iPSC衍生NK細胞療法未來路在何方？
細胞免疫療法如今已愈發成熟。CAR-T細胞療法已有6款獲FDA批准上市，國內5款獲NMPA批准上市，首款TIL療法在今年已獲FDA批准上市，首款TCR-T療法已申報上市並進入最後衝刺階段。其中，還有一種療法不能忽略——NK細胞療法。
近兩年來，基於自然殺傷（NK）細胞的免疫療法備受矚目，已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。而iPSC來源NK細胞用於腫瘤治療的前景也在不斷被行業認可。相比於較為成熟的CAR-T細胞，iPSC衍生NK細胞不僅大大降低了不良反應風險，也可極大降低製藥成本，且更易通過基因修飾以強化NK細胞對腫瘤的殺傷效能。
不過，NK細胞療法還處於臨床試驗階段，距離成藥驗證還有很長一段路要走。儘管國內外都在積極開展研究，但目前不論是中國還是國際，NK細胞療法仍然均未正式獲批上市進入臨床應用，同時，也伴隨著波折的發展歷程。
NK細胞療法現狀：安全性優異，持久性和腫瘤殺傷效力有待優化
NK細胞療法相較於CAR-T療法有哪些異同？
CAR-T細胞在進入病人體內以後，可以高效識別腫瘤細胞，擴增能力強大，它能夠形成記憶性T細胞在患者體內長期存在，以達到長期持續抗腫瘤的療效。這對於CAR-T療法來說是把雙刃劍，雖然持續殺傷腫瘤的能力非常強，但也會引起其最需警惕的風險——細胞因數風暴和持續性脫靶殺傷毒性，從而引起患者用藥後的諸多副作用，比如，由於CD19在人體正常B細胞中表達，因此靶向CD19的CAR-T細胞在人體內殺傷B細胞相關腫瘤細胞的過程中，正常B細胞也會被清除。不同於CAR-T療法，NK細胞對腫瘤細胞有天然的識別，它的啟動受啟動型和抑制型NK細胞受體信號傳導的平衡調節。同時，除了能識別腫瘤細胞以外，NK細胞還能夠殺傷細菌、病毒等微生物侵染的細胞。
NK細胞療法技術路徑
在量效關係上，NK細胞療法與CAR-T也有所不同。相比CAR-T細胞，NK細胞進入體內以後的擴增能力要小很多，所以可以看到，CAR-T療法沒有太強的量效關係，不同病人的輸注細胞數差異很大，但都能夠保持療效。但是NK細胞就有很明顯的量效關係，由於其擴增量不多，所以一定要向人體內輸入一定的數量級才能殺傷腫瘤。
NK細胞療法比較明顯的優勢在於安全性，它在體內有細胞因數存在的情況下，最多3 周左右的時間即可被清除出體內，從藥物角度來講，肯定是希望治療後藥物可以從病人體內消失。所以NK細胞療法和CAR-T各有優缺點，NK細胞由於不能大量擴增，不會像CAR-T療法一樣易引起細胞因數風暴、神經毒性等嚴重副作用，且NK細胞還可以進行異體移植，不會引起移植物抗宿主反應（GVHD）。因此，NK細胞療法的療效，可能沒有CAR-T這麼持續，但有比CAR-T更好的安全性。如果能進一步提高腫瘤殺傷能力，就普適性細胞藥物來說，NK細胞具有很強的成藥屬性。
NK細胞來源廣泛，iPSC衍生NK相較於自體NK有哪些不同和優缺點？
NK細胞療法有很多年的臨床應用歷史了，它可以像間充質細胞MSC一樣拓展很多不同的適應症和患者人群。但是在療效上，很多人都存在質疑，認為其治療效果差異太大，這其中很大的一個問題在於細胞的品質參差不齊。
要怎樣去解決這個品質問題，那就是研發多能幹細胞衍生的NK細胞。它能夠保證不同批次之間的細胞質量穩定性比異體來源或病人自體來源的NK細胞要高。
使用iPSC分化生產NK 細胞具有多方面的優勢。首先， iPSC可以大規模擴增，有利於NK細胞的大量生產存儲，降低生產成本。其次，iPSC衍生的NK細胞在表面受體表達上與成體NK細胞不同，同等劑量下腫瘤殺傷性能更強。同時，相比于原代NK細胞，iPSC更容易進行基因工程化改造，在iPSC階段進行基因修飾，從而製備多元件基因修飾的iNK細胞，滿足不同腫瘤治療的需求。作為現貨型細胞藥物來說，iPSC衍生NK細胞具有很強的成藥性。
所以，iPSC能夠批量生產品質穩定的NK細胞，這是它最大的優勢。批量生產這一優勢意味著，未來NK細胞療法獲批上市後，價格會比較親民，更適合於中國老百姓。
iPSC衍生NK細胞
在國際上，Fate、Shoreline等公司走在技術的前沿，但走在前沿有一個問題，就是他們目前的技術可能不夠成熟。在臨床試驗中，技術不成熟導致基因修飾以後生產出來的iNK細胞並未達到最優的藥效，這也是我們過去這幾年研發挖掘出來的問題，所以也一直在攻關這些問題。這並不是說iPSC分化生產iNK細胞的方向有問題，而是走在最前面的企業肯定是摸著石頭過河，而我們要吸取經驗教訓，在解決這些問題的基礎上，繼續優化自己的產品。未來出路：通過基因修飾做功能增強型iNK細胞，技術的不成熟導致基因修飾的NK細胞目前還沒有達到預期的功能和效果，所以我們沒有急著去考慮CAR-NK管線，而是首先在解決如何通過基因修飾改造這些NK細胞，從而獲得功能增強型的NK細胞。目前NK細胞存在兩大問題：一是輸注體內後，由於體內沒有足夠的細胞因數幫它維持，因此存續時間不夠長；二是受腫瘤微環境的影響，NK細胞易進入耗竭狀態。所以，我們在研的功能增強型NK細胞會從兩方面切入，一方面是延長它在體內的存續時間，提高其擴增能力，二是保證其在存續的過程中能持續殺傷腫瘤細胞。如果能解決這些問題，NK細胞將能夠保證安全性的前提下，達到更高強度的腫瘤殺傷效果。NK細胞療法相較於CAR-T來說的話，腫瘤殺傷總體強度會低一些，因為NK細胞進入人體後的擴增能力不如T細胞那麼強。但是NK細胞藥物能夠靠劑量來達到同樣的目標。最重要的是，CAR-T的靶向性很強，只能識別CAR靶點，但對於NK 細胞而言，除了CAR靶點以外（CAR-NK），它本身也會識別一系列不同種類的腫瘤細胞，所以NK細胞療法的拓展性會更強一些。
NK 細胞產品很難說和CAR-T一樣實現同樣強大的療效，但是它的應用前景仍很可觀，在足夠的劑量下NK細胞可以充分殺傷病人體內對NK敏感的腫瘤細胞，實現臨床受益的目標。歸根結底，NK細胞就是一款一過性藥物，對於藥物而言能夠達到好的療效是最重要的。
iPSC衍生的NK細胞腫瘤殺傷能力很強，藥效研究中顯示出高於成體供體來源的NK細胞的腫瘤殺傷性能。但是根據文獻和我們自己的研究， iPSC衍生的T細胞，跟我們成人體內的T細胞相比，它的功能還是有差距的。簡單的說，目前從iPSC分化T細胞相關的技術和工藝還不太成熟，還是需要繼續提升的。
iPSC衍生NK細胞療法雖然前景值得期待，但仍然有難題需要攻克。比如，如何保證其品質穩定且能夠規模化生產，如何通過基因修飾增強其殺傷腫瘤的功能和效力，如何解決其在人體內因持續殺傷腫瘤細胞或腫瘤微環境引起的腫瘤細胞殺傷能力下降的問題等。這些難題需要整個行業的持續努力使iNK技術不斷完善成熟，並推出多樣化的產品及治療方案服務于患者。