好多有效的藥物,終究無法百分之百的保住每一位病患的性命。許多研究結果都指向,將傳統化療藥物與免疫檢查點抑製劑合併使用時可獲致更好的療效!

 

圖片/數據源:

1.yahoo新聞,https://reurl.cc/YlRndO
2.康健雜誌,https://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=79029
3.中國癌症報告書,https:/ /ek21.com/news/2/76466/

4.科技新報,https://technews.tw/2019/11/15/immunotherapy-combination-therapy/

5.資料來源: https://mp.weixin.qq.com/s/N5T8hae9fKAIgDSaQqmNdQ