骨關節炎患者有望迎來全新的幹細胞治

2021年多家媒體報導，又一款針對膝骨關節炎的臍帶間充質幹細胞新藥研發(IND)申請獲得受理，再次展示了間充質幹細胞在骨關節炎領域的臨床應用前景。近年來，國際上陸續有治療骨關節炎的幹細胞新藥獲批上市，早在2009年，歐洲便審批上市了一款名為Chondrocelect的幹細胞藥物，用於膝關節軟骨缺損的治療；2012年，韓國又有一款間充質幹細胞藥物Cartistem獲批用於治療退行性關節炎和膝關節軟骨損傷；2016年，幹細胞藥物Maci在美國獲批上市，用於治療膝關節軟骨損傷……這些臨床應用及發展，標誌著幹細胞療法在骨關節炎治療領域日趨成熟。

幹細胞如何逆轉骨關節炎？

骨關節炎（OA）常被稱為“致殘性關節炎”，是常見的老年人退行性疾病，近年來，其在年輕人群中的發病率也逐漸上升。目前尚無有效治療手段，臨床主要以對症治療，緩解症狀為主，最終可能需要進行關節置換手術。隨著科學的發展，幹細胞憑藉其直接分化，免疫調節，抗炎等特性在骨關節炎治療領域佔據一席之地。
間充質幹細胞能分化為骨和軟骨細胞，填補細胞缺損。目前，已經探索了幾種體外技術來幫助間充質幹細胞沿著軟骨形成的途徑分化，如轉化生長因數β1和胰島素樣生長因數1具有協同刺激幹細胞形成軟骨的作用[1]。發表于《國際分子科學雜誌》的一篇文章[2]表明，骨關節炎幹細胞注射治療後發生軟骨再生。該研究對顳下頜關節骨關節炎小鼠模型進行關節腔內注射間充質幹細胞，結果顯示動物模型小鼠的軟骨厚度顯著增加。

間充質幹細胞還可抑制炎性T細胞增殖，抑制單核細胞和髓系樹突狀細胞的成熟，具有免疫調節和抗炎作用。這種免疫調節機制提高了它們在自身免疫介導的炎性疾病（包括炎性關節病)中的應用潛力。除了免疫調節和分化潛能外，間充質幹細胞還表達重要的細胞因數，包括轉化生長因數β(轉化生長因數β)、血管內皮生長因數(VEGF)、表皮生長因數(EGF)和一系列刺激局部組織修復的生物活性分子[3]。這些營養因數，以及間充質幹細胞和軟骨細胞之間的直接細胞接觸，已經被觀察到影響軟骨分化和軟骨基質的形成。
近年來有研究發現[4]，間充質幹細胞能夠使軟骨沉積增加，主要是因為間充質幹細胞在刺激軟骨細胞增殖和基質沉積方面的營養作用，其中免疫調節和旁分泌效應所發揮的作用更大，而不是基於間充質幹細胞直接分化成軟骨細胞所致。

 

幹細胞通過多種途徑來治療膝骨關節炎
截至目前，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗註冊庫http://clinicaltrials.gov網站上註冊的有關幹細胞治療骨關節炎的臨床研究項目達到了155項之多。目前有關幹細胞再生醫學在骨關節炎中的應用主要涉及以下三個方面。

1.操縱內源性幹細胞以幫助軟骨修復

前期研究發現，使用可以操縱內源性幹細胞的植入物來為骨關節炎提供再生治療。科研人員以前期工作為基礎[5]，展示了通過植入支架來引導內源性幹細胞的歸巢和分化，從而實現關節再生。目前有待進一步探究的是，確定哪些候選幹細胞類型最具趨化性，以及加入額外的趨化因數是否會增強幹細胞對支架的滲透。
2.關節腔內注射幹細胞以幫助軟骨修復

將幹細胞直接注射到關節腔內，可以有效抑制骨關節患者的關節破壞以及實現關節軟骨的再生。根據關節腔內注射幹細胞治療骨關節炎的初步臨床試驗資料，這種方法在改善功能方面顯示了令人鼓舞的早期結果。國外學者開展的一項I期臨床試驗對13名膝關節骨性關節炎Ⅱ、Ⅲ期患者關節腔內間隔1個月注射兩劑間充質幹細胞，對每個患者進行至少24個月的隨訪，觀察是否有任何不良事件發生以及療效。結果顯示，關節腔內注射間充質幹細胞治療膝關節骨關節病是安全的，顯著改善了Koos評分和膝關節軟骨厚度[6]。對於關節腔內腔內注射幹細胞，未來的工作將需要繼續提高間充質幹細胞在軟骨表面的特異性靶向性和保留性，以便最大限度地發揮潛在作用。

3.幹細胞外泌體幫助軟骨修復

近年來，幹細胞來源的外泌體作為一種非細胞治療方法，因其強大生物學活性而備受關注。外泌體也可能是骨關節炎的一種新的治療選擇。針對骨關節炎動物模型中的研究表明，幹細胞來源的外泌體顯示出與完整幹細胞相似的生物學功能，在體外和體內均能減緩骨關節炎的進展[7]。然而，在應用於臨床之前，需要對其機制進行進一步的研究。

 

未來：全球更多的骨關節炎患者將受益

骨關節炎是一種退行性和進行性的疾病。隨著人口老齡化，它仍將是疼痛和殘疾的重要原因。目前的治療手段都旨在控制疾病的症狀，而無法延緩疾病進展，也無法逆轉該疾病。在一些臨床前和臨床試驗中，關節腔內注射間充質幹細胞可導致疼痛減輕和功能改善，此外注射間充質幹細胞後軟骨再生，這表明間充質幹細胞不僅可以延緩疾病進展，甚至可以逆轉疾病，有望治癒骨關節炎。
近年來，間充質幹細胞在骨關節炎的治療中提供了令人興奮的可能性。未來，還需要開展進一步的隨機對照試驗，從而為其走向臨床提供更多的佐證。相信不久的將來，全球更多的骨關節炎患者將能夠受益於幹細胞新藥。
參考文獻：

[1] Zhou S, Eid K, Glowacki J. Cooperation between TGF-beta and Wnt pathways during chondrocyte and adipocyte differentiation of human marrow stromal cells. J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):463-70.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15040835/

[2] Köhnke R, Ahlers MO, Birkelbach MA, Ewald F, Krueger M, Fiedler I, Busse B, Heiland M, Vollkommer T, Gosau M, Smeets R, Rutkowski R. Temporomandibular Joint Osteoarthritis: Regenerative Treatment by a Stem Cell Containing Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)-An In Vivo Animal Trial. Int J Mol Sci. 2021 Jan 5;22(1):443.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33466246/

[3] Caplan AI, Correa D. The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell. 2011 Jul

 

CAR-T發展之啟示

自1989年人類歷史上第一次提出CAR的概念以來，伴隨著轉基因技術的推進發展，CAR-T已經儼然成為生物製藥最具前景的發展方向之一。在自體CAR-T技術日益成熟的環境下，通用CAR-T憑藉其更一致的產品質控、更親民的成本、更龐大的市場應用等優勢，吸引了諸多公司加入這條新興賽道。不過回顧通用CAR-T發展的這段歷程，通用CAR-T在走向臨床的道路上也是幾經跌宕。

1、通用CAR-T出道即巔峰

2015年11月5日，據英國《每日郵報》報導， Cellectis的通用CD19 CAR-T細胞治療UCAR-T19成功挽救了1歲小女孩Layla的生命，引起社會劇烈反響。

Layla Richards出生14周就確診患有復發性急性淋巴細胞白血病（ALL），傳統治療包括化療及骨髓移植均不奏效，Layla的生命已經進入倒計時，醫生建議安排善終護理。為了挽救年幼的生命，倫敦大奧德蒙街醫院（GOSH）的醫生們和家屬們決定放手一搏，為Layla輸注了來自Cellectis公司的UCART19細胞。在幾個星期過後，臨床跡象表明UCART19細胞治療發揮了作用！

2、首款通用CAR-T的IND獲得美國FDA批准，第一次挫折緊接而來

2017年2月7日，Cellectis公司宣佈UCART123獲得了美國FDA的批准，成為首款獲得美國FDA批准IND的通用型CAR-T。UCART123是一款靶向CD123的CAR-T細胞療法，被開發用於治療急性骨髓性白血病（AML）與急漿樣樹突狀細胞瘤（BPDCN）。同年，自體CAR-T細胞產品獲得美國FDA批准上市。

可惜在隨後開展的臨床試驗中出現“一死一傷”，為通用CAR-T的發展蒙上一層陰影。2017年8月，Cellectis公司報告首位接受UCART123治療的BPDCN患者死亡，首位接受UCART123治療的女性AML患者經歷嚴重副作用；2017年9月4日，美國FDA暫停這兩項試驗的開展；2017年11月6日，美國FDA允許UCART123的兩項I期臨床試驗繼續進行。

3、CRISPR/Cas9基因編輯助力通用CAR-T

2017年11月，2017年癌症免疫治療協會(SITC 2017)年會上，CRISPR Therapeutics公司首次公開報導了多項基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的通用CAR-T候選產品的臨床前研究結果。

CRISPR Therapeutics公司以多款基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的通用CAR-T候選產品，提示CRISPR/Cas9技術與CAR-T技術可以有機結合，產生更好的療效。尤其是定點插入CAR的CTX101，CTX101被敲除了T細胞受體(TCR)以及1類主要組織相容性複合物(MHC I)，臨床前研究顯示，CTX101具有與自體CAR-T細胞媲美的有效性和安全性。此後，各大機構/企業爭先佈局CRISPR和CAR-T的結合，以開發更方便、更有效和更安全的CAR-T細胞治療，讓通用CAR-T的發展從之前的停滯中再度恢復火熱。

4、第一個非基因編輯通用CAR-T臨床專案

2018年7月，Celyad宣佈FDA已接受該公司的CYAD-101的研究性新藥(IND)申請，以開展CYAD-101聯合化療治療無法切除的結直腸癌患者。這是全球第一個非基因編輯的通用CAR-T臨床專案。

CYAD-101作為Celyad的第一個通用CAR-T細胞產品，其編碼自體CYAD-01 CAR（NKG2D受體）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一種TCR信號傳導的抑制劑。TCR信號傳導負責移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信號可以減少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽與CAR構建體一起編碼，允許通過單個轉導步驟產生通用T細胞。

5、美國FDA批准首個治療NHL的通用CAR-T細胞療法進入臨床

2018年11月27日，Precision BioSciences和Servier共同宣佈，FDA已接受PBCAR0191的IND申請，這是首次評估通用CAR-T治療NHL的美國臨床試驗。

PBCAR0191是一種基於Precision的ARCUS基因組編輯技術開發的通用CD19 CAR-T，其被定位為人類臨床試驗中第一個基因編輯的治療NHL的通用CAR-T候選產品。Precision和Servier在向FDA提交IND申請資料當中包括關於脫靶分析的研究結果和支持消除抗體與宿主相互作用的有力證據，以及支持T細胞基因組編輯生產過程的可擴展性和可重複性問題的材料等。2019年4月17日，Precision宣佈在PBCAR0191的第1/2a期臨床試驗中，首例患者成功給藥。

6、首個通用BCMA CAR-T的IND獲得美國FDA批准

2019年6月4日，Allogene Therapeutics宣佈，美國FDA已批准通用BCMA CAR-T細胞ALLO-715的IND，以啟動聯合CD52抗體ALLO-647針對復發/難治性多發性骨髓瘤的臨床試驗。2020年12月，ALLO-715獲得美國FDA批准另一項IND申請，與γ分泌酶抑制劑(GSI) Nirogacestat聯合，用於復發或難治性多發性骨髓瘤患者（R/R MM）。

ALLO-715是Allogene公司靶向BCMA的AlloCAR-T療法，是治療MM和其他BCMA陽性癌症的潛在療法。它利用Cellectis的TALEN基因編輯技術特異性破壞T細胞受體α鏈和CD52基因座，修飾過的細胞具有較低的TCR介導的移植物抗宿主病風險和對CD52抗體alemtuzumab（清除淋巴細胞）的抗性。

7、iPSC來源的CAR細胞治療獲得美國FDA批准IND

2019年9月3日，Fate Therapeutics宣佈美國FDA已經批准了通用CAR-NK細胞FT596的IND申請。FT596源自克隆主誘導多能幹細胞(iPSC)系，是該公司首個現成的CAR-NK細胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關抗原。自2006年日本京都大學山中伸彌教授團隊重程式設計小鼠成纖維細胞成誘導多能幹細胞(iPSC)後，iPSC技術被廣泛應用於各種領域，包括CAR-T細胞治療。意想不到的是，iPSC來源的CAR-NK細胞率先拿下美國FDA的IND申請，趕超了iPSC來源的CAR-T細胞，奪得頭籌。此前，Fate其他兩款iPSC來源的通用NK細胞已經獲批進入臨床。

8、重大挫折——Cellectis臨床試驗死亡事件

2020年7月6日，Cellectis宣佈UCARTCS1A細胞療法臨床試驗中，一例患者死亡，FDA緊急暫停該試驗，引起軒然大波。消息曝光之後，一度引起各方關注，通用CAR-T安全性可控嗎？通用CAR-T還有未來嗎？UCARTCS1A正在進行的針對復發性/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的臨床試驗MELANI-01中：一名患者接受接受了2級劑量（DL2）（據報導為300萬個細胞/kg）的UCARTCS1A治療後，經歷了等級未公開的CRS並在第25天死於心臟驟停。隨後該項試驗被FDA喊停。2020年11月7日，Cellectis宣佈美國FDA已經解除UCARTCS1A的臨床擱置。這次臨床事件給我們媒體和行業內各方人士狠狠敲了一個警鐘，CAR-T細胞治療領域仍然是一個嚴謹的醫學領域，需要更專業、更謹慎、更科學的態度。

9、峰迴路轉——美國FDA批准首個iPSC來源CAR-T細胞的IND申請

2020年7月9日，Fate Therapeutics宣佈，美國FDA批准首個iPSC來源的通用CAR-T細胞療法FT819的IND申請。FT819是一款iPSC衍生的CAR-T細胞產品，具有許多首創設計：完全消除了T細胞受體(TCR)的表達，結合一個新的1XX CAR信號域，CAR轉基因定點插入到T細胞受體α恒定(TRAC)位點。

在Cellectis的UCARTCS1A宣佈被FDA暫停臨床試驗後，在各方人士對通用CAR-T保持一定觀望態度時候，美國FDA再次批准了一款通用CAR-T產品的IND申請，這也顯示了FDA對通用CAR-T的態度，通用CAR-T是CAR-T細胞發展的一個重要方向，這也令動盪不安的行業回復平靜。

10、國內通用CAR-T新星湧現

隨著國外通用CAR-T的探索如火如荼，國內不少企業也敏銳地抓住這一新型研發方向，並肩加入全球新藥研發的第一線浪潮。

2021年1月13日，亙喜生物宣佈GC007g注射液已於2020年12月獲得中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 批准開展1/2期臨床試驗，其中II期臨床試驗資料將作為關鍵臨床研究用於支持上市。GC007g是國內首個供者來源異基因CAR-T細胞療法，用於治療以往接受過同種異體移植（HSCT）後復發的 B-ALL 患者。2021年4月2日，亙喜生物宣佈GC007g的1/2期註冊性臨床研究完成首例患者入組。2021年5月27日，博生吉針對CD7靶點的同種異體CD7-CAR-T細胞注射液的臨床試驗申請獲得NMPA受理，該注射液是利用患者幹細胞移植供體的T淋巴細胞生產的一種靶向CD7的CAR-T細胞藥物，適應症為成人異基因移植後復發/難治性CD7陽性血液淋巴系統惡性腫瘤。2021年6月20日，北恒生物開發的抗CD7通用型CAR-T（UCAR-T）細胞治療產品CTD401收到美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的孤兒藥資格認定，用於治療T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL）。儘管許多企業的通用CAR-T管線仍處於臨床前研究階段，但是這也正是展現了通用CAR-T賽道在未來十幾年內的無限潛力。作為行業中人，我們衷心期待賽道上的諸多研發產品能順利走向真正的患者市場，迎來CAR-T產業的光明前景。

 

ACE1702是一種自然殺傷細胞（NK細胞）療法，正在開發用於治療表達HER2的實體瘤。第一位患者在德克薩斯州休斯頓的安德森癌症中心接受給藥。這項研究將評估ACE1702對不能接受手術或其他治療方案的晚期或轉移性HER2表達的實體瘤患者的安全性、耐受性、藥效學和初步療效。該研究預計將在美國多個主要的腫瘤學基地招募12至24名患者。

Acepodia研發部高級副總裁Mark Gilbert博士表示：“第一位患者接受ACE1702治療後，沒有發生任何不良事件，包括移植物抗宿主病或細胞因數釋放綜合征。我們期待著在臨床上推廣ACE1702，並探索我們獨特的細胞療法治療實體瘤的潛力。”

抗體—NK細胞偶聯

ACE1702是利用Acepodia的ACC技術開發的同種異體現成NK細胞療法，可將腫瘤靶向抗體直接連接到其專有NK（oNK）細胞系表面，具有高水準的啟動受體和低水準的抑制受體，以最大限度地提高腫瘤的殺傷能力。在臨床前研究中，ACE1702在GLP毒理學研究中顯示出良好的安全性，並在體外和體內增強了對HER2 IHC 1+、2+和3+人癌細胞的腫瘤導向細胞毒性。鑒於其強大的功能以及按需快速擴大生產的便利性，ACE1702可能會影響實體瘤的治療方式，因為它的效力和很容易根據需求迅速擴大生產。

“這項試驗的啟動對我們公司來說是一個重要的里程碑，標誌著利用Acepodia專有的ACC技術產生的同種異體NK細胞療法的首次臨床研究。”Acepodia首席執行官Sonny Xiao博士說，“ACE1702利用我們強大的自然殺傷細胞系oNK，並利用我們的ACC平臺增強其抗腫瘤活性，從而形成一種現成的治療方法，我們相信這種療法有可能有效對抗實體瘤。重要的是，我們的同種異體療法可以大規模生產，這最終可以使患者獲得挽救生命的機會。”

關於Acepodia

Acepodia是一家美國和臺灣的私營生物技術公司，通過靈活和綜合的生物設計方法重塑細胞治療領域，主要專注於腫瘤學。該公司的平臺植根於其專有的現成自然殺傷（oNK）細胞系，該細胞系因其強大的抗腫瘤活性而被選中。Acepodia的藥物開發平臺旨在通過嵌合抗原受體技術以及其獨特的ACC（抗體細胞結合）技術來增強oNK細胞的腫瘤親和力，該技術將腫瘤靶向抗體與oNK細胞的表面蛋白連接起來。

ACC技術使用活細胞相容化學，將任何腫瘤靶向抗體連接到人體免疫細胞表面，如Velcro®。這一強大的新的細胞治療發展方法有可能通過釋放多種受體信號通路，顯著提高oNK細胞識別和參與腫瘤的能力。這有可能使acconk療法克服那些阻礙細胞療法有效靶向實體瘤的挑戰。

 

 

▲ACC技術平臺作用機制示意圖（圖片來源：公司官網）

除了ACC所賦予的效力優勢外，它的簡單性和模組化、“隨插即用”的特性可以使患者更容易使用細胞治療，並擴展到腫瘤學以外的其他適應症和NK細胞以外的其他細胞系。

2020年7月15日，Acepodia與藥明巨諾達成專屬優先授權合作協定，藥明巨諾獲得Acepodia旗下兩款細胞免疫療法候選藥ACE1702和ACE1655在中國大陸、香港和澳門地區的在臨床和商業化的專屬優先授權。據介紹，這兩款在研產品將分別被開發用於實體瘤和血液系統惡性腫瘤的治療。根據合作協定，Acepodia公司將獲得簽約授權金、階段性付款，以及銷售權利金，具體金額未披露。

基於NK細胞的“現成”策略

NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。
它與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞，扮演著相近的角色。但它們之間不同的是：通常情況下，細胞毒性T細胞需要檢測到病毒細胞表面的MHC，才會引起細胞因數的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡；而NK細胞可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞並進行快速的免疫回應。對於那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過啟動就可以進行殺傷。而這些細胞通常是有害但不能被其他免疫細胞發現並消滅的。
NK細胞因不同於T細胞的非特異性識靶及殺傷機制吸引科學家的探索與開發，以彌補現有的自體細胞療法的局限性。在開發現成的NK細胞療法領域中，Fate Therapeutics和NantKwest是其中的佼佼者。
iPSC衍生的CAR-NK預計於2020年初開始首次人體臨床試驗

2019年9月，美國FDA批准Fate Therapeutics公司首個具有三種抗腫瘤模式的現成CAR-NK細胞療法(FT596)的IND申請。FT596在不到一年的時間裡被FDA批准進行臨床研究，Fate公司還計畫啟動FT596單藥及聯合CD20單抗治療B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的臨床研究。

 

 

▲ 圖片來源：Fate
FT596源自iPSC細胞系，其獨特的設計旨在克服CD19抗原逃逸，除了有靶向CD19的專有CAR以外，它還表達了一種新型的高親和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受體，該受體已被修飾以增強抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)，從而能夠同時靶向CD19和其他腫瘤相關抗原，例如CD20。FT596還表達白介素15受體融合蛋白(IL-15RF)，這是一種有效的細胞因數複合物，無需系統性細胞因數支持，即可促進NK細胞和CD8 T細胞的存活、增殖和反式啟動。
在ASH上發表的新的臨床前資料表明，作為單一療法施用的FT596表現出持久的腫瘤清除能力和延長的體內存活率。另外，當與靶向CD20的利妥昔單抗聯合使用時，與單獨使用利妥昔單抗相比，FT596在體內顯示出對CD20 +淋巴瘤細胞殺傷的增強。這些資料證實了先前提出的體外研究結果，即FT596獨特的多抗原靶向能力以及候選產品有效克服CD19抗原逃逸的潛力。

FT500 & FT516：首個現成的、iPSC衍生的NK細胞療法正處於I期臨床

在ASH年會上，Fate公司公佈了兩款NK細胞療法FT500和FT516的I期臨床試驗結果。FT500是iPSC衍生的NK細胞療法，FT516在FT500的基礎上在細胞表面表達了不可裂解的CD16 Fc受體，從而優化了ADCC。

 

 

▲ 圖片來源：Fate

 

該公司的新聞稿指出，FT500是有史以來第一個在美國獲批臨床的源自克隆主iPSC系的細胞療法。初步試驗結果表明，接受FT500治療的前12名晚期實體瘤患者未報告劑量限制毒性和與FT500相關的嚴重不良事件，也未報告細胞因數釋放綜合征、神經毒性或移植物抗宿主病。

FT516正在I期臨床試驗中作為治療急性髓細胞白血病(AML)的單一療法，以及與利妥昔單抗聯合治療晚期B細胞淋巴瘤，是對克隆主工程化iPSC系細胞產品的首次臨床研究。迄今為止，已有2名患者接受了FT516的治療，即將進行正式的反應評估。

NantKwest
2019年6月25日，NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請（IND）獲得美國FDA批准，這是該專案在局部晚期或轉移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。2019年12月2日，該公司宣佈在QUILT-3.064試驗的前六名患者中獲得了令人鼓舞的安全性資料。這項首次人體試驗(first-in-human)評估了該公司全球首創(First-in-class) PD-L1 t-haNK細胞療法的安全性和初步療效。

在2020年1月舉行的第38屆JP Morgan醫療健康大會上，黃馨祥博士帶著“登月計畫”的患者的臨床資料，展示了PD-L1.t-haNK聯合N-803療法在一例轉移性胰腺癌中完全緩解。受此影響，NantKwest的股價收盤上漲91％，至6.80美元，是自2015年股票開始交易以來的最大漲幅

基於NantKwest公司的t-haNK平臺的PD-L1 t-haNK細胞療法旨在通過使用CAR結構體提供精確的腫瘤細胞特異性，該結構體利用PD-L1特異性scFv（單鏈抗體片段）設計到該公司專有的haNK細胞中以調節抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。PD-L1 t-haNK細胞來自人類衍生的同種異體NK細胞系，經過工程設計以表達靶向PD-L1的CAR，其起源於NantKwest專有的NK-92(aNK)主細胞庫。除了靶向PD-L1，PD-L1.t-haNK還被工程化表達CD16受體(V158 FcγRIIIa)的高親和力變體，是首次設計的，GMP級的，冷凍保存的，現成的雙突變NK細胞療法。

除此之外，還有一些企業和機構都在致力於這類現成的NK細胞療法的開發。日前，來自MD安德森癌症中心一項多中心I/II期臨床試驗（NCT03056339)的研究結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，來源於臍帶血的CAR-NK細胞在復發或難治性CD19陽性NHL和CLL患者中誘導了高應答率，且未出現重大毒副作用。

結語

NK細胞因其獨特機制在腫瘤免疫療法中取得了亮眼的成績，但現在基於NK細胞的研究大多處於早期研發階段，我們期待早日有療效的NK細胞藥物上市，造福患者！

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/acepodia-initiates-a-phase-1-clinical-trial-evaluating-allogeneic-nk-cell-therapy-ace1702-for-treatment-of-solid-tumors/

 

中美藥物審查比較
創新藥的數量和品質代表一個國家的創新能力，也是國家經濟的增長點。目前中國已成為世界第一大原料藥生產和出口國、第二大非處方藥市場及第三大醫藥市場，但中國的新藥研發與歐美國家相比相對薄弱。2020年，美國CDER總共批准53個新藥，歐盟EMA共批准42個新藥，中國NMPA共批准48個新藥上市，其中國產新藥20個（比2019年增加6個），進口新藥28個。
與發達國家相比，在許多指標上中國創新藥物研發仍處於明顯劣勢。無論是研發投入能力還是產出方面與發達國家均有一定差距。本文通過對比中國與美國I類新藥相關政策與臨床研究審批等方面的差異，發現可借鑒的藥物臨床研究審批經驗，促進中國新藥研究發展。
中美新藥定義的差異
藥品，是指用於預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能並規定有適應症或者功能主治、用法和用量的物質。由於經濟發展水準不同，中美兩國對新藥的定義也略有不同。
美國新藥定義
美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration）[1]對新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）公佈後提出的任何具有化學組分的藥品，其說明書中提出的用途未被經培訓並有評價經驗的專家普遍承認其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認，但尚未在大範圍或長時間使用的，稱為“新藥”。
中國新藥定義
2015年8月以前中國對新藥的審批按照《藥品註冊管理辦法》[2]執行，其中對新藥明確闡述為“未曾在中國境內上市銷售的藥品的註冊申請”；“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證的藥品註冊按照新藥申請的程式申報”；“生物製品按照新藥申請的程式申報”。
通過對比可見，中國新藥申請範疇相對較寬，新藥申請程式不僅包括創新藥物的申請，還包括按新藥申請程式的仿製藥物的申請。2015年8月18日國務院頒佈了《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號，以下簡稱《意見》），其中將新藥明確定義為“未在中國境內外上市銷售的藥品”[3]。並將新藥分為創新藥和改良型新藥。此改變反映了中國在新藥審評制度方面逐漸與國際接軌，將有力促進中國創新藥物的研製。
中美新藥審評的差異
中國醫藥產業發展較快，藥品品質和標準不斷提高，公眾用藥需求得到較好的滿足。但同時，藥品在審評過程中存在的問題也越來越凸顯。中美兩國對新藥審評的不同主要體現在以下幾個方面：

審評程式和申報機制的差異
FDA採取直接申報、一級審評的申報機制。美國藥物審評研究中心對新藥申請（New Drug Application，NDA）的申報資料要求[4]，首先進行60天的初審（其中包括形式審查），對於形式審查不合格或技術內容存在明顯缺陷的申報資料一律不受理而退審，通過初審後的NDA直接進入複審（其中包括技術審查）。
在中國負責新藥評審的管理機構是國家藥品監督管理局藥品審評中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION，CDE）。中國採用的是多次申報、二級審評的審評機制。藥品監督管理部門負責形式審查和初審，“受理辦”進行再次形式審查。中國的初審和終審（國家級）不是同一批審評人員（FDA初審和終審工作均為同一批審評人員），這樣在審評工作中的審評規則不盡相同，而且兩次初審必然會產生審評週期長、審評效率低、審評成本高等一系列問題。如何適應中國的國情，改變現有的審評程式、申報機制將是一項艱巨的任務。
美國新藥申請
中國新藥申請
審評原則的差異
FDA對於申請進行臨床研究（investigational newdrug，IND）的藥品技術要求比較寬鬆，只要有初步的品質、藥效和動物藥代動力學研究資料，能夠簡單說明無嚴重的安全性問題，就可批准進行臨床研究。美國新藥申請的退審階段主要集中在I期和II期臨床研究，尤其是在II期臨床研究之後，新藥的淘汰率較高。
中國恰好相反，中國新藥退審主要集中在申請臨床試驗階段[5]。臨床前研究的實驗物件是動物，從動物身上獲得的試驗資料雖然對藥物的評價有一定的參考作用，但真正評價一個藥物是否安全有效的主要依據應是從臨床試驗中獲得的資料，臨床研究才是評價新藥安全有效的關鍵階段，是決定藥物能否批准上市的試金石。
再評價機制的差異
藥物再評價是對市場藥物進行安全性或有效性評價的研究，是評價藥物安全有效性的一個重要組成部分，也是NDA申請審評的一個重要方面。藥物是否真的安全有效，只有在藥物上市後，通過大範圍的人群長時間使用來驗證。
美國對於上市新藥有非常健全的再評價機制[6]，其工作內容包括藥品不良反應報告和監測制度、定期報告制度、上市後臨床試驗及研究制度三部分，在再評價體系下，FDA對上市後藥品的安全風險進行即時監測，以期有效控制風險。
2015年9月10日，國家食品藥品監督管理總局發佈的《藥品不良反應報告和監測檢查指南(試行)》。2018年，中國“藥品上市許可持有人藥品不良反應直接報告系統”正式出臺，藥品生產企業將通過該系統上報不良反應。2020年中國根據《中華人民共和國藥品管理法》及《中華人民共和國疫苗管理法》，制定《藥物警戒品質管制規範（徵求意見稿）》，進一步規範了藥品全生命週期藥物警戒活動[7]。這為掌握新藥上市後的用藥安全提供了很好的依據。中國已逐漸向發達國家靠攏。
中美新藥研究申請程式異同
相同點：
中美兩國新藥研究申請程式相同點有：申請新藥註冊都必須進行臨床試驗申請和倫理委員會的審查，對不符合要求的申請都可能導致程式的終止。
差異：
美國的新藥臨床試驗申請評審[8]主要包括兩個階段：第一階段是對申報資料進行形式審查，第二階段是對藥品安全性和有效性進行實質性審查和技術性評價，兩個階段皆由美國FDA下設的藥品評價和研究中心（CDER）審查。
FDA的評審效率相對更高，中國新藥臨床試驗的技術評審時限為90個工作日，美國為30個工作日。中國新藥臨床試驗的許可程式包括形式審查、現場核查、初步審查和技術評審等環節；美國審核程式簡單，CDER將IND審評重點放在安全性上，FDA收到IND申請自30日內未作出暫停臨床研究的決定，即視為默認同意，申請人即可開展臨床研究。
FDA認為IND申請資料有微小缺陷，申請人甚至在對缺陷進行整改的同時進行臨床試驗。暫停臨床研究超過1年或更長時間，並不必然導致新藥臨床試驗申請的失效，可以IND轉入“靜止狀態”。只有當“靜止狀態”超過5年以上才可能導致終止。由此可見，美國臨床審評的過程是一個動態過程，即對臨床試驗過程中遇到的安全性問題（包括沒有在預想範圍內的），臨床審評員要不斷做出判斷並回饋給申辦者。
FDA對藥物臨床試驗申請審查不是很嚴，申報的機會更多、門檻更低、行政許可通過率更高。在研究過程中，FDA可以隨時發現與研究發起人進行有關IND不足之處或FDA需要更多資料資訊的口頭或書面交流，這種交流活動一般視為“建議”，無需要更改計畫或正在進行的臨床研究專案，發起人也無需答覆FDA。
中國新藥臨床申請由國家和省級藥監管理部門兩級負責受理和審批，省級藥監局負責形式審查，國家藥監局負責終審。申請者必須經國家食品藥品監督管理局批准後，獲得藥物臨床試驗批件後方可開展臨床試驗。申請者需要提交審查綜述、藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗等有關資料，同時要求所有材料在I期臨床試驗前提交，且在4個月內一次性補齊所有材料。
總體來說，中國對臨床研究申請所需提交的資料要求相對嚴格，這與中國以仿製藥開發為主的行業背景有關。對仿製藥來說，不論是藥學研究資料還是藥理毒理資料均已有前人的研究經驗，申報者只要收集、模仿，按要求提交即可。但對新藥（尤其是完全創新藥）來說，臨床試驗還只是探索性的階段，許多研究資料（如長期毒性資料）還有待在後期研究中總結發現。因此，要求申報者在I期臨床前需提交上述資料，此時耗費大量的時間和精力，從而影響了新藥臨床試驗審批的效率。
中美新藥非臨床研究申請異同
為申請臨床研究而做的非臨床研究中，中國一般包括藥理學、主要藥效學和藥代動力學。而美國對動物研究方面比中國要寬。在毒理學研究方面，中國規定做急性毒性和長期毒性試驗，而美國則做急性、亞急性和慢性三種9全身毒性試驗。對於遺傳毒性，中國要求只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應進行致癌試驗[9]。美國則要求，凡致突變試驗陽性或人體使用累計達三個月以上的藥物必須做致癌試驗。
中美新藥臨床研究申請異同
相同點：
在美國，新藥臨床申請試驗分為商業性和非商業性兩類。非商業性申請目的分為研究性、急救性、治療性新藥臨床試驗申請，此類申請高於商業性申請。而中國新藥臨床研究申請主要目的是商業性的，即申請新藥通過臨床研究，最終投入生產銷售。
中美新藥優惠政策的差異
為了鼓勵新藥研發和對智慧財產權的保護，中美兩國對所研發的新藥均有優惠政策。
美國市場獨佔權：
中國：
設立了對新藥品種3-5年的新藥監測期。在新藥監測期內，其他藥品生產企業不得生產相同品種的藥品。
此外，中美兩國在加速審評審批方面也均有一定的政策鼓勵[10]。
中國新藥上市加快審評審批政策包括4種類型，分別是特別審批、特殊審批、優先審評、有條件批准。由於“特別審批”涉及重大突發衛生公共事件，滿足條件的品種很少，因此，通常情況下中國新藥上市加快審評類型可以歸納為3種，分別是特殊審批、優先審評、有條件批准。
美國的新藥上市加快審評審批的政策有3種，分別是突破性療法(breakthrough therapy)、優先審評( priority review)、有條件批准(accelerated approval)。
總結
2017年以來，中國醫藥行業的政策監管愈發嚴格，藥品註冊申請的要求也越來越完善，不管是仿製藥、新藥還是補充申請都要嚴格符合註冊法規的相關要求，提供完整、真實且可溯源的全套藥學研究、非臨床研究和臨床研究資料，促進了中國醫藥行業發展從粗放式向精細化的轉變，逐步與國際接軌。
提升醫藥產業創新能力，鼓勵發展創新藥物，是國家醫藥產業實現跨越式發展的核心引擎。美國作為世界上新藥研發能力最強的國家，其新藥研發的成功經驗，對中國具有很大的借鑒意義。學習和借鑒發達國家的成功經驗，克服不利因素，以更加積極主動的姿態投入到創新藥物的研發中，以實現中國醫藥產業跨越式發展。
參考文獻：
[1]https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=a5e13772d51b5900dec2f52bb91c32e9&mc=true&node=se21.5.310_13&rgn=div8
[2]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20070710010101571.html
[3]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/lshzht/fzhypj/fzhyzhcfg/20150818101201803.html
[4] https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-approval-pma/pma-review-process
[5]餘菁菁. 中美新藥審批制度的比較研究：一個經濟學的視角.
[6]張琪, 顏建周, 馬旭峰, 等. 美國藥品上市後再評價法律制度實施的研究及其對中國的啟示[J]. 中國藥房, 2019, 30(15): 2017-2022.
[7]《藥物警戒品質管制規範（徵求意見稿）》.
[8]https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=9d8edd80fb9c9d2e7149351a66421212&mc=true&n=sp21.5.312.b&r=SUBPART&ty=HTML#se21.5.312_122
[9] https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20100401145801553.html
[10]任曉星, 史錄文. 中美歐新藥上市加快審評審批政策研究[J]. 中國新藥雜誌, 2020, 29(9): 9621-971.