NK細胞過繼性免疫療法(adoptive cell therapy, ACT)

腫瘤成為威脅國人生命第一大因素
近年來,惡性腫瘤作為全球較大的公共衛生問題之一,極大地危害人類的健康,並將成為新世紀人類的第一殺手。我國作為一個發展中的大國,由於工業化、城鎮化和人口老齡化進程的加快,不良的生活方式以及環境污染等問題的存在,腫瘤的發病率、死亡率均呈不斷上升趨勢,腫瘤已經成為威脅國人生命的第一大要素,讓抗癌所面臨的形式愈發嚴峻。
NK細胞免疫療法時代已經來臨
傳統的腫瘤治療方法主要是通過手術、化療和放療達到早期根除腫瘤和減輕腫瘤負荷的目的,但存在腫瘤轉移與復發的危險性,且有損傷正常組織與使免疫功能低下等嚴重副作用。近年來, 腫瘤免疫治療取得長足的進步, 在多項臨床試驗中取得良好的療效。NK細胞過繼性免疫療法屬於腫瘤免疫治療的重要組成部分, 在我國已有相應技術廣泛用於臨床早在1985年,美國國家癌症中心就將過NK細胞繼細胞免疫治療列為腫瘤治療的第四種腫瘤療法。與傳統治療方式不同,NK細胞過繼細胞免疫治療可以在不損傷機體免疫系統結構和功能的前提下,不僅可以直接殺滅腫瘤,而且能調動機體自身免疫功能來增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫力,因而治療手段安全,不良反應小,治療效果滿意。
對於大多數患者而言,NK細胞過繼細胞免疫治療相對較為陌生。其實NK細胞過繼性免疫療法已有近30年的歷史,近幾年在臨床實驗上取得巨大成功,被《科學》雜誌評為2013年十大科學突破第一位。近兩年,《細胞》、《科學》、《自然》等國際頂級期刊相繼發表多項該領域的突破性研究成果。因此,該療法是當前腫瘤治療領域最具前景的研究方向,這些預示著,NK細胞免疫療法的時代已經到來。

自然殺手(natural killer,NK)細胞是一類固有免疫細胞,是機體防禦感染和抗腫瘤的第一道防線。作為免疫系統中一種重要的效應細胞,NK細胞在腫瘤過繼性免疫治療中越來越受到重視。NK細胞過繼性免疫療法(adoptive cell therapy, ACT)是細胞生物治療方法之一,這種方法是向腫瘤患者回輸經體外誘導培養的NK細胞,在機體中直接或間接殺傷腫瘤細胞,從而達到治療腫瘤的目的。

NK細胞無需預先致敏,且無主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex,MHC)限制性,可殺傷腫瘤細胞或被感染的細胞,具有廣譜的抗腫瘤作用。NK細胞能夠靶向MHC-I分子缺失的腫瘤細胞,通過釋放細胞毒性穿孔素和顆粒酶,從而誘發腫瘤細胞凋亡;亦可通過分泌一系列細胞因數,如g干擾素(interferon-gamma,IFN-g)及腫瘤壞死因數(tumor necrosis factor,TNF)等,調節免疫反應而間接殺傷腫瘤細胞。
因此,NK細胞在抗腫瘤免疫細胞治療中具有巨大的潛力。目前,全球範圍內有多家大型醫療機構正在進行或己經完成NK細胞過繼療法的臨床試驗。

NK 細胞在腫瘤過繼性治療中的應用
1、 自體NK細胞過繼治療
自體NK細胞過繼治療應用廣泛,在血液腫瘤和實體瘤都有應用。臨床研究表明,自體NK細胞過繼治療腫瘤安全,無毒副作用。通過NK細胞體外擴增,過繼治療復發或轉移的直腸癌、食管癌、胃癌和大腸癌患者,結果表明NK細胞對機體無毒副作用,在最後一次細胞回輸的4周後,外周血細胞毒作用升高接近2倍。
2、同種異體NK細胞過繼治療
同種異體NK細胞既可來源於造血幹細胞,也可來源於非造血幹細胞。通過NK細胞過繼性免疫療法,19例急性髓細胞性白血病(acutemyeloid leukemia,AML)患者接受HLA半相合NK細胞和IL-2,其中有5例獲得完全緩解(complete remission,CR),獲得一定的臨床療效。

研究證明,同種異體NK細胞過繼療法不但對血液腫瘤有效,對實體瘤也有良好的療效。非常值得關注的是,有臨床試驗表明輸注完全不相關供體的同種異體NK細胞同樣具有安全性,沒有發現任何毒副作用。
結語:NK細胞是固有免疫細胞,在機體抗腫瘤過程中扮演著重要的角色。體外擴增的NK細胞是一種廣譜、安全的細胞製劑,在腫瘤治療中具有重要作用。由於NK細胞過繼療法本身的安全性高、毒副反應輕等特點相較於常規的抗腫瘤療法。越來越多的證據表明,NK細胞過繼療法是治療惡性腫瘤的有效手段,有著傳統治療方式無法比擬的優越性,具有十分廣闊的臨床應用前景。

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