NK細胞聯用CD38抗體治療多發性骨髓瘤

NK細胞聯用CD38抗體治療多發性骨髓瘤

2021年7月7日，XNK Therapeutics宣佈，其自體自然殺傷(NK)細胞治療候選藥物CellProtect的II期臨床研究已納入第一位患者，該藥物與賽諾菲的抗CD38抗體Sarclisa (Isatuximab)聯用，以治療多發性骨髓瘤患者。

多發性骨髓瘤 (MM) 是一種骨髓內漿細胞異常增生的惡性腫瘤，在全球血液惡性腫瘤中排名第三。傳統化療是治療多發性骨髓瘤的標準方法，但由於血液腫瘤的特殊發病機制，MM往往需要大劑量的化療，副作用明顯且容易產生抗藥性。由於患病早期沒有明顯症狀，治療後的多發性骨髓瘤復發率又相當高，MM往往是醫生頭疼的物件，於是人們開始探索新的治療方案。

NK細胞療法殺傷腫瘤細胞

許多多發性骨髓瘤細胞下調MHC I分子的表達，以逃避細胞毒性CD8+T細胞的監測，但NK細胞可以識別這種缺失自我表型的細胞並對其作出反應，最終導致靶細胞的裂解。除了直接誘導細胞毒性外，NK細胞還通過產生促炎性細胞因數（包括IFNγ和TNF）對轉化細胞產生反應。這些多效性蛋白除了具有增強細胞毒性CD8+T細胞反應的能力外，還對癌細胞具有強大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）是NK細胞介導的殺傷癌細胞的另一個關鍵機制，可以通過使用靶向腫瘤相關抗原的治療性單克隆抗體來利用這種活性：

a.抗體的Fc段和NK細胞的FcγR結合使NK細胞啟動，誘導效應分子的釋放，其中包括穿孔素和顆粒酶。b.一端靶向NK細胞側的CD16或CD38，另一端靶向腫瘤特異性抗原的雙特異性抗體能增強NK細胞和腫瘤細胞的特異性結合。

“將介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的NK細胞與靶向抗體相結合是一個有吸引力的概念。我們的想法是設計出一種能降低毒性的協同效應，幫助多發性骨髓瘤患者保持無病階段。這是第一次由研究者發起的將患者隨機分配到不同的NK細胞療法治療組的研究”，卡羅林斯卡醫學院副教授兼該研究的首席研究員Hareth Nahi說。

NK細胞聯用方案提高抗體效率

NK細胞不僅可以直接殺傷腫瘤細胞，而且具有強大的免疫調節作用。NK間接地通過調節免疫系統，促進DC細胞成熟、增加浸潤到腫瘤部位的細胞毒性T細胞數量。不僅輸注的活性更高的NK細胞本身可以殺傷腫瘤細胞，因為NK細胞而增加的B細胞、T細胞同樣可以用來殺傷腫瘤細胞。同時增加的T細胞就解決了CD38抗體在免疫機能低下患者體內無作用物件從而造成治療無效的現象。

XNK Therapeutics是一家臨床階段的免疫治療公司，致力於通過開發新型NK細胞療法來預防和治療癌症。公司利用其專有技術平臺在自體NK細胞產品的臨床開發和製造方面確立了領先地位。該公司的平臺技術和領先的研究候選藥物CellProtect具有靶向癌症的理想特性，避免了同種異體細胞產品的環境排斥性。可以預見，該產品將成為未來癌症治療策略的關鍵組成部分。

2020年11月，CellProtect已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）主要研究性候選藥物孤兒藥資格認定。XNK在歐盟也已經獲得孤兒藥資格認定，從FDA獲得治療多發性骨髓瘤的孤兒藥資格認定是XNK主要研究性候選藥物研發的關鍵一步。“這次將第一位患者納入II 期臨床研究是XNK發展的關鍵一步。”XNK Therapeutics首席執行官Johan Liwing說，“雖然我們的主要候選藥物現在正在進入II期，但我們同時致力於將我們的臨床開發計畫推進到基於I/II期首次人體研究的其他適應症”。

參考資料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/xnk-therapeutics-reports-first-patient-included-in-phase-ii-study-in-multiple-myeloma-301324022.html

2.https://ki.se/en/medh/hareth-nahi-group