NK 細胞：免疫治療新興主力軍

自然殺傷細胞（NK細胞）作為人體免疫系統抵禦外來病原體侵入的第一道防線，在抵抗病毒感染和腫瘤的先天免疫和獲得性免疫防禦中都發揮著重要的作用。惡性腫瘤已成為我國的主要死亡原因之一，發病人數呈逐年上升趨勢，目前尚無理想的治療方法。近年來，腫瘤免疫治療是近年來有望治癒腫瘤的最有效策略之一，免疫細胞治療臨床研究受到許多學者青睞[1]，尤其是NK（自然殺傷）細胞以其獨特優勢逐漸成為腫瘤免疫治療中的新興主力軍，並在多種血液系統惡性腫瘤治療中展現出不俗的實力。

NK細胞：腫瘤免疫治療新興主力軍

NK細胞是先天免疫系統中具有直接殺傷效應的細胞毒性淋巴細胞，參與天然免疫和適應性免疫。它表現出的抗腫瘤效應不需要抗原致敏，且不受主要組織相容複合物（major histocompatibility complex, MHC）限制，被認為是目前除T細胞以外，最有潛力的腫瘤殺傷效應細胞，是抗腫瘤免疫的第一道防線[2]。

NK細胞具有消除癌細胞的能力，但不呈遞MHCI類分子，作為抗腫瘤的重要固有免疫細胞，NK細胞是通過產生溶酶顆粒和干擾素γ（IFNg）發揮抗腫瘤和抗病毒作用，其識別和殺傷惡性腫瘤細胞的功能主要受活化受體和抑制性受體的平衡來調節。因為NK細胞不攻擊健康的自身組織，也不誘導T細胞驅動的炎性細胞因數風暴，許多學者認為 NK 細胞免疫治療惡性腫瘤具有良好的前景[3]。

NK細胞為基礎的抗腫瘤免疫療法

基於NK細胞的免疫療法，已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的有前途的治療方法[1]。

NK細胞回輸治療

NK細胞回輸療法是指將從外周血等來源中分離出來的NK細胞進行體外擴增，再轉輸到患者體內，可以誘導腫瘤患者受損NK細胞的啟動和增殖，增加NK細胞的數量，作為血液系統惡性腫瘤和實體癌的過繼免疫療法[1]。

NK細胞回輸

2020年5月，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公佈的一項 I/IIa 隨機研究[4]

評估了新型自體NK細胞療法SNK01聯合pembrolizumab(PD-1 抗體)在IV期非小細胞肺癌患者中的安全性和有效性。結果顯示與pembrolizumab單藥治療組相比，聯合治療組的總體緩解率（objective response rate, ORR）明顯更高，接受最高劑量NK細胞治療的患者的ORR甚至可以達到50％ ；另外聯合治療組患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，與治療相關風險很低，患者總體生活品質更高。目前，體外擴增和啟動的自體NK細胞與腫瘤靶向藥物單克隆抗體的聯合應用正受到越來越多的關注，這極大地豐富了NK細胞治療維度，成為治療血液系統惡性腫瘤的一種行之有效的方法。

CAR-NK細胞療法

首碼的「CAR」代表著「嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）」，因為腫瘤細胞特殊的免疫逃逸機制，善於隱藏特徵資訊，從而規避免疫細胞進攻。關於CAR最早的研究主要集中於T細胞。通過向患者DNA中導入編碼CAR的基因對T細胞進行修飾，T細胞增殖後回輸患者體內表達CAR，就可以對靶細胞進行殺傷，經修飾的T細胞比普通T細胞具有更強的特異性攻擊腫瘤細胞的能力。

但研究發現它也存在著些許不足：對實體瘤（例如肺癌、肝癌等）的治療效果不如人意、發生移植物抗宿主病（GVHD）的風險很高等[1]，這種情況下，CAR-NK細胞療法開始受到業內關注。

CAR-NK細胞療法也是通過基因工程的改造，將識別靶細胞（比如腫瘤細胞）表面抗原的抗體或受體與啟動免疫細胞所需要的信號分子相連接，從而啟動NK細胞，讓它對腫瘤細胞進行特異性的攻擊。

相比於CAR-T，CAR-NK細胞療法具有獨特的應用優勢：

① 與 T 細胞相比，NK細胞具有高度的細胞毒性效應，可以以非抗原特異性方式殺死其靶標，而不會引起移植物抗宿主病（GCHD）；

② NK細胞缺乏克隆擴增以及在數天至數周內的免疫介導排斥反應，使得威脅患者生命的毒CRS的可能性降低；

③ NK細胞具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執行細胞脫粒、啟動凋亡途徑和介導ADCC功能。

NK細胞在惡性腫瘤的治療方面治療潛力高得令人難以置信，最近的研究結果表明，CAR轉導的NK細胞毒性低，且與高應答率有關，這充分說明了NK細胞作為潛在免疫療法治療患者的重要性。[1]

CAR-NK細胞療法

在 2020 年，NEJM發佈了一項來自於MD安德森癌症中心的臨床試驗，利用CAR-NK治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病[6]。

這項研究一共招募了11名患者，其中5名為慢性淋巴細胞白血病患者；6名為非霍奇金淋巴瘤患者。研究結果令人振奮，中位隨訪13.8個月時，這些復發或難治性的患者有8位有效（73%），其中7位獲得了完全緩解，後續5位接受了緩解後治療。並且所有患者均未出現細胞因數風暴或者神經毒性反應。而且在接受CAR-NK治療1年之後，這些細胞仍持續存在于患者體內。

這幾年，CAR-T和CAR-NK在國內的研究也如火如荼，甚至臨床試驗數量還超過了美國。在臨床試驗網站 clinicaltrials.gov 檢索發現，目前全球有23項關於CAR-NK的臨床試驗，其中14項在中國，這些臨床試驗涵蓋了多種腫瘤（包括血液腫瘤和實體瘤）。

CAR-NK細胞領域取得的臨床前成就，使其有望作為未來的“現成”藥物用以惡性腫瘤的免疫治療[1]。

NK細胞在腫瘤治療中的展望

近年來，免疫細胞療法在治療癌症中取得了令人矚目的重大突破，燃起了眾多研究學者對治癒癌症的希望。NK細胞強大的殺傷力和獨特殺傷機制受到越來越多的關注，而NK細胞免疫療法已經成為免疫細胞療法領域蓬勃發展的前沿技術之一，有望在癌症治療中發揮作用。儘管現階段NK細胞免疫治療在實體瘤中的應用還處於研發和臨床試驗階段，還有很長的路要走，但我們也應該清晰地認識到，NK細胞免疫療法極富前景，相信未來這些問題均會逐一解決，將NK細胞免疫治療應用於腫瘤治療中，給患者帶來福音。

參考文獻：

[1]王立韜,白麗.NK細胞：腫瘤免疫治療新興主力軍[J/OL].中國免疫學雜誌:1-14[2022-07-08].

[2]胡紹雯,朱惠芳.NK細胞在腫瘤免疫治療中的研究進展[J/OL].中國免疫學雜誌:1-19[2022-07-08].

[3]吳發勝,李建福,謝家童,張暉,陳慧,魯世金.NK細胞免疫治療惡性腫瘤新進展[J/OL].遼寧中醫藥大學學報:1-12

[4] Tanaka J, Miller J S. Recent progress in and challenges in cellular therapy using NK cells for

hematological malignancies[J]. Blood Rev,2020,44:100678. DOI: 10.1016/j.blre.2020.100678.

[5] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive

Lymphoid Tumors[J]. N Engl J Med,2020,382(6):545-553. DOI: 10.1056/NEJMoa1910607.

[4]張月洋,王綺昀,何小花,金豔霞.NK細胞免疫治療在肺癌中的作用[J/OL].生命的化學:1-10[2022-07-08].DOI:10.13488/j.smhx.20210850.

[5]賈宇,陳彥,劉建生.肝癌的NK細胞免疫治療研究[J].胃腸病學和肝病學雜誌,2021,30(11):1219-1223.

[6]. Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., … & Rezvani, K. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. New England Journal of Medicine, 382(6), 545-553.