NK細胞療法需求在增加（《Nature》子刊）
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將自然殺傷細胞（NK細胞）用於癌症免疫治療劑很有吸引力，因為與T細胞不同，它們可以逃避免疫排斥並且不會誘發細胞因數風暴。但在有效的治療中捕捉它們的活性還正在探索中。
今年，《Nature Biotechnology》上發表了一篇題為“Industry appetite for natural killer cells intensifies”的新聞報導，來自愛爾蘭的作者Cormac Sheridan對NK細胞在行業內的發展進行了梳理。大型企業積極開展合作，將NK驅動的專案和工具納入其產品組合。人們對NK細胞的興趣也在不斷升級。12月，賽諾菲加深了對基於抗體的NK細胞接合器的研發，擴大了與法國馬賽InnatePharma公司的持續合作夥伴關係。幾個月前，賽諾菲還轉向Scribe Therapeutics的CRISPR平臺，開發現成的腫瘤NK細胞療法，並預付了2500萬美元，這筆交易可能價值10億美元。其他與艾伯維（AbbVie）、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、吉利德科學（Gilead Sciences）、默克（Merck)、英國劍橋阿斯利康（AstraZeneca）、東京武田（Takeda）的交易和合作夥伴關係也增添了這一勢頭。
然而，大多數專案還處於早期階段，開發人員在很大程度上仍在尋找功效的跡象，並完善大規模生產細胞的方案。NK細胞對於免疫監控很重要。作為先天免疫系統的一部分，它們可以殺死病毒感染的細胞並消除癌症的早期跡象。作為免疫療法，NK細胞（無論是天然的還是工程化的）比T細胞更安全、更友好。
臨床開發中的NK細胞療法
“NK細胞的主要優點是，與CAR-T細胞不同，它們永遠不會殺死任何人。”加州大學三藩市分校和派克癌症免疫治療研究所的Lewis Lanier說道。他是過去40年NK細胞生物學研究的先驅。
細胞因數釋放綜合征如果發生在NK細胞治療期間，往往會溫和得多，這種現象背後的原因尚不完全清楚。“它們與骨髓細胞的相互作用不同，而骨髓細胞似乎是細胞因數釋放綜合征的主要驅動因素。”MD安德森癌症中心的Katy Rezvani說。她是第一個證明嵌合抗原受體(CAR)-NK療法臨床實用性的人。更重要的是，NK細胞療法非常適合同種異體方法，因為它們不會引起移植物抗宿主病。
它們的細胞殺傷功能不涉及驅動細胞毒性T細胞活性的基於人類白細胞抗原的自我/非自我識別機制，因此來自無關供體的NK細胞不會攻擊宿主組織。NK細胞的活性是通過一系列與健康和應激細胞上表達的受體和配體的抑制和啟動相互作用來控制的。除了基於細胞的療法之外，投資者還投入了大量資金來資助大量針對特定抗原的抗體樣NK細胞接合器和雙特異性T細胞接合器。
InnatePharma與賽諾菲在NK細胞接合器平臺上的合作最近得到加強，這家大型製藥公司獲得了針對免疫檢查點B7H3和啟動NK細胞受體CD16a和NKp46的臨床前多特異性NK細胞接合器的許可。賽諾菲也將採用Scribe的CasX編輯工具來增強其現有的K-NK細胞平臺，該平臺是賽諾菲在2020年收購Kiadis時獲得的。“提高體內持久性和改善對實體瘤的浸潤是兩個重點領域”，賽諾菲腫瘤學研究全球主管Valeria Fantin說道。儘管具有潛在優勢，NK細胞療法仍落後於T細胞療法。原因在於NK細胞本身：事實證明，以工業規模對其進行擴展、培養和基因改造具有挑戰性。“即使到了今天，為了獲得臨床試驗所需的資料，大多數人最終還是像我們一樣使用飼養細胞。”Rezvani說。它們顯示出可促進NK細胞增殖的啟動配體，但受到輻射所以不會複製。賽諾菲的K-NK平臺是一個例外：它不使用完整的細胞，而是使用帶有啟動受體的納米顆粒來提供刺激。解凍後不影響NK細胞活性的冷凍保存對於真正的現成療法至關重要，但也需要時間才能實現。開發人員面臨的另一個製造問題是需要提供外源細胞因數，例如白細胞介素(IL)-15，以擴增細胞並確保它們持續存在。
“T細胞會產生自己的生長因數，並且它們可以克隆擴增，NK細胞則不能。”Lanier說。一些開發人員通過改造NK細胞來規避這個問題，但Lanier說，過度啟動可能會導致脫敏。“如果我們只是將NK細胞浸泡在IL-15中，NK細胞就會被燒毀。”
開發人員還添加了CAR等功能，這些功能賦予細胞原本缺乏的抗原特異性。Lanier說：“這就是權衡，我們可以通過基因改造使它們越來越像T細胞。但到了某個時候，毒性也會成為負擔。”
雙特異性接合器還旨在以腫瘤靶向方式啟動患者的內源性NK細胞，但它們面臨著不同的障礙：患者必須有足夠的健康NK細胞才能發揮作用。這或許可以解釋為什麼Affimed的NK細胞接合分子AFM13作為單一療法效果有限，而與未經修飾的NK細胞療法聯合使用時表現出更有希望的活性。AFM13是一種四價雙特異性NK細胞接合器，靶向抗體恒定片段（Fc）結構域受體CD16a（也稱為FcRIIIa）和CD30（一種在某些淋巴瘤中過度表達的受體）。該分子旨在指導NK細胞訓練針對表達CD30的癌細胞的抗體依賴性細胞毒性反應。將NK細胞接合器與NK細胞療法組合的另一種方法是將兩者結合在CAR-NK細胞中。Rezvani的團隊率先為這種方法建立了臨床概念驗證，採用的是帶有IL-15、由CD19導向的CAR-NK療法。
在11名復發或難治性CD19-陽性患者中，有8名（73%）出現緩解。陽性非霍奇金淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴細胞白血病。8名應答者中有7名在中位隨訪13.8個月後完全緩解。
該專案目前稱為TAK-007，由武田（Takeda）負責，武田正在B細胞NHL患者中進行多中心試驗。NK導向療法能否比T細胞療法更成功地治療實體瘤仍然是一個懸而未決的議題。對於基於細胞或基於抗體的療法來說，將足夠的活性NK細胞引入腫瘤微環境，然後在它們進入後克服免疫抑制環境，這一挑戰都是需要面對的。一旦進入體內，差異就顯而易見：T細胞在接觸腫瘤抗原時會被啟動並增殖，而NK細胞不會以同樣的方式擴增。另一方面，CAR-NK細胞保留了非特異性殺傷能力以及更具針對性的功能。Artiva首席執行官Fred Aslan表示，該公司對這種額外的抗原不可知機制“感興趣”，因為它可能有助於克服由於HER2等抗原丟失而導致的腫瘤免疫逃逸。在目前的發展階段，基於NK細胞的療法對其潛在的臨床效用產生的問題多於答案，但許多不確定性將在未來幾年內得到澄清。