NK細胞沉溺腫瘤溫柔鄉！科學家發現，NK細胞進入腫瘤微環境24小時，即喪失戰意、不再促進抗腫瘤反應

腫瘤微環境（TME）真是個神秘的地方。TME能為癌細胞提供合適的生長環境，還阻擋免疫細胞的進攻，即使精銳免疫細胞突破重圍闖進TME，也會在種種“誘惑”之下喪失戰意、忘記抗癌本職。《自然》子刊：NK細胞沉溺腫瘤溫柔鄉！科學家發現，NK細胞進入腫瘤微環境24小時，即喪失戰意、不再促進抗腫瘤反應，TME，太可怕了。

近期，伯明罕大學科學團隊在《自然·通訊》雜誌發文，研究者們發現，腫瘤特異性自然殺傷（NK）細胞竟然在進入TME 24小時後就迅速失去抗腫瘤效應功能、表現出獨特的組織駐留表型，不再積極地促進抗腫瘤反應。

TME是什麼可怕的溫柔鄉啊。好在，研究者也發現，IL-15能夠再度喚醒NK細胞的戰意，令其恢復抗腫瘤功效。隨著免疫療法的興起，人們對腫瘤內免疫細胞的興趣也越來越濃厚，其中最受關注的自然是細胞毒性CD8+T細胞。

不過也別忘了NK細胞，其實NK細胞也有強大的細胞毒性，它能夠釋放一系列顆粒酶和穿孔素，具有多種誘導細胞凋亡的配體；除了直接的細胞毒性功能，它也可以產生各種趨化因數，與樹突狀細胞（DC）配合，協調T細胞的工作。可以說，在抗癌方面，NK細胞真是又能輔助又能幹。

這麼優秀的抗癌戰士，癌細胞絕不會忽視。有研究發現，腫瘤內的NK細胞存在表型異質性和功能障礙，這可能會影響NK細胞的抗癌效果。

NK細胞進入腫瘤後到底發生了什麼？今天要介紹的這項研究想要搞清楚的就是這個問題。

研究者們選用了一種獨特的轉基因動物模型，Kaede光轉換小鼠，這種小鼠全身表達綠色的螢光蛋白，且在暴露於紫外光後不可逆地變為紅色螢光。通過操縱光暴露，就能夠通過螢光標籤來標記進入腫瘤後不同時間的NK細胞了。

研究者首先給小鼠皮下移植了MC38結腸癌細胞，並在光照後2天採樣，分析細胞表型並進行scRNA測序。

分析結果顯示，進入腫瘤後，NK細胞的表型發生了顯著的變化，最為明顯的是CD11b和CD49a兩個表面標記，進入腫瘤後的NK細胞逐漸丟失了CD11b、但出現了CD49a表達。CD11b是迴圈中成熟NK細胞的標誌，而CD49a則是組織駐留NK細胞的標誌。

進入腫瘤後NK表達CD49a:對基因表達的分析也發現，NK細胞進入腫瘤後，Pdcd1、Lag3、Havcr2、Cd96等抑制性受體表達上調，與DC募集相關的趨化因數Ccl3、Ccl4、Ccl5等表達缺失，顆粒酶表達改變。基因分析顯示，NK活化、脫顆粒、細胞毒性等相關途徑都隨著時間的推移減少。更詳細地追蹤NK細胞的命運，研究者發現，進入腫瘤5小時後，NK細胞群中還不存在CD49a+細胞，但在24小時後，已經有10%的NK細胞開始表達CD49a，等到72小時後，NK細胞已經基本全都是CD49a+細胞了。

NK細胞趨化因數等表達變化:進入腫瘤後的NK細胞，簡直是光速地失去了抗癌能力。研究者發現，瘤內NK細胞已經失去了CCL5的表達，IFNγ表達水準顯著低於脾內NK細胞，顆粒酶A表達降低，顆粒酶C表達升高，穿孔素產生減少。

體外實驗顯示，瘤內NK細胞的癌細胞殺傷能力顯著下降。當研究者嘗試尋找，是TME中的什麼物質讓NK細胞喪失戰意，卻沒能得到一個具體的答案。TME中的TGFβ、PGE 2通路、缺氧環境等條件，似乎都參與NK細胞的改變，似乎是TME整體營造出的“溫柔鄉”氛圍讓NK細胞丟盔卸甲。即使使用相應抗體耗竭瘤內NK細胞，也對腫瘤生長一點兒影響都沒有。看來這些NK細胞是真沒啥用了。

好在，找不到具體的靶點並不意味著我們束手無策。IL-15有驅動T細胞和NK細胞分化和活化的能力，研究者使用活性更強的IL-15/IL-15Ra混合物處理荷瘤小鼠，顯著延緩了腫瘤生長。進一步分析顯示，IL-15令CD49a+NK細胞的抗腫瘤功能恢復了。

除此之外:IL-15顯著改善腫瘤控制，研究者還分析了521例人類結直腸癌樣本，發現其中的NK細胞也表達出一種靜止的非活化狀態。對其進行表型分析，同樣觀察到了CD49a的表達和效應功能的喪失。這說明在人類中，上述使NK細胞失能的機制同樣存在。

回到開頭的那句話，TME不僅神秘還特別危險，連NK細胞都一入TME深似海、從此抗癌不記得了，幸好它還沒徹底報廢，來點IL-15，又是一條好漢啦！