NK細胞聯合PD1/PDL1抑制劑治療癌症,效果1+1>2!

近幾十年,免疫治療不斷取得突破性的進展,尤其是PD1/PDL1抗體藥物在重大疾病治療上的應用,更讓免疫治療聲名鵲起,甚至有人認為其會發展為重症疾病“終結者”。 然而不可否認的是:PD1/PDL1抑制劑的整體有效率仍然處於偏低水準

1PD1/PDL1抑制劑的整體有效率低

PD-1/PDL1抑制劑之所以備受關注,是因為它應用範圍很廣、治療效果好。對很多包括肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤等實體瘤都具有不同程度的治療效果。但它目前並不完美,最大的問題之一就是回應率不高。對於絕大多數癌症的整體有效率通常不到30%,並且我們無法準確預測誰是那30%。
2NK細胞免疫治療可以提高PD1/PDL1抑制劑整體有效率

從PD1/PDL1抑制劑作用機制中可以看出,PD1/PDL1抑制劑是作用於T細胞,更準確說應該是作用於浸潤到腫瘤部位的細胞毒性T細胞。最終是要依靠細胞毒性T細胞來殺傷腫瘤。那麼這就存在一個問題,就是大部分癌症患者免疫機能低下,缺乏細胞毒性T細胞,以及無法啟動免疫應答。從而使PD1/PDL1抑制劑無作用物件從而造成治療無效。
NK細胞不僅可以直接殺傷腫瘤細胞,而且NK細胞具有強大的免疫調節作用,NK間接地通過調節免疫系統,促進DC細胞成熟、增加浸潤到腫瘤部位的細胞毒性T細胞數量。增加的T細胞就解決了PD1/PDL1抑制劑無作用物件從而造成治療無效的現象。

為了驗證NK細胞強大的免疫調節作用,有學者向兩位健康的供血者輸注了他們的自體活化NK細胞(2×109)。輸注後在不同的時間採集他們的血液來檢測他們的淋巴細胞數量變化及NK細胞活性變化。並以輸注前的數值作為基線值,統計結果遠比單獨使用有效。輸注NK細胞後不僅NK細胞數量增多了,B細胞、T細胞也都顯著增高了。輸注NK細胞後後不僅NK細胞數量增多了,NK細胞的活性也顯著增強。

這都是由NK細胞強大免疫調節作用帶來的好處。不僅輸注本身的活性更高的NK細胞可以來殺傷腫瘤細胞。因為NK細胞而增加的B細胞、T細胞同樣可以用來殺傷腫瘤細胞。增加的T細胞還可以解決PD1/PDL1抑制劑以為無作用物件而造成的治療無效的現象。

 3NK細胞免疫治療

聯合PD1/PDL1抑制劑1+1>2

因為NK細胞強大的免疫調節作用,於是很多科學家對於NK聯用PD1/PDL1抑制劑的效果進行了研究。Yanan Guo等科學家在一項研究中將骨髓瘤小鼠隨機分為4組,分別用生理鹽水、體外擴增的NK細胞、體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑。統計了各組小鼠腫瘤體積變化及小鼠生存率。從結果可以看出體外擴增的NK細胞、體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑治療組都顯著減小腫瘤體積及顯著增加小鼠生存率。其中體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑的效果更加顯著,說明免疫檢查點抑制劑可以增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。Guo Y, et al. Oncotarget, 2016, 7(30):48360-48374. Alexander D. Barrow更是在細胞雜誌中發表的一片文章中驗證並提到NK細胞和免疫檢查點抑制劑具有協同作用,NK細胞可以增強免疫檢查點抑制劑的作用。

NK細胞、PD1/PDL1抑制劑都可以殺傷腫瘤細胞,二者還具有相互促進的作用,聯合使用可以發揮出1+1大於2的效果,更好地治療晚期癌症患者。