壹、前言
談 『癌』色變,每個人都希望能遠離癌症,但癌症死亡人數卻高居臺灣十大死因之首,對追求健康的人,已產生莫大的威脅。雖然醫療科技和治療藥物日新月異,已明顯提升癌症治療效果和存活率,但病人在確診後的治療過程中,會面臨許多挑戰,像是冗長的治療計畫、治療副作用 (如焦慮、沮喪、疲憊、身體虛弱、食欲、睡眠品質不佳和掉頭發等) 和須面對復發、轉移和死亡等風險之困擾,深刻影響病人身心健康和生活品質,有些病人甚至沒有體力繼續接受治療或從事日常工作。
「如何減少癌症罹患機率?」「從事身體活動可以減少罹患率嗎?」「如罹患癌症,運動可改善治療效果或減少復發率?」「患者從事有氧運動或重量訓練安全嗎?」,這些是許多人關心的議題。最近美國健康服務部 (U.S. Department of Health and Human Service, 2018) 和跨領域圓桌會議 (Campbell et al., 2019 ; Patel et al., 2019; Mctiernan et al., 2019),針對上述相關議題,邀請各領域學者專家 (如醫學、公衛、運動醫學和體適能專家等),經過多次討論後已提出較具體的結論和建議,來回應上述問題。
近年來有關身體活動與癌症的研究,如雨後春筍般快速的成長,以前無法做結論的主題,隨著研究證據逐漸充足後,已得到較具體的共識與建議。本文整理相關研究文獻和資料,針對下列主題加以說明:一、身體活動對於癌症患者的益處。二、身體活動和癌症的罹患率。三、身體活動與癌症死亡率。四、身體活動預防和改善癌症的生理機轉。五、身體活動與運動的建議和指導,最後並提出建議,希望有助於癌症的預防與治療。
貳、身體活動對癌症患者的益處
規律運動或身體活動可以獲得許多層面的益處,包括改善生理、心理、社會、學習 (認知) 和靈性的健康,對於癌症朋友也會有很大的好處。本文由治療或控制的角度來加以說明,在國際多領域的圓桌會議共識指出,癌症患者從事適度身體活動或運動可以獲得下列益處 (Campbell et al., 2019),依高等和中等研究證據分別加以敘述:
一、高研究證據 (Strong Evidence) 的益處
過去研究證據足夠且一致性指出,患者在癌症治療中或治療後從事適度運動訓練,可獲得下列的益處:
1. 改善焦慮:每週從事3天,每天30-60分鐘中等強度 (如快走),持續12周,或者從事有氧運動及阻力訓練每週2至3天,每天20-40分鐘,持續訓練 6 至 12 周,皆能顯著減低患者的焦慮。
2. 改善沮喪: 以改善焦慮的運動訓練方式、頻率、強度和持續時間,亦可明顯降低沮喪程度。每週有氧運動時間越久,改善沮喪的幅度越大,似乎有劑量反應 (Dose Response) 效果,如每週從事有氧運動180分者比90分鐘的效果要好。
3. 改善疲勞: 從事中等強度有氧運動,每週3天,每天30分鐘,持續12周,或是參與中等強度有氧運動加上阻力訓練每週2至3天,每天約30分鐘,或者是從事阻力訓練每週2天,持續12周,皆會顯著減低疲勞狀況。中高強度的運動訓練效果最佳,比低強度運動效果好。每次運動超過30分,持續12周以上的訓練改善疲勞效果較佳。
4. 改善生活品質:每週從事中等強度的有氧運動加上阻力訓練 (兩種運動結合) 2至3天,持續12周,可改善健康有關的生活品質,兩種運動結合的訓練效果似乎比單獨有氧訓練或阻力訓練的效果好。
5. 改善身體功能:從事每週3天中等強度的有氧運動、阻力訓練或是兩種運動 (有氧與阻力訓練) 的組合訓練,持續 8 至12 周皆可顯著改善身體功能。而每週從事較高能量消耗的運動對改善身體功能的效果較佳。
二、中等研究證據 (Moderate Evidence) 的益處
除了上述益處外,從事適度身體活動亦可獲得下列益處,中等研究證據比高研究證據的研究較少或有些研究結果不一致,但乃可看出運動訓練的效果, 包括:
1. 改善骨質健康:適度運動可改善某些癌症患者 (如乳癌或前列腺癌) 的骨質健康,而這些運動訓練通常是強度稍高,如從事中至高強度的阻力訓練和撞擊性運動,每週訓練2至3天,持續較長的訓練 (如一年),較容易產生效果,可以減少骨質流失或稍微增加腰椎和臀部的骨質密度。但要從事阻力訓練和高撞擊的運動,要注意安全,尤其是有骨質疏鬆症、骨骼關節問題或骨癌轉移者,開始運動時最好有專業運動教練指導。
2. 改善睡眠品質:過去研究指出規律從事中等至激烈的有氧運動可改善一般民眾 (非癌症患者) 的睡眠品質。最近隨機分派的研究顯示從事有氧運動和阻力訓練可改善癌症患者的睡眠品質,建議從事每週3至4天,每天30至40分鐘中等強度的有氧運動,如走路,持續至少12周以上。
此外,美國健康服務部 (Department of Health and Human Service, 2018) 指出,身體活動可以改善癌症患者的生活品質和體適能,也能降低下列癌症患者的死亡風險:
1. 減少乳癌患者死于乳癌風險和死於所有原因的風險。
2. 減少大腸癌症患者死于大腸癌風險和死於所有原因的風險。
3. 減少前列腺癌症患者死于前列腺癌的風險。
有關適度身體活動可以減少癌症罹患率和改善患者治療過程的益處將於下節分別加以敘述。
參、身體活動與癌症罹患率
過去身體活動相關的研究, 大部分以能量代謝當量 (METs) 作為運動強度 (低、中、高) 的依據 ,小於3 METs為低強度,3 – 5.9 METS為中強度,而大於6 METs為激烈或高強度,並整體考慮休閒時間的身體活動是否達到建議量,如每週至少從事150分的中等強度有氧運動 (如走路),或是從事激烈強度有氧運動75分 (如慢跑),然後比較高身體活動量和低身體活動量者的癌症罹患率是否有所差異。綜合目前相關的研究證據,身體活動與癌症罹患率有下列幾個結果:
一、高身體活動量可以減少癌症罹患率
美國運動醫學會 (American College of Sports Medicine, ACSM) 舉辦的國際跨領域圓桌會議共識指出,高身體活動量比低身體活動量者減低癌症罹患風險約在10% to 24%之間 (Patel et al., 2019)。
二、減少罹患癌症的種類越來越多
最近十年的相關研究劇增,發現身體活動可以減少癌症罹患率的種類越來越多。在2008年美國「身體活動與健康」報告書指出 (U.S. Department of Health and Human Service, 2008),高身體活動量和兩種癌症 (乳癌和大腸癌) 罹患率有相關, 而2018年的報告書指出, 高身體活動可以減少八種癌症的罹患風險,包括大腸癌、乳癌、腎臟癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胃癌和食道癌 (U.S. Department of Health and Human Service, 2018)。
三、 減少靜態時間可以降低癌症罹患率
有中等證據顯示減少靜態時間可降低罹患大腸癌、子宮內膜癌和肺癌風險,相關的綜合分析研究(Meta-analyses) 指出,長時間久坐者增加罹患風險分別為子宮內膜癌約30-36%,大腸癌約30%,而肺癌約增加21-27%風險 (Patel et al., 2109)。
四、有些癌症罹患率與運動強度有關
目前研究證據指出休閒時間中等至激烈運動強度的身體活動與許多癌症罹患風險有關。整合分析研究指出中至高強度的運動與減低乳癌和膀胱癌罹患率較有相關,而低、中、高強度運動皆可減低子宮內膜癌的罹患風險 (Patel et al., 2109)。
肆、身體活動與癌症死亡率
癌症是臺灣死亡率最高的疾病,而全球死亡率最高的疾病是心臟病,第二高的是癌症,而美國人一生中會罹患癌症的比率,男性是40%,女性是38% (Patel et al., 2019)。過去有六十幾篇研究探討患者確診前後身體活動量與死亡率的關係,追蹤觀察時間平均約 8 至 10 年,目前只有 3 種癌症 (乳癌、大腸直腸癌和前列腺癌) 有足夠資料探討身體活動與存活率的相關 (Patel et al., 2019)。患者死亡原因有的是癌症所造成,有的是其他的疾病所造成,像心臟病是癌症死亡的主要疾病,所以存活率或死亡率會由癌症本身和整體疾病造成的兩個方向加以說明。本節由患者罹癌前的身體活動和確診後身體活動對死亡率和相關變項的影響加以說明。
一、罹癌前的身體活動量與癌症死亡率
過去研究比較癌症患者確診前身體活動量較多者和較少者的癌症死亡率 (只有癌症的死亡) 或整體死亡率 (包括其他疾病的死亡) 的差異,主要的結果如下 (Patel et al., 2019):
1. 乳癌的死亡率風險減低 18%;
2. 大腸癌的死亡率風險減少 23%;
3. 前列腺癌患者的整體死亡風險漸少13%;
4. 大腸癌患者的整體死亡率減少25%。
二、罹癌後身體活動量與癌症死亡率
過去共有 23 篇研究探討癌症確診後身體活動量與其死亡率的相關,主要結果如下 (Patel at al., 2019):
1. 某些癌症的死亡率減少:較高身體活動量比較低身體活動量的患者會減少某些特殊癌症 (乳癌、大腸直腸癌和前列腺癌)的死亡率26%—69%。
2. 某些癌症的整體死亡率減少:身體活動量和某些癌症患者整體死亡率之間有一致性的負相關,較多身體活動量可以減少乳癌、大腸癌和前列腺癌患者, 整體死亡率風險約減少21% to 45%。
3. 癌症確診後從事身體活動的效果比確診前好:針對乳癌、大腸直腸癌和前列腺癌患者之研究證據顯示,確診後從事身體活動比起確診前的身體活動更能有效降低死亡率。心血管疾病是三種癌症患者的主要死因,治療期間能從事適度運動,就可改善心血管疾病或危險因素,進而減少死亡率。
許多前瞻性的觀察研究指出,早期的乳癌、大腸癌和前列腺癌症患者的身體活動與治療後的復發率和死亡率有負相關,整合24篇總共38560位乳癌、大腸癌和前列腺癌患者的研究指出,從事身體活動量較多者比較少者的癌症 (特殊癌症) 死亡率減少37% (Brown and Cilmore, 2020)。另外,整合8篇共15298位乳癌、大腸癌和前列腺癌患者的研究指出,身體活動較多者比較少者的癌症復發率減少35% (Friedenreich et al., 2016)。
伍、身體活動預防和改善癌症的生理機制
身體活動可減少癌症罹患率、復發率和死亡風險的機制很複雜也很相似,規律運動會產生許多正面的結果 (如改善慢性發炎、提升免疫功能和減重等),這些因素會交互作用互為影響,產生多元的效果,而提升抵抗力與毒殺力,和抑制癌細胞成長或轉移。本文參考相關研究,提出幾個長期規律運動帶來的可能機制,包括降低慢性發炎、穩定基因、減少肥胖、提升免疫系統功能、減少氧化壓力和調解賀爾蒙等 (Neilson et al., 2014; Hojman et al., 2018; Patel et al., 2019)。
一、減低慢性發炎
慢性輕度發炎與許多相關疾病有相關,包括癌症、心血管疾病與失智症,而從事較多的身體活動量可減少發炎指標。規律運動可以透過幾個方式可以降低慢性發炎,包括減少氧化壓力、肥胖和提升免疫系統 (Neilson et al., 2014)。此外,規律運動改善相關疾病 (如心臟病) 和心血管疾病危險因素,也會降低慢性發炎指標 (Tyndall et al., 2018)。運動介入研究指出,規律運動可以降低癌症患者的慢性發炎指標,如C反應蛋白 、白血球介素 6 和腫瘤壞死細胞α,改善慢性發炎的運動介入時間通常要較久,超過12-16個星期才容易有效果。缺乏運動的癌症患者通常有慢性輕度發炎現象,而規律運動後會降低的發炎指標,而降低癌症的罹患風險和患者的復發率 (Hojman et al., 2018)。
二、穩定基因
癌症形成的原因複雜,大多都是基因突變而使細胞失去正常功能而轉變為癌細胞。基因會對不同組織 (如肌肉、組織或血液) 的代謝、肌肉成長和發炎產生作用,從事身體活動可以借著下列方式穩定基因(Neilson et al., 2014):
1. 減少對DNA的傷害,運動會增加抗氧化酵素,而減低氧化壓力對於DNA、蛋白質和脂肪的傷害。
2. 穩定端粒 (telomere) 長度,端粒位於染色體的末端,有保持染色體的完整性和控制細胞分裂的作用。端粒會隨著細胞分裂次數而縮短,端粒過短就會促使細胞凋亡。身體活動會降低慢性發炎和氧化壓力,而穩定染色體端粒長度,減低縮短幅度。
3. 穩定DNA,DNA甲基化是罹患癌症的一種指標,身體活動透過減少氧化壓力和慢性發炎指標,會減少DNA甲基化,維持基因的穩定性。身體活動減少基因甲基化,也減少癌症轉移死亡機率,研究指出前列腺癌症患者于診斷前從事較多身體活動量,比身體活動較少者減少37%的轉移死亡機率,且基因甲基化減少10% (Dai et al., 2019)。
三、預防肥胖 (或控制體重)
在柳葉刀發表的研究指出,肥胖與許多癌症的罹患率有高相關,包括男性的食道癌、甲狀腺癌、大腸癌和腎臟癌,還有女性的子宮內膜癌、膀胱癌、食道癌和腎臟癌,每增加身體品質指數5 kg/m2,就明顯增加這些癌症的罹患率 (Renehan et al., 2008)。肥胖與13種癌症的罹患率有關,規律身體活動可以減少內在脂肪和體重,可以減少罹患癌症風險 (Patel et al., 2019)。從事較多身體活動量可以減少停經婦女的體重、雌激素和發炎指標,而降低罹患乳癌和子宮內膜癌的風險。減低體脂肪和體重可透過1.提升免疫系統功能,2.減低性賀爾蒙 (雄激素和雌激素) 和性賀爾蒙結合球蛋白,3.減低胰島素濃度和血糖濃度,4.減低胰島素抗性等方式直接或間接的減低乳癌罹患風險 (Neilson et al., 2014)。
四、提升免疫系統功能
綜評研究 (Review) 指出規律身體活動可以改善健康者的免疫系統功能,包括自然殺手細胞、嗜中性細胞、T細胞和細胞激素等,也提升血液腫瘤患者免疫功能,包括提升自然殺手細胞和T細胞對癌細胞的辨認和毒殺作用 (Sitlinger et al., 2020)。研究指出腫瘤部位的血管結構通常不正常,導致組織血流不順和缺氧,而促使腫瘤持續惡化,規律身體活動不但提升免疫功能,亦可分泌血管內皮成長因數,改善血管修補和再生功能,增加免疫細胞或分子滲入腫瘤細胞 ,而產生毒殺作用 (Patel et al., 2019)。研究顯示規律運動可改善乳癌和前列腺癌腫瘤部位的血管功能,增加血流灌注、氧氣供應和增強免疫細胞的滲透或滲入,產生毒殺作用 (Koelwyn et al., 2017)。
五、減低氧化壓力
氧化壓力和癌症罹患率有相關,規律運動增加抗氧化酵素與減少氧化壓力,而減低對DNA、蛋白質和脂肪的傷害,也增加受傷後細胞的恢復能力,而減低罹患癌症的風險。氧化壓力和慢性發炎互為影響,規律運動減低慢性發炎,也降低氧化壓力。氧化壓力會造成染色體的端粒不成比率的耗損,而增加癌症的罹患率,降低氧化壓力可以穩定染色體端粒長度和減少DNA甲基化的現象 (Nilson et al., 2014)。
六、改善賀爾蒙
雌激素或雄激素過高或性賀爾蒙結合球蛋白過低,會增加停經婦女乳癌罹患風險,而規律運動會減少體脂肪和肥胖程度、降低雄激素和雌激素濃度和提升性荷爾蒙結合球蛋白。此外,身體活動會增加胰島素敏感度,減低胰島素抗性而減低胰島素濃度和血糖濃度,也間接減低雌激素濃度和增加性賀爾蒙結合球蛋白 (Patel et al., 2019; Nilson et al., 2014)。從事每週150-225分鐘的中等至激烈強度有氧運動超過一年,減輕體重也減低雌激素5-10%,此外運動還會造成其他生物指標的改變來減低癌症罹患率 (Renehan et al., 2008)。
其他機制: 除了上述的因素外,還有其他被提及的可能機制,包括改善血管功能、改善胰島素敏感度、改善癌症治療效益、改善能量代謝和肌肉激素等專案。此外,單次運動可以透過下列的作用或機制,改變血液迴圈的內在環境,而不利癌細胞的成長或轉移:
七、增加血管剪應力 (shear force)
腫瘤細胞通常是成長在表面張力較低、血流較慢的環境,運動時會增加血壓和血流量,對血管內壁造成更大的衝擊或剪應力,改變血管內在環境,而導致癌細胞無法適應而凋亡,單次運動造成的血管物理性變化,會直接改變癌細胞的外在環境與生存能力,而降低成長速率和轉移機率 (Brown and Cilmore, 2020)。研究指出血管在剪應力2個達因/平方釐米 (表面張力, dyn/cm2) 下,曝露時間如短於30分鐘,不會影響細胞活力,但超過60分鐘就會增加乳癌、卵巢癌和肺癌細胞的死亡和凋亡 ( Mitchell et al., 2013)。從事有氧運動平均心跳率由每分73下增加到110下時,上腹部主動脈和腎下主動脈的平均表面張力分別增加到6.2與5.2達因/平方釐米 (Taylor et al., 2002)。因此,單次運動的方式、強度和持續時間要達到什麼程度,才能對血管形成足夠剪應力,而對血液癌細胞造成不利的成長環境,將會受到更多的關注。
八、減低胰島素濃度
癌症患者的血液胰島素濃度較高, 低胰島素的血液環境不利癌細胞成長,會促使癌細胞凋亡。單次運動時與運動後一段時間會增加胰島素敏感度,通常持續到兩天左右 (依運動強度和持續時間而定),這期間相對的會減少胰島素分泌,減低血液的胰島素濃度,減少癌細胞的能量使用。
九、增加免疫功能
長時間有氧訓練會正面提升先天性和後天性的免疫系統與功能,而單次中等強度的有氧運動也能增加自然殺手細胞、T細胞和B細胞的運送 (Duggal et al., 2019)。每次運動時人體會分泌免疫細胞或分子 (如自然殺手細胞或嗜中性細胞),會增加對癌細胞的毒殺作用,而造成癌細胞凋亡。
另研究指出,單次運動會產生身體變化 (如增加血流量、血管的剪應力、增加溫度、交感神經系統的作用) 和分泌激素 (如分泌兒茶酚胺和肌肉激素等),而導致不利於腫瘤細胞生存的環境,如增加血流量、氧氣輸送、能量代謝、細胞受傷、氧化壓力,這些反應均有利於預防癌症轉移 (Hojman et al., 2018)。
單次和長期規律運動透過上述的可能機轉,而在不同時期產生益處如下:於罹病前,減少癌症的發生機率。在確診後治療期間,改善藥物的忍受性和效益。在治療後,預防復發和控制副作用,減少共病風險。最後階段,維持上述的益處。
陸、癌症患者的運動指導原則
有足夠的研究證據指出,有氧運動、阻力運動或結合兩者之訓練,皆能改善一般癌症相關的狀況,包括復發率、死亡率、焦慮、沮喪、疲勞和身體功能等。ACSM於2018年召開跨領域專家圓桌會議,提出癌症患者運動指導的共識,指出癌症患者從事運動訓練和體適能測驗,一般而言是安全的,建議患者要從事適度的運動和避免靜態的生活方式,本文參考ACSM的運動指導原則 (Campbell et al., 2019),依體適能檢測和運動指導原則分別加以敘述:
一、體適能檢測的指導原則
體適能檢測可以瞭解癌症患者的身體功能,知道治療期間的體適能變化,也是運動處方設計的重要資訊, 如果患者于運動前不需要醫療檢查且獲得健康照護專業人員 (如醫師) 同意,是可以從事體適能檢測的,但要考慮下列事項:
1. 運動前健康安全評估:心血管疾病是造成癌症患者死亡的主要症狀,患者可能會罹患心血管疾病,所以在體適能檢測或運動前要採用ACSM的安全評估,瞭解運動經驗和疾病狀況,並經專業健康照護人員同意,在從事體適能檢測,詳細評估方法可參考相關資料 (方進隆,2016)。
2. 瞭解癌症患者的健康狀況:每位元患者之癌症種類、階段和治療方式等皆不相同,在開始體適能檢測或設計運動處方之前,要以問卷瞭解癌症患者的疾病歷史、慢性疾病、健康狀況和運動限制等狀況。
3. 瞭解治療過程的副作用:癌症患者于治療過程中,會產生一些副作用,如增加骨折風險、心血管意外事件、神經病變和肌肉骨骼問題等,於體適能檢測時要瞭解這些狀況。
4. 知道體適能評估的價值:癌症患者要從事健康體適能評估,包括心肺適能、肌肉適能 (肌力和肌耐力)、身體組成和柔軟度。健康體適能評估可以瞭解患者治療過程中,身體的適應程度及副作用 (如疲憊) 對身體功能所造成的影響。于治療過程,患者需要維持良好的體適能,能持續接受治療,而不至於中斷。
5. 有些患者需要評估平衡能力:高齡癌症患者或是接受化療而造成神經病變患者,特別是乳癌、大腸癌、肺癌和卵巢癌,建議這些患者從事平衡能力的檢測,以評估跌倒的風險。
6. 有些患者從事肌肉適能檢測時要注意:從事肌力或肌耐力測驗時,要瞭解患者是否有骨骼轉移或是有骨質疏鬆症問題,如果測量肌肉群連接到的骨骼部位有受傷或脆弱現象時,要避免這類肌力或肌耐力測量。
7. 有些症狀需要特別評量:患者如有肺部或腹部開刀、造口術 (ostomy人工腸道)、心肺疾病、運動協調失調、非常疲憊、嚴重營養不良、身體功能惡化和骨骼轉移等,於體適能檢測前需要醫師同意,並做運動前的醫學檢查。
8. 參考高齡者的身體功能評量方法:高齡者和癌症患者的健康問題和身體功能很接近,可以參考高齡者的體適能評估方式,以瞭解身體功能的基礎狀態。可參考高齡者體適能檢測方法的相關資料 (如教育部體育署體適能網站; 方進隆,2015)。
9. 考慮運動障礙:如果認為從事體適能檢測後才能從事運動,這想法可能會對患者從事身體活動產生障礙。所以,如果從事低強度的運動,像慢走、負荷低的阻力訓練或伸展操,大部分的患者是安全的。所以還沒從事體適能評估前,從事低強度的運動是可以的。但最終還是要鼓勵接受檢測,以全盤瞭解體能狀況,特別是藉由前後測資料,瞭解運動前後體能變化情形。
二、運動指導原則
較多的身體活動或規律運動能減少癌症的罹患率、復發率和死亡率,也提升癌症患者的治療效益。而目前的運動訓練方式以有氧運動和阻力訓練為主,有關癌症患者的運動指導原則和注意事項,分別敘述如下:
1. 安全評估與瞭解狀況:開始運動前要有健康安全評估、健康照護人員的同意,並瞭解患者的相關資訊,包括運動經驗、慢性疾病、服藥狀況和治療過程的副作用等。
2. 設計個別化的運動計畫:每一位癌症患者皆不一樣,要考慮相關資料,如疾病、健康、體適能、興趣與運動經驗等,而設計個別化的運動計畫,以協助和鼓勵患者增加身體活動量,逐漸提升身體功能,往建議的運動目標前進。
3. 有氧運動指導原則:選擇方便和喜歡的有氧運動,每週至少3天,每次至少30分鐘,每週從事中等強度有氧運動 (如走路) 至少150分,要持續至少8-12周。開始如無法從事30分鐘走路,可以自己的基礎點開始 (如慢走10分鐘),適應後,每二或三個星期再逐漸增加運動時間或強度,或者是分段實施,以累積方式達到每天至少30分鐘的目標。
4. 阻力訓練指導原則:除了有氧運動外,每週從事至少兩天的阻力訓練,負荷為至少最大肌力的60%,每動作從事8-15次,每天從事至少兩回合。可以利用自己體重或是簡易的器材訓練8-10個主要肌肉群,開始訓練時可用較低的強度或負荷,適應後再逐漸增加負荷、運動專案、和回合。
5. 參考高齡者運動指導原則:癌症患者的許多健康問題 (如認知困難、神經病變、心肺功能不佳、肌少症、肌肉虛弱、走路緩慢和疲勞等),和沒有癌症的高齡者很相近,體適能指導員或醫療照護人員可結合ACSM的高齡運動指導原則,如參考相關資料 (如方進隆,2109; 方進隆,2015)。
6. 開始運動時請專業人員指導:研究指出有專業人員帶領和督導的運動訓練計畫比沒有監督 (如在家裡自己運動) 較為有效,可能有監督的運動計畫,有體適能教練、運動生理學專家或醫護人員的指導,較能鼓勵患者參與運動,增加動機和注意力。所以開始運動時,建議先請教專業人如何運動,或請合格體適能教練指導運動。
7. 和醫療團隊合作:如果患者正接受癌症治療,於運動訓練過程中,體適能指導員要和治療團隊緊密合作,因為治療的方式可能會改變,要瞭解其所產生之副作用與後續狀況。
三、注意事項
1. 瞭解指導原則的限制:雖然ACSM提出運動指導原則,但要瞭解其限制,因這些指導原則是依據某些癌症患者而擬定,像是大腸癌、乳癌或前列腺癌早期患者,而不同癌症患者是有差異存在的 (像癌症種類、期別和治療副作用等),因此,要將指導原則應用到其他癌症或末期患者時,要瞭解這個局限。雖然如此,其他癌症患者,如沒有安全問題,可以假設運動訓練所帶來的各種效果應是相近的。如果某些癌症患者無法忍受ACSM所建議的運動方式、頻率、強度和持續時間,則要依據每個人的狀況和健康程度,做適度調整。
2. 不疼痛原則:每患者的疾病狀況、副作用和體能狀況皆不同,運動過程要以「不疼痛」和「傾聽身體聲音」為依據。如身體會感覺疼痛或不舒服,就要停止運動或減低運動強度,不要勉強運動,否則容易發生意外,也會產生不愉快的經驗或感受,而阻礙運動習慣的養成。
柒、建議
由本文的相關研究和資料,瞭解身體活動對於癌症預防或治療確實扮演重要角色,宜創造更有利的文化、策略與環境,鼓勵民眾與癌症患者能增加身體活動量,並養成規律運動習慣, 以下一些建議供參考:
一、加強宣導
研究文獻指出身體活動是癌症預防和控制的重要方法,但許多民眾並不瞭解,于公共衛生的立場,宜多作宣導,如由政府機構、民間單位和公共媒體等的角度,長時間和多元的方式加以報導和介紹,讓民眾更深入瞭解身體活動對於預防和控制癌症的重要性。
二、運動融入治療計畫
「運動是良藥」已是普世價值,希望臨床診療能將運動處方列為癌症治療計畫的一部份,建立評估、建議和轉介 (Assess, Advice, and Refer) 的機制,依據評估結果,鼓勵患者增加身體活動量,並轉介患者到院內、外適合單位或或運動指導專業人員,協助患者及早養成運動習慣。
三、提升專業知能
提供癌症患者合適的運動計畫並落實執行,過程中相關單位、人員 (包括醫護團隊及運動指導專業人員),應接受職前教育訓練,同時透過各種管道 (如研討會、開設課程或分享資訊等),定期接收繼續教育。
四、從事研究
雖然過去有關身體活動與癌症的研究逐年增加,研究結果提供許多運動醫療保健資訊,但仍有許多議題尚待進一部探討及解決,如從事不同類別或不同期別癌症患者的運動介入,或是探討不同運動方式的效益評估等,均有待未來更多更嚴謹的研究,尤其更要鼓勵從事本土性的介入研究。
五、成立癌症運動中心
為提升醫療效益和節省醫療經費,建議於癌症專科醫院、醫學中心或適當之醫療單位成立癌症運動中心,分別建立癌症患者于急性期及複健期運動訓練介入之治療模式,包括運動前的安全評估、體適能檢測、運動訓練和指導、檔案資料建立、運動推廣和患者的聯絡與運動諮詢等。同時聘請專任體適能指導員來推動運動相關事宜,有效分攤醫護人員需兼顧額外的運動訓練與指導的工作。
六、養成運動習慣
鼓勵民眾養成運動習慣,不但可降低罹癌風險,改善癌症治療效益,對所有的疾病亦有正面益處。利用行為改變法的理論與策略 (如政策支持、改善環境、社會支持和教育宣導等) 和資訊科技 (如計步器、群組鼓勵),以強化運動的知能和行為。
捌、結語
日本建築大師安藤忠雄於68歲 (2009年) 時罹患十二指腸癌,于73歲時罹患胰臟癌,前後做過多次的手術,切除十二指腸、膽囊、膽管、胰臟和脾臟等五個器官。手術後醫師建議他要多運動,要日行一萬步,他以此為目標,每天走路上班,因為大量有氧運動,血液迴圈加快,細胞修復速度提高,從病發至今已多年,癌症沒有復發,也沒有再轉移。目前他還是在世界各地飛來飛去,到處演講和工作,外界給他一個封號『病魔無法消磨的建築大師』https://www.youtube.com/watch?v=5qA98GlPj0w。
極地超級馬拉松好手陳彥博於23歲罹患咽喉癌,開刀切除腫瘤後,還繼續參與運動訓練和比賽,維持良好的體能狀況,甚至拿下20座極地馬拉松獎盃,包括7座總冠軍。前述兩位罹癌病友藉由身體活動或運動訓練,皆成功跳脫出疾病所帶來身心的負面影響,還能充滿活力的從事工作或運動,相信這樣的成功個案相當多。癌症病友除接受醫師建議和治療外,也要學習以正向態度面對和處理,也要養成健康生活方式,包括均衡飲食、足夠休息和壓力的紓解,當然要將身體活動當成生活的一部份。
癌症患者從事運動訓練或體適能檢測基本上是安全的,但運動前要具備基本的專業知能,如要考慮自己的健康、疾病、治療和運動經驗等狀況,運動前要接受的安全評估與專業諮詢,並依循適當的身體活動指導原則,以減少運動傷害或不適,並能享受運動過程,更重要的是提升身體功能和治療效益,減少癌症復發率和死亡率,也抵減癌症治療過程的副作用。希望本文能給關心癌症與身體活動的民眾實用的資訊與建議,也宣導「運動可降低罹癌機率」和「即使罹癌仍需運動」的正面資訊,提高大眾運動意願,並藉由正確的運動知能,讓您我都健康。

臺灣多項醫療技術在國際上享有盛名,例如肝臟移植手術,術後五年的存活率,已經超越美國,是目前全世界最佳的活體肝臟移植成果,全亞洲心臟移植成功首例於臺灣完成,冠狀動脈心導管支架放置術成功率高達99%,併發症小於1%…

臺灣自上世紀八十年代實施醫院評鑒後,逐步形成了醫學中心、區域醫院、地區醫院和基層診所的分級醫療體系,不同等級醫療機構的門診費用也有所差別。

全球200大醫院中,臺灣就占了14家,僅次於美國、德國,臺灣排名全球第三、亞洲第一。究竟是什麼原因,讓3.6萬平方公里的島嶼,躋身成為世界聞名的醫療中心基地?

全球資料庫網站“Numbeo”最新公佈的醫療保健指數(Health Care Index)排行榜,臺灣以86.71分連續4次獲得冠軍,這也是臺灣在該行榜第6度拿下第1名。

“Numbeo”每年會統計2次全球醫療保健指數排行,臺灣在2016年初、2017年中、2018年中、2019年初及年中皆拿下第1;而自2015年起,臺灣即使未拿下冠軍,也都位列全球前3名。

此次調查,“Numbeo”是依據過去3年來的資料,將醫護人員、軟硬體設備、民眾花費、醫療保健系統等進行整體評估,臺灣在許多部分表現皆相當突出,甚至打敗不少歐美先進國家。

而在本次排名中,除了臺灣之外,同樣位於亞洲的南韓、日本分別位居2、3名。排名第93名,也是全球倒數最後的則是美洲的委內瑞拉,分數只有39.66分,甚至比伊拉克的表現還要糟。

據中央社報導:

根據全球資料庫網站Numbeo資訊,臺灣勇奪2020醫療保健指數排行榜世界第一。Numbeo根據網站使用者投票做出醫療保健指數(Health Care Index)民調。受訪者以-2至+2區間作答,-2代表強烈不同意,+2代表強烈同意。醫療保健指數包括有評斷整體醫療體系、醫療專業人員、設備、醫師、價格等等。

臺灣最後以86.71分排名第1,南韓81.97分第2,日本81.14分第3排名4、5的則是歐洲國家,分別為丹麥和法國;其餘前10名依序是西班牙、奧地利、泰國、澳洲和芬蘭。前十名被歐亞包辦。

臺灣第一,小島如何創造世界頂級醫療水準?

原因1 :醫生水準高源於嚴格的醫學訓練

臺灣的醫學院聚集智力最高的一群醫生,不夠優秀無法進入學校就讀醫學科系 ; 一場高考猶如羅馬競技場,35000名中只取前3000名,最頂尖的入榜者,才能進入醫學院。

臺灣的醫師必須經過廣泛而嚴格的教育訓練。

訓練歷程包括7年的醫學教育訓練、4年的基礎醫學課程、2年的分科醫學課程、1年的實習醫生教育訓練。所有的課程訓練皆采英文為基礎教育,3年的專業訓練,住院醫師必須經過正規考試及專科考核,自行發表研究的論文後,才能成為一位合格的主治醫師

10年磨一劍,也鍛造一位臺灣名醫深厚的內功實力!

原因2 :細微的病情病理及手術方法

臺灣的醫師處理醫事極其細微,病理病情及手術方式都會向患者、家屬钜細彌遺說明清楚。團隊齊聚一起、又各自分工,專業而細微,如此運作的機制在於避免因個人判斷而誤判病情、產生偏差。

原因3 :臺灣具有世界級醫療水準的DNA

臺灣自1978年起開始建立醫療體系評鑒機制,為全球第四,亞洲第一個建立評鑒制度的

地區。大多數醫學中心和區域醫院均通過源自於美國系統的醫院評鑒暨醫療品質策進會(Joint Commission of Taiwan,JCT)認證。此外,截至2016年,臺灣總計通過美國JCI國際醫院評鑒(Joint Commission International Hospital Accreditation)共計有18家醫療機構。

原因4 :臺灣醫療價格合理、醫療成本合理,費用遠遠低於歐美日

臺灣醫療機構擁有最新穎的醫療科技與設備,擁有完整專業訓練的醫事人員,進行手術的費用相對合理 ; 手術費用僅為英國的六分之一、美國的五分之一、日本的三分之一 ; 相對的醫治條件下,能以最高水準的醫療技術為前提,降低顧客的財務負擔。

原因5 :臺灣醫療以人文關懷為用,以感動服務為本

臺灣每一家醫院皆提供獨立的健康管理中心,與醫療場域分開進行,維護病患隱私並提供最舒適的服務。所有的醫療團隊以病患為中心,從旁關懷協助完成所有的醫療程式。檢查結束之後,健康管理師將提供病患最完整的健康管理計畫,協助後續的追蹤管理與檢查。也提供線上的醫療服務諮詢、回應與關懷,並派遣專車接送、語言翻譯服務,以病患顧客至上提供完善服務。

原因6 :高科技醫療器械設備均與歐美國家醫院同等級

臺灣的醫療體系已有120年歷史。政府單位不斷投注資源,完善環境,全民健保落實之後,愈便利群眾入院就醫。臺灣的醫療機構,使用最先進的醫療儀器設備,等同于甚至是超越美國醫院所擁有。根據衛生單位統計,截至2014年止,臺灣擁有43台正子攝影設備(PET),200台核磁共振儀(MRI)、357台斷層掃描器(CT)。

近日,蘇州拓創生物(Tavotek)CEO Mann Fung馮博士在”乘峰破浪,意飛沖天 2020-2021峰客訪談意見領袖年會-細胞與基因治療主題沙龍”特別活動上為大家作了題為“現代生物醫學創新對生物製藥業的機遇與挑戰”的主題報告,對醫藥行業的發展帶來了清晰洞見。

中國的生物製藥產業正在進入一個蓬勃發展的年代,處於這樣一個機會與風險並存的產業年代,在細胞與基因治療,行業新格局如何開展在上世紀90年代初我剛進入這個行業時,全球新藥研發數量並不多,因為當時沒有太多的新技術。研發主要是圍繞在心血管類藥物、抗生素、降血糖藥物等,抗癌藥物則主要以化療為主。不過,隨著靶向藥物和單抗的出現,過去的藥物也慢慢地被淘汰。目前,這個行業正面臨著三大挑戰

 藥企研發投入巨大而效率卻大大降低;

 仿製藥和生物類似藥越來越多,原創藥在專利斷崖後所面臨的競爭越來越強;

 單藥的年銷售峰值不斷下跌,各國社保和醫保的政策不斷在擠壓藥品的利潤空間。

這些挑戰日益激烈,製藥界進入了一個更為緊迫的全新格局。過去主流藥物例如小分子化學藥,激素、多肽、白介素、單抗之外,新興生物科技已逐漸成型且方興未艾。其中,免疫腫瘤療法和免疫檢查點抑制劑;雙抗和多抗;ADCs;CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、Engineered RBCs等細胞療法;溶瘤病毒;腫瘤疫苗;PROTAC;腸道菌群;RNAi;幹細胞療法;基因替換、基因編輯等新技術都一一出現,呈現出今天百家爭鳴的狀態。

此外,時代也給我們帶來了藥物以外的其它各種新科技,例如基因測序(NGS);人工智慧(AI);醫療機器人;遠端診斷、醫療;3D列印;腦機連接等。去年《麻省理工科技評論(MIT Review)》評出的2020年全球10大科技中,就有3項是關於生物醫療界的:1、人工智慧設計的新藥分子;2、高度個性化的醫療;3、抗衰老藥物。所有這些新技術帶來的紅利,使我們的這個行業進入了大機會vs大風險並存的時代。

近日,我看到了一個從EvaluatePharma公司發出的報告,內容大概是這樣的:在全球銷售的最好的100款藥物當中,從新興生物科技所獲得的產品,其貢獻的比重越來越大。2012年為39%,2019年為53%,2026年將達55%;而以傳統製藥技術所獲得的藥品所占比重則越來越小,2012年為61%,2019年為47%,2026年將縮小至只有45%。

此外,腫瘤學仍是目前醫藥行業中最為熱門的領域,也在市場中佔據了最高的份額。然而,腫瘤藥產品開發風險相對較高、收益有時不一定能成比例。例如癌症並不穩定,靶點不停變異,死亡率也極高。雖然腫瘤學最為熱門,但開發風險較低、收益不錯的產品(例如皮膚病、呼吸系統疾病、代謝病和免疫調控劑等)或許也值得大家更多關注

除了腫瘤,許多其它疾病也存在著大量未被滿足的醫療需求,例如罕見病、抗衰老、聽力損失、肌體癱瘓、各種兒科疾病、自閉症、阿爾茨海默病、中樞神經系統疾病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、亨廷頓舞蹈症等。開發這些疾病的新療法未來也一定大有可為。

生物醫學創新的機遇和挑戰簡列如下:

➤➤➤ 創新技術的不斷發展,為許多疾病帶來了希望,也為醫藥產業帶來了很多機遇:

  • 許多一流的新生物醫學技術將徹底改變醫學;
  • 新的聯合療法或器械-藥物聯用亦可提供更多的療法選擇;
  • 早期診斷有望從根本上改變醫療範式;
  • 未被滿足的醫療需求帶來更多的新選擇(尤其是神經科學和罕見病方面);
  • 在某些情況下,未來許多疾病有可能完全根治(例如基因療法,幹細胞等)。

➤➤➤ 然而,機會同時也給這個領域帶來了更多新的挑戰:

  • 監管機構可能未能完全跟上這眾多療法所帶來的新方向;
  • 各大公司須要重新安排重點關注的領域和優先順序;
  • 如何正確分配資源(如人才資源等);
  • 需要大量的資金投入(資金來源可能面臨挑戰,特別是對規模較小的公司);
  • 許多療法的長期療效尚不明確;療效可以持續時間可能也有所不同;
  • 國內各公司應探討與全球企業合作的需要。

面對這些新興科技,為了更好擁抱它們,將它們轉化為公司的核心競爭力,我們需要清晰地明白,自身公司在應用這些科技時,科技本身的短板和我們的欠缺在哪裡。一方面密切跟蹤全球走勢和發展,另一方面加強自我研發並尋找強而有力的科技合作夥伴。總之,能夠引入人才就引入人才,能夠與其它公司搭檔也可以考慮採取合適的合作方式。唯有在科技上有真功夫,才能夠在行業中立得住。

為了確保持續不斷的研發能力,公司的融資能力也是非常重要的。這些金字塔尖的科研都是非常燒錢的,只有先具備一個源源不斷的供血機制,才可能構建不斷提升的科技能力。對於有一些手握好幾種科技的公司,也要掌握好先後開發的節奏。剛開始公司資源不多時,可先聚焦于最強和最有商業前景的方向上,等後期資源比較充分後,再逐步拓寬技術方向和產品管線。

作為製藥人,鼓勵我們往前走的最核心動力,是那些一直都未能被滿足的醫療需求,很多疾病到現在還都是無藥可治的。而且隨著人口平均年齡的增長,人類對健康和長壽的需求亦不斷提升,未被滿足的醫療需求一直都在增長。比如,罕見病和孤兒類疾病的藥品銷售額每年都在上升,根據預測,未來6年將達到每年7%的增長率。是人類的生育率提升了嗎?不,其實是人類的治療需求隨著生活水準的提高而在不斷增長。這包括各種遺傳基因導致的罕見病、老年癡呆症、漸凍人症、自閉症、中樞神經系統疾病等等。這是一個無法停下來的清單,既是我們存在的價值也是我們工作的動力。

最後,我們說一說中國新藥研發的情況。上世紀90年代時,國內的研發基本集中於仿製藥和其後的生物類似藥;2000年後,國內公司開始轉型做已被科學界確立靶點的Fast follow或 MeToo / MeBetter藥物;2010年左右,國內的生物製藥公司開始擴展管線並提升科技;最近幾年,新創生物科技公司如雨後春筍,越來越多公司開始採用新的科技進行更為早期的創新。由於生物製藥是一個耕種vs收穫時間差相對比較大的行業,我們現在種下的這些果子,在未來都將會不斷地成長,整個製藥行業也會隨之不斷精進發展。

細胞治療和基因治療是醫療界最新的科技,也預示著人類的明天。目前看來,中國和以美國為首的其它發達國家都是同時起步的。如果我們有幾家卓越的公司能夠在研發上跑出自己的水準和技術,如同華為在資訊科技硬體行業那樣,也許這能帶領我們未來進行一個漂亮的彎道超車。

另外,企業需要找到適合的發展道路,目標是本土化還是全球化、關注的方向是什麼、如何獲得技術和資源,這些都是重中之重。如果以國內市場為優先,要考慮的自然是以中國作為核心來綜合分析科技、金融、市場和國家政策等要素;如果以全球市場為先,就要放眼到另外一個核心去衡量自己的實力。

 

就在兩年前,美國FDA曾預測,未來幾年每年將有200多個細胞或基因療法的IND申請。2024年時,市場上將有大概40個細胞或基因療法的產品。到2025年,FDA將每年批准1020個這類產品上市。

幹細胞療法

首先,讓我先轉到醫療前景最為廣闊的幹細胞領域。真正意義上的幹細胞療法主要是ESC(胚胎幹細胞)和iPSC(誘導多能幹細胞)。不過,行業上很多人也會把MSC(間充質幹細胞)等其它方法也算上。

理論上說,幹細胞可以治療似乎所有的疾病,尤其是在腦癱、多發性硬化症、紅斑狼瘡/類風濕性關節炎等自身免疫疾病、心臟病、骨質/軟骨損傷、脊髓受傷、肝病、帕金森病、中風等。

ESC因為倫理方面的問題,目前進展不大,算是有點可惜。iPSC應是未來發展的主要方向,不過,目前還沒有能完成3期臨床而正式獲批的產品,希望各大公司能加快步伐,為這前景滿滿的療法帶來突破。MSC則是相對比較容易發展的方向,所以公司與產品也就更多。不過MSC本身“幹”性有點不足,所以在治療領域上有其局限性,但因為它們比較容易獲得和使用,未來MSC還仍將是幹細胞療法的主力

專業預測機構認為,幹細胞行業在2024年時將達到近2000億美元的市場業績,如果iPSC在未來幾年能有新產品獲批,這個市場應會更大。目前,幹細胞治療的公司主要集中在日本,歐洲和澳大利亞,國內公司可能仍須再加把勁。

RNAi療法

RNAi是一種基因沉默療法,由小干擾RNA通過RNA誘導沉默複合物而介導靶mRNA的降解,抑制其翻譯。利用這一機制,RNAi可以沉默那些與疾病相關的特定基因。目前已有數款RNAi療法上市,分別是:

➤ Onpattro(patisiran)用於成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白(hATTR)澱粉樣變性引起的周圍神經病變(2018年8月獲批)。Onpattro是一種靶向TTR的RNAi療法藥物,它可以通過靶向和沉默特定信使RNA來阻礙TTR蛋白生成,從而降低引起TTR澱粉樣變的TTR蛋白水準;

➤ Givlaari(givosiran)用於治療成人急性肝卟啉症(2019年11月獲批)。Givlaari是一種皮下注射的RNAi療法,靶向氨基乙醯丙酸合成酶1(ALAS1),ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶;

➤ Oxlumo(lumasiran)用於治療1型原發性高草酸尿症(PH1)的兒童和成人患者(2020年11月獲批)。Oxlumo是一種皮下注射RNAi藥物,搭載了ESC-GalNAc遞送平臺,靶向編碼肝臟中乙醇酸氧化酶 (glycolate oxidase, GO) 的HAO1基因的mRNA,通過降低GO的表達來降低肝臟草酸鹽的產生;

 

➤ Leqvio(inclisiran)用於降低LDL低密度脂蛋白降膽固醇(2020 年 12 月 EMA 批准)。其作用機制是使用化學合成的小干擾RNA(siRNA)分子,通過基因沉默來減少PCSK9的生產。然而,FDA沒有跟進EMA的批准,原因是CMC方面的問題。

3 種藥物全部來自Alnylam 公司,第4種藥物來自諾華在2019年時收購的The Medicines CompanyAlnylam還計畫在2021年初再提交另一款RNAi產品vutrisiran的上市申請。該藥將會用來治療hATTR-澱粉樣變性所帶來的神經性損傷。Vutrisiran其實是Alnylam目前已上市的patisiran的一個升級版。分別是前者可以由皮下注射每3個月給藥一次,後者則是以靜脈注射方式每3周給藥。另外,除神經性損傷外,Vutrisiran亦在3期臨床試驗中加入了心臟性損傷方面的研究,因而適應症可能比patisiran更廣。

RNAi 療法現在真的炙手可熱。該領域目前正在開發眾多新產品。其中大多數是靶向肝臟疾病(或通過肝臟作為主要藥物輸送點)。此外,癌症、皮膚病、眼部疾病和血液疾病也占其中頗大部分。 

不過,RNA具有不穩定的特性,半衰期短和表達水準會對療法的開發產生影響,遞送系統的挑戰已經是一個老生常談的問題,這類藥物最終在臨床發揮藥效的絕大部分取決於一個高效的遞送系統。目前,有許多不同的藥物遞送方式正在開發,其中包括脂質體,聚合物,多肽,外滲體和各種不同的Conjugates除了Alnylam外,Dicerna、Arbutus、Sirnaomics、Arrowhead和Silenseed都是該領域上的領頭羊。隨著更多的RNAi藥物在未來被批准,預計許多RNAi公司在未來有可能被大藥企收購。 

總結與未來方向

許多一流的創新生物科技在未來將會徹底改變醫學界,成為解決目前尚未被滿足需求的疾病的一個新選擇。除了上面提到的幹細胞療法、RNAi、基因療法等,早期診斷(尤其是癌症)的市場也很大, 也是目前許多國外藥企所耕耘的一個新領域,在未來可以從根本上改變醫學實踐的方式。

另外,個性化醫療、蛋白-蛋白互動、“不可成藥”靶點、液體活檢、單細胞多組學技術、新型測序技術也都是醫藥行業近年來浮現出的新機遇。單細胞多組學技術(Single Cell Multinomics)尤其值得關注,該技術可以用來測量來自同一單個細胞的多種類型分子;通過分析來自多個不同細胞的分子層結構與類型,科學家們可以對細胞的生理與功能有更深入的瞭解。

作為一個小小的總結,我對生物醫學創新的機遇和挑戰簡列如下:

➤➤➤ 創新技術的不斷發展,為許多疾病帶來了希望,也為醫藥產業帶來了很多機遇:

  • 許多一流的新生物醫學技術將徹底改變醫學;
  • 新的聯合療法或器械-藥物聯用亦可提供更多的療法選擇;
  • 早期診斷有望從根本上改變醫療範式;
  • 未被滿足的醫療需求帶來更多的新選擇(尤其是神經科學和罕見病方面);
  • 在某些情況下,未來許多疾病有可能完全根治(例如基因療法,幹細胞等)。

➤➤➤ 然而,機會同時也給這個領域帶來了更多新的挑戰:

  • 監管機構可能未能完全跟上這眾多療法所帶來的新方向;
  • 各大公司須要重新安排重點關注的領域和優先順序;
  • 如何正確分配資源(如人才資源等);
  • 需要大量的資金投入(資金來源可能面臨挑戰,特別是對規模較小的公司);
  • 許多療法的長期療效尚不明確;療效可以持續時間可能也有所不同;
  • 國內各公司應探討與全球企業合作的需要。

 

對於在座的企業高管和創業家,面對這些新興科技,為了更好擁抱它們,將它們轉化為公司的核心競爭力,我們需要清晰地明白,自身公司在應用這些科技時,科技本身的短板和我們的欠缺在哪裡。一方面密切跟蹤全球走勢和發展,另一方面加強自我研發並尋找強而有力的科技合作夥伴。總之,能夠引入人才就引入人才,能夠與其它公司搭檔也可以考慮採取合適的合作方式。唯有在科技上有真功夫,才能夠在行業中立得住。

為了確保持續不斷的研發能力,公司的融資能力也是非常重要的。這些金字塔尖的科研都是非常燒錢的,只有先具備一個源源不斷的供血機制,才可能構建不斷提升的科技能力。對於有一些手握好幾種科技的公司,也要掌握好先後開發的節奏。剛開始公司資源不多時,可先聚焦于最強和最有商業前景的方向上,等後期資源比較充分後,再逐步拓寬技術方向和產品管線。

作為製藥人,鼓勵我們往前走的最核心動力,是那些一直都未能被滿足的醫療需求,很多疾病到現在還都是無藥可治的。而且隨著人口平均年齡的增長,人類對健康和長壽的需求亦不斷提升,未被滿足的醫療需求一直都在增長。比如,罕見病和孤兒類疾病的藥品銷售額每年都在上升,根據預測,未來6年將達到每年7%的增長率。是人類的生育率提升了嗎?不,其實是人類的治療需求隨著生活水準的提高而在不斷增長。這包括各種遺傳基因導致的罕見病、老年癡呆症、漸凍人症、自閉症、中樞神經系統疾病等等。這是一個無法停下來的清單,既是我們存在的價值也是我們工作的動力。

最後,我們說一說中國新藥研發的情況。上世紀90年代時,國內的研發基本集中於仿製藥和其後的生物類似藥;2000年後,國內公司開始轉型做已被科學界確立靶點的Fast follow或 MeToo / MeBetter藥物;2010年左右,國內的生物製藥公司開始擴展管線並提升科技;最近幾年,新創生物科技公司如雨後春筍,越來越多公司開始採用新的科技進行更為早期的創新。由於生物製藥是一個耕種vs收穫時間差相對比較大的行業,我們現在種下的這些果子,在未來都將會不斷地成長,整個製藥行業也會隨之不斷精進發展。

細胞治療是醫療界最新的科技,也預示著人類的明天。目前看來,中國和以美國為首的其它發達國家都是同時起步的。如果我們有幾家卓越的公司能夠在研發上跑出自己的水準和技術,如同華為在資訊科技硬體行業那樣,也許這能帶領我們未來進行一個漂亮的彎道超車。

另外,企業需要找到適合的發展道路,目標是本土化還是全球化、關注的方向是什麼、如何獲得技術和資源,這些都是重中之重。如果以國內市場為優先,要考慮的自然是以中國作為核心來綜合分析科技、金融、市場和國家政策等要素;如果以全球市場為先,就要放眼到另外一個核心去衡量自己的實力。

 

基因治療的出現為許多疾病帶來了治癒的可能。目前,基因治療主要關注四大領域:

 免疫性疾病(例如複合免疫不全症、X連鎖慢性肉芽腫病);

 血液疾病(例如A 或B型血友病、鐮狀細胞貧血症、β型地中海貧血症);

 眼部疾病(例如脈絡膜減少症、Stargardt病);

 代謝性疾病(例如龐貝病、溶酶體貯積病、粘多糖病)。

目前,全球有多款基因治療的藥物獲得過FDA或EMA的審核。在審批通過的藥物中,uniQure的Glybera率先於2012年在歐洲獲得了有條件審批,用於治療遺傳性脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。但由於高達100萬歐元的藥物過於昂貴,而全歐洲只有數百位名患者,因而銷售情況堪憂,且EMA要求的售後監管嚴格,該藥最終於2017年黯然退市。

此外,基因治療的監管也趨於謹慎。藍鳥生物(Bluebird Bio)的地中海貧血基因療法Zynteglo(LentiGlobin)在2019年6月獲得歐盟的上市批准後,又由於CMC問題而延遲了推出(最終於2020年2月獲批),EMA要求其修改最終的藥品規格和製造參數,同時生產規模能否與商業化的需求相匹配也成為限制其推出的一大問題。

2020年8月,FDA也駁回了BioMarin旗下針對A型血友病基因治療藥物Roctavian(Valoctocogene roxaparvovec)的生物製品許可證(BLA)申請,並要求提供2年的隨訪資料,可能是出於對該療法的長期療效產生懷疑。

不過,也已有另外幾個基因治療藥物上市,例如GSK的Strimvelis、羅氏的 Luxturna和諾華的Zolgensma等。有趣的是,這些大藥企的藥物都是從小公司買回來的。

目前,全球在基因治療方面跑在前沿的公司有SangamoSareptaIntellia BluebirdSolid BiosciencesEditasCRISPR等,當然也有PfizerGSK等製藥巨頭。大藥企也以收購來迅速進入基因治療市場。例如,Novartis於2018年收購AveXis;Roche於2019年收購Spark;以及Astellas於2020 年收購Audentes等都是近期比較有名的例子。

其中,Sangamo是一家相當值得關注的公司,它全面覆蓋了基因治療的多個方向:Gene Therapy、Ex Vivo Gene-Edited Cell Therapy、In Vivo Genome Regulation以及In Vivo Genome Editing。目前,它的17款管線藥物中有高達11款都是與各大製藥公司合作研發的:與Biogen合作的有3款,與Pfizer、Sanofi、Gilead各為2款,與Novartis和Takeda又各為1款,而只有6款是它獨立進行的。這17款管線藥物中,有1款處於臨床3期,有4款處於臨床1/2期,尚有11款還處於臨床前階段。

基因治療所面臨的時代機會肯定是巨大的。首先,人類的新生兒中,有3-4%有遺傳性的基因疾病,而病種多達上千個。這麼巨大且未被滿足的治療需求,正好是基因療法大顯身手之處。它的適應症不僅僅針對遺傳性疾病,它也能夠給其它適應症帶來曙光。而且,基因療法的好處在於,根據其原理,如果療法真正有效,患者便有可能被終生徹底治癒。隨著這種科技的發展,成本和價格在未來都會逐漸下降,如果以患者的一生壽命來計算,它每年所攤分的治療費用其實並不昂貴。

當然,這種新科技面臨的挑戰也無處不在首先,不可否認它有潛在的脫靶風險;其次,它可能更適合針對單基因引起的疾病而不是多基因疾病;接著,目前它的治療單價依然讓許多未被醫保覆蓋的患者可望而不可及;再者,與其它藥物治療不同,基因療法的治療一旦開始就不可再逆;還有,其可能的毒副反應也不容勿視,例如免疫反應、細胞因數風暴、甚至死亡等也是時有所聞的;最後也是相當重要的一點,這種科技應用時間著實不久,我們還不知道它們的長期療效是不是真的如理論般所預測。

總而言之,我們科學界還是要以審慎的態度來對待這種新的生物技術,不能盲目地完全樂觀

總結與未來方向

許多一流的創新生物科技在未來將會徹底改變醫學界,成為解決目前尚未被滿足需求的疾病的一個新選擇。除了上面提到的幹細胞療法、RNAi、基因療法等,早期診斷(尤其是癌症)的市場也很大, 也是目前許多國外藥企所耕耘的一個新領域,在未來可以從根本上改變醫學實踐的方式。

另外,個性化醫療、蛋白-蛋白互動、“不可成藥”靶點、液體活檢、單細胞多組學技術、新型測序技術也都是醫藥行業近年來浮現出的新機遇。單細胞多組學技術(Single Cell Multinomics)尤其值得關注,該技術可以用來測量來自同一單個細胞的多種類型分子;通過分析來自多個不同細胞的分子層結構與類型,科學家們可以對細胞的生理與功能有更深入的瞭解。

作為一個小小的總結,我對生物醫學創新的機遇和挑戰簡列如下:

➤➤➤ 創新技術的不斷發展,為許多疾病帶來了希望,也為醫藥產業帶來了很多機遇:

  • 許多一流的新生物醫學技術將徹底改變醫學;
  • 新的聯合療法或器械-藥物聯用亦可提供更多的療法選擇;
  • 早期診斷有望從根本上改變醫療範式;
  • 未被滿足的醫療需求帶來更多的新選擇(尤其是神經科學和罕見病方面);
  • 在某些情況下,未來許多疾病有可能完全根治(例如基因療法,幹細胞等)。

➤➤➤ 然而,機會同時也給這個領域帶來了更多新的挑戰:

  • 監管機構可能未能完全跟上這眾多療法所帶來的新方向;
  • 各大公司須要重新安排重點關注的領域和優先順序;
  • 如何正確分配資源(如人才資源等);
  • 需要大量的資金投入(資金來源可能面臨挑戰,特別是對規模較小的公司);
  • 許多療法的長期療效尚不明確;療效可以持續時間可能也有所不同;
  • 國內各公司應探討與全球企業合作的需要。

面對這些新興科技,為了更好擁抱它們,將它們轉化為公司的核心競爭力,我們需要清晰地明白,自身公司在應用這些科技時,科技本身的短板和我們的欠缺在哪裡。一方面密切跟蹤全球走勢和發展,另一方面加強自我研發並尋找強而有力的科技合作夥伴。總之,能夠引入人才就引入人才,能夠與其它公司搭檔也可以考慮採取合適的合作方式。唯有在科技上有真功夫,才能夠在行業中立得住。

為了確保持續不斷的研發能力,公司的融資能力也是非常重要的。這些金字塔尖的科研都是非常燒錢的,只有先具備一個源源不斷的供血機制,才可能構建不斷提升的科技能力。對於有一些手握好幾種科技的公司,也要掌握好先後開發的節奏。剛開始公司資源不多時,可先聚焦于最強和最有商業前景的方向上,等後期資源比較充分後,再逐步拓寬技術方向和產品管線。

作為製藥人,鼓勵我們往前走的最核心動力,是那些一直都未能被滿足的醫療需求,很多疾病到現在還都是無藥可治的。而且隨著人口平均年齡的增長,人類對健康和長壽的需求亦不斷提升,未被滿足的醫療需求一直都在增長。比如,罕見病和孤兒類疾病的藥品銷售額每年都在上升,根據預測,未來6年將達到每年7%的增長率。是人類的生育率提升了嗎?不,其實是人類的治療需求隨著生活水準的提高而在不斷增長。這包括各種遺傳基因導致的罕見病、老年癡呆症、漸凍人症、自閉症、中樞神經系統疾病等等。這是一個無法停下來的清單,既是我們存在的價值也是我們工作的動力。

最後,我們說一說中國新藥研發的情況。上世紀90年代時,國內的研發基本集中於仿製藥和其後的生物類似藥;2000年後,國內公司開始轉型做已被科學界確立靶點的Fast follow或 MeToo / MeBetter藥物;2010年左右,國內的生物製藥公司開始擴展管線並提升科技;最近幾年,新創生物科技公司如雨後春筍,越來越多公司開始採用新的科技進行更為早期的創新。由於生物製藥是一個耕種vs收穫時間差相對比較大的行業,我們現在種下的這些果子,在未來都將會不斷地成長,整個製藥行業也會隨之不斷精進發展。

基因治療是醫療界最新的科技,也預示著人類的明天。目前看來,中國和以美國為首的其它發達國家都是同時起步的。如果我們有幾家卓越的公司能夠在研發上跑出自己的水準和技術,如同華為在資訊科技硬體行業那樣,也許這能帶領我們未來進行一個漂亮的彎道超車。

另外,企業需要找到適合的發展道路,目標是本土化還是全球化、關注的方向是什麼、如何獲得技術和資源,這些都是重中之重。如果以國內市場為優先,要考慮的自然是以中國作為核心來綜合分析科技、金融、市場和國家政策等要素;如果以全球市場為先,就要放眼到另外一個核心去衡量自己的實力。

 

 

探索細胞治療在中國未來發展路徑

陸曉煒介紹,近年來,世界主要發達國家都將細胞治療作為醫藥領域的重點支持和發展方向。根據紐約癌症研究所的最新報告,2020年全球免疫腫瘤學研發管線中在研療法數目達到4720種,細胞療法作為其中最為熱門的領域,保持著每年增加數百種在研療法的強勁勢頭。

據統計,至2020年12月底,全國共批准了48項細胞藥物臨床試驗專案,並出臺了一系列指導性檔加快推進細胞產業發展。但在發展過程中,企業對細胞產業的未來發展路徑不清晰,臨床前研究階段醫院端探索性創新支持度不夠,細胞製品的臨床應用和醫院的風險管理缺乏系統性、可實操的指導和規範。

上海以浦東為代表,已形成全國最具創新活力的細胞產業集聚區。在產業方面,截至2020年底,在全國獲批的48項細胞藥物臨床試驗中,21項來自上海,其中14項來自張江細胞產業園,約占全國的30%。在醫療資源方面,上海擁有13個國家幹細胞備案基地,是國內最優質的醫療資源集聚地之一。

上海作為世界群雄逐鹿的新領域,上海如何在細胞產業上先行先試?“當前細胞治療產品已逐步進入商業化階段,其採集、回輸治療等環節涉及醫院端的相關GMP(藥品生產品質管制規範)、臨床管理。而目前醫院與企業之間、不同醫院之間、不同細胞製品的製備工藝及GMP管理都不統一。首先要暢通細胞產品的規範化管理。結合國內即將上市的兩款CAR-T細胞藥物,市衛健委和市藥監局可以探索醫院細胞治療臨床應用的規範化管理。對醫療機構資質、實施規範、操作規程、風險管控等方面進行規範,從而為未來更多細胞產品的上市准入提供更多支援。

其次,要暢通細胞治療技術的探索性創新。對於處於前沿探索階段的細胞產業需要更多的基礎研究和臨床研究來進行技術驗證和創新。她建議,市衛健委依託上海檢測中心細胞治療重點實驗室的建設,推動國家幹細胞專家委員會認可上海檢測中心的報告,解決幹細胞質檢和備案長期排隊的問題。

針對目前細胞產業發展路徑不清晰、監管部門對高風險生物技術在臨床轉化過程中存在顧慮的問題,陸曉煒建議,市衛健委、市藥監局可以選擇12家醫療機構,試點探索細胞治療技術臨床轉化的方案、路徑以及醫院需要遵循的規範和規則,積累經驗提供先行先試的範本。

未來,細胞科技將給更多的疾病帶來新的治療方式,為人類健康帶來更多的驚喜。

01、幹細胞療法挽救新冠患者生命

2020年,幹細胞藥物和治療技術治療新冠肺炎重症患者,全部治癒出院。中國科研攻關團隊分別在北京、武漢等地開展幹細胞臨床研究,完成226例新冠肺炎患者的救治(含198例危重/重型患者),無一例死亡,全部治癒出院。

02、幹細胞科技化身送子觀音

用自身的幹細胞,對受到創傷的子宮內膜進行修復,從而讓不能生育的媽媽獲得生兒育女的能力,這是2014年中國科學家取得的世界首創科研突破,如今在這個技術的幫助下,已經有無數個寶寶健康誕生。

03、幹細胞療法保住糖尿病患者下肢

近20年的研究發現,間充質幹細胞通過改善下肢微循環的原理,從而改善下肢缺血的情況,達到治療糖尿病的目的。台灣花蓮慈濟醫院也通過核准進行相關治療。

04、幹細胞讓類風濕關節炎患者康復

間充質幹細胞對血管重建、細胞和組織的損傷起到修復的作用。在間充質幹細胞的幫助下,痛苦了11年的類風濕性關節炎患者康復,生活回歸了正常。

05、幹細胞給腦癱患兒帶來春天

腦癱一直被認為是無法治癒的疾病,是難以破解的不死癌症,但隨著再生醫學的發展,幹細胞的研究應用為腦性癱瘓小兒進一步康復提供了更多的機會,已成為先進有效的治療方法,為腦癱患兒帶來新希望。

06、幹細胞讓帕金森患者告別抖動生活

2018年《幹細胞與發育》雜誌上的觀點認為,“帕金森最具前景的治療途徑是使用幹細胞療法來替換疾病發生過程中丟失的多巴胺神經元”。

61歲的退休大媽王冬菊患上了帕金森,經過幹細胞移植治療,過了兩年“抖”動生活的王大媽不再“抖”了,重拾了往日生活的信心。

07、免疫細胞療法創造白血病治療奇跡

癌症是威脅人類健康的“頭號殺手”之一,人們往往談“癌”色變。免疫細胞治療的發展,已經幫助一些癌症患者殺滅癌細胞,讓他們有了新的生活,它正在改變越來越多癌症患者的生命。台灣特管法下細胞治療蓬勃發展,治療超過百例,成績斐著。

08、免疫細胞療法讓肺癌晚期患者重生

肺癌晚期面臨截肢的郭女士,經歷了長達6年抗癌之路,最終在免疫細胞療法幫助下重獲新生。發生在郭女士身上的故事也向世人證明,癌症並不那麼可怕,免疫細胞療法正在給更多癌症患者帶來新的治癒希望。

09、免疫細胞療法讓花季少女恢復正常生活

正值花季年齡的小佳,從21歲罹患癌症起,6年間竟然經歷5次大手術,失去兩個器官,眼看著不堪重負的生命開始慢慢凋落,免疫細胞療法的新嘗試讓她重獲新生。在應用免疫細胞療法僅僅5個月後,B超檢查小佳肝區及腎區腫瘤占位均有所縮小,細胞免疫治療在她身上起到了很好的療效,直到半年後,腫塊已明顯縮小,小佳重新煥發著生機恢復了正常生活。

10NK免疫細胞可保持健康態,延緩衰老

免疫細胞作為人體重要的細胞,在人類抗衰上也起到作用,比如NK細胞,它能清除衰老、病變細胞來保持人體活力,而它的缺失會導致人體衰老,甚至直接或間接導致癌症在內各種疾病發生。

近年來,細胞療法的研究是醫學前沿重點發展領域,給某些疑難疾病的治療提供了希望。傳統藥物在面對一些複雜的病時往往顯得束手無策,而細胞科技,尤其是幹細胞科技在很多慢性病和疑難雜症均被證明有顯著療效。

目前,全球細胞治療市場已經湧現了大量的新研究、新項目以及新療法。未來,細胞科技將給更多的疾病帶來新的治療方式,為人類健康帶來更多的驚喜。

(來源:中科幹細胞)

 

By King & Wood Mallesons on September 3, 2020

POSTED IN COMPLIANCECUSTOMS BUSINESSHEALTHCARE

作者:馮曉鵬 鄧惠 合規業務部

2020年是海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區(下稱“樂城先行區”)發展的關鍵一年。在中央賦予新“國九條”[①]及下放臨床急需進口醫療器械和藥品的審批權[②]之後,海南省乘著自貿港建設的東風,從海關與藥監管理、人才激勵等方面創新樂城先行區內相關醫藥政策。2020年6月16日,《海南自由貿易港博鼇樂城國際醫療旅遊先行區條例》(下稱“《先行區條例》”)公佈並施行,開啟樂城先行區發展的新階段。加上較早前發佈的《海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區臨床急需進口藥品帶離先行區使用管理暫行辦法》(下稱“《藥品離區暫行辦法》”)、《海南自由貿易港博鼇樂城國際醫療旅遊先行區臨床急需進口醫療器械管理規定》(下稱“《臨床急需進口醫療器械管理規定》”),博鼇樂城有望為破解今年新冠疫情對全球藥品供應鏈的衝擊,加上各國邊境與運輸管制、貿易管制的影響而面臨“用藥難”的困境提供一份“樂城方案”。

一、藥械入區提速,真正實現用藥的快捷便利

  1. 新藥引入——極簡審批

樂城先行區享有國家賦予的“少量、急需”特許藥械進口政策,享有臨床急需進口醫療器械和藥品的審批權。目前樂城先行區創新藥物引入的流程為:醫生、患者或廠商提出新藥申請,在首例使用時會舉辦遴選會以對產品進行說明,由海南省藥監局組織進行藥物的評審工作,審查內容包括藥品過去的註冊情況、使用資料等;後續使用過程中如有使用申請,無需再舉辦遴選會,直接以電子批復的形式保證患者儘快再次使用新藥,真正實現極簡審批。[③]

  1. 保稅進口——“患者等藥變為藥等患者

針對先行區內企業進口醫療器械均為臨床急需,時效要求高的特點,海口海關持續提升監管時效。海口海關對進口藥品和藥械原則上只進行外包裝查驗,符合規定後馬上放行,讓企業把相關的藥品和藥械提運到樂城先行區,由屬地海關來進行開箱查驗,極大地壓縮了藥品和藥械在口岸的停留時間,既降低了物流倉儲成本,又減少了開箱查驗藥品藥械對安全性造成的影響。在進口貨物抵港確報後即派員前往先行區,做到“即報即檢即放”,保證貨物在運抵先行區後及時完成後續監管作業並投入使用。[④]同時,實現40種監管證件聯網、在通關環節比對核查,海關不再要求企業交驗紙質證書和進行紙面簽注,進一步精簡通關手續,減少企業的通關成本。[⑤]

今年6月開始實施的《先行區條例》進一步放開藥物入倉的規定,對於擬在先行區使用的臨床急需進口藥品(不含疫苗)與藥械,可以在獲得審批前批量進入保稅倉,再根據實際使用情況核銷出倉,既節省了物流成本,也滿足了企業與患者的用藥需求,在急需用藥之時無需再次申請審批進口,變“患者等藥”為“藥等患者”。

  1. 進口檢驗——賦予海口海關相關檢驗資質

今年2月,海關總署決定新增海口海關為進口心臟起搏器檢驗實施機構,海口海關自此成為繼北京海關、上海海關之後,全國第三個進口心臟起搏器檢驗實施機構。[⑥]賦予海口海關檢驗資質意味著可以樂城先行區內的醫療機構進口心臟起搏器無需再繞道北京或上海海關,降低運輸物流成本,滿足進口臨床急需藥械對於時效的要求。

  1. 進口關稅——統一享受自貿港稅收優惠

《先行區條例》第28條規定,先行區內的企業與個人依照海南自貿港稅收制度享受關稅優惠。根據《海南自由貿易港建設總體方案》所規劃的“零關稅”政策,在2025年全島封關運作前,對部分進口商品免征進口關稅、進口環節增值稅和消費稅;全島封關運作、簡並稅制後,海南自貿港允許進口的進口徵稅目錄之外的商品,免征進口關稅。此前,樂城先行區進口的藥品藥械關稅的降低需要協同財政部進行個別調整[⑦],進口醫療器械免稅政策也僅適用於個別醫學中心。《先行區條例》這一規定將關稅優惠政策適用於更大範圍的藥品藥械,將免稅政策擴大至先行區內的所有企業主體,在樂城先行區鼓勵境內外資本舉辦醫療機構的同時營造區內公平有序的競爭環境。

二、帶藥出區落地,確保區外用藥的安全實施

  1. 允許急需、少量口服藥品帶離先行區

2020年3月27日,海南藥監局印發《藥品離區暫行辦法》規定了具體的事前受理審批條件與事後監管措施。7月28日,瑞普替尼暨胃腸道間質瘤臨床急需藥品項目正式落地,成為先行區首個實現出園使用的藥品。

根據規定,申請出園使用的藥品需為非首次使用、僅供患者使用、少量的口服藥品,藥品出園使用的申請主體是醫療機構,同時需要提交患者出院帶藥方案及應急預案,經海南省衛生健康監管部門審批、省藥品監管部門批准後,患者才可將藥品帶離樂城先行區。衛生健康與藥品監管部門的審批流程共計不超過四個工作日。

為防止患者帶藥出園後發生二次銷售,《藥品離區暫行辦法》規定醫療機構開給患者帶出園區使用的藥品不可有完整外包裝,且在包裝與說明書上注明僅供該患者使用。

  1. 藥品和醫療器械追溯和管理平臺作為支撐

《藥品離區暫行辦法》規定了醫療機構對患者出園用藥的監管監測義務與患者的配合義務,患者在園區外使用藥物需要即時視頻記錄並上傳至追溯系統。《先行區條例》提出對藥品藥械進口、審批、使用、監管全流程實行追溯管理,實現衛生健康管理部門、藥品監督管理部門、海關及先行區內所有醫療機構聯網共用。目前樂城先行區已建立進口藥械追溯系統,利用區塊鏈、3D GIS電子圍欄技術記錄、追蹤藥械情況,確保資訊不可篡改,並在藥械違規行為發生的時候主動發起風險預警,實現特許藥械從申請到流通全程有跡可循。追溯系統的完善與資料的共用將對防範先行區藥品流弊,追查園外藥物違規流通、違規使用提供了有力支撐。

  1. 明確藥品流弊法律責任

醫療主體是申請藥物出園使用的主體,其也承擔藥品流弊的主體責任,一旦患者帶離園區的藥物發生流弊,醫療機構或處方醫師將面臨一定期限內申請不再被受理的不利後果;若醫療機構擅自將臨床急需進口藥品帶離先行區,醫療機構除了面臨藥物出園申請不再被受理的不利後果外,還將面臨相關法律責任;若醫療機構違反藥物出園使用的監測與報告義務,也將面臨申請不再被受理的不利後果。

由於先行區內使用的藥物是國內未註冊上市的新藥,在國內患者群體中不具備推廣性,國內醫療機構也不具備成熟的應急能力,一旦藥物使用脫離監管監測,對使用者的生命健康將造成威脅。因此,《藥品離區暫行辦法》嚴格控制藥物流入國內市場為申請人患者以外的主體使用,除了以牟利為目的的“出售”以外,“轉贈”也被認定為違規行為。對於不配合監管工作或將臨床急需進口藥品違規出售或轉贈他人的患者,將面臨申請不再被受理的以及違規行為納入個人征信系統的不利後果,嚴重者還將面臨相關法律責任。

但值得探討的是,第11條醫療機構承擔臨床急需進口藥品流弊主體責任中缺少對醫療機構已盡合理謹慎義務的免責條款。現患者用藥監管制度下,醫療機構在接收患者用藥資訊時始終具有滯後性,患者離開園區後,醫療機構難以第一時間、更無法提前預知患者對藥物的使用或處理。在醫療機構已履行其事前告知、事後監管義務後,藥物仍然在患者一端發生流弊,由醫療機構擔責不具備合理性。

三、下一步展望:更創新、更開放、更便捷

  1. 制定醫療進口免稅清單,打造消費新引擎

按照海南自貿港建設總體方案,2025年封關運作前對部分商品實行“零關稅”政策,目前海南在制定進口免征關稅商品正面清單。樂城先行區已體現出“醫藥特區”的特色,但如果要實現醫療產業與旅遊業的深度融合,海南自貿港可以加強研究醫療旅遊消費者需求,結合免稅商品清單的制定,為樂城先行區“量身”拓展醫療產業的範圍和邊界,例如除了為重症、罕見症提供治療以外,樂城先行區也可以考慮向醫療美容、療養養生等具備更大消費需求的領域實現發展,並與此相應,將消費需求大的醫美相關的儀器和產品如美容儀、肉毒桿菌針劑等加入進口免稅商品清單,降低先行區內醫美服務產品的價格,拉動旅遊業的發展。

  1. 擴大藥物離島清單,完善離島監管制度

目前樂城先行區允許帶出園區的藥物僅限於“口服藥品”。據海南省藥品監督管理局副局長介紹,目前先行區外的醫療機構對國內未上市的藥品藥械沒有使用經驗,將帶離藥品的劑型限制在“口服”是為了控制患者用藥風險。但隨著《先行區條例》進一步將先行區特許藥物範圍擴大到境外進口保健食品、保健醫療器材、特殊醫學用途配方食品,這些僅為滿足病患特別營養需求或康復需求的食品與藥械不應被限制在先行區內使用,應被納入“離島”清單。

在未來,隨著樂城醫療健康旅遊樂城先行區與海南自貿港的建設,將有更多的境外病患到樂城就醫,因此,應進一步完善境外病患將藥品藥械帶離先行區回本國使用的相關制度規定。“一線”與“二線”應當區別監管,在先行區與區外境內的“二線”監管對藥物離島進行限制,在對接境外的“一線”允許藥品與藥械自由流通。

  1. 創新醫藥電商監管,發揮保稅進口優勢

《先行區條例》規定對於擬在先行區使用的臨床急需進口藥品(不含疫苗)與藥械,可以在獲得審批前批量進入保稅倉,再根據實際使用情況核銷出倉,目前,這一創新的保稅倉出入倉監管制度應儘快落實實施細則,實現臨床進口急需藥品的極速入倉。另外,《海南省發展和改革委員會關於印發<進一步深化細化海南博鼇樂城醫療旅遊先行區優惠政策的暫行辦法>的通知》(瓊發改地區〔2016〕890號)提出,要把海關特殊監管政策、先行區醫療機構需求、展覽展示結合起來,在符合國家政策的前提下引入電子商務模式。因此除臨床進口急需藥品之外,也應適時考慮滿足醫療機構對於普通藥物藥械的備貨需求,實現進口正面清單中的藥品藥械以跨境電商保稅進口模式進入先行區,進一步縮短用藥時間差。

四、醫療機構須把握合規邊界

樂城先行區的創新機制無疑為區內醫療機構帶來發展的重要契機,但在涉及醫療行為和藥械使用時,醫療機構不可忽視合規邊界:

  1. 通過合同約定控制境外藥械採購風險

進口臨床急需醫療器械在國內尚未取得進口許可,缺乏明確的國內標準,國內醫療機構對器械的性能及使用瞭解受限。《臨床急需進口醫療器械管理規定》規定了醫療結構對臨床急需進口藥品藥械的相關使用和跟蹤責任,例如,第16條規定,醫療機構對於臨床急需進口醫療器械的臨床使用承擔全部責任,臨床使用中造成患者人體傷害的,醫療機構按照國家有關規定承擔賠償責任;第14條規定,醫療機構應跟蹤臨床急需進口醫療器械在境外的使用情況,如存在相關重大安全性風險預警的,應當立即停止使用並報告省衛健管理部門與藥監部門。

對此,醫療機構在與境外藥品藥械生產商簽訂採購合同時,可以通過以下約定降低風險:

1)關於境外藥企的產品侵權責任——謹慎與境外生產商約定產品品質、侵權、違約責任的分配,特別是明確由於產品原因造成臨床使用傷害時的責任分配問題。為最大化降低醫療機構所需承擔的責任,因醫療機構操作不當以外原因造成的傷害儘量約定由境外生產企業承擔賠償責任。

2)關於境外藥企的通知義務——在與境外生產企業的採購合同中明確境外生產商的通知義務,即使在完成交付義務後仍應及時將產品重大安全風險告知醫療機構,並履行召回義務。

3)明確約定可退貨情形——如產品在境內或境外使用中發生重大安全風險,生產商應當履行召回義務並由醫療機構進行退貨處理;如因產品自身不具備在我國註冊上市條件而被停止進口和使用,醫療機構有權選擇將囤在保稅倉裡的貨物退貨。

  1. 建立嚴格的藥械管理和使用制度

對於先行區可進口使用的臨床藥品和醫療器械,醫療機構應當建立相應的引進、倉儲、使用、跟蹤和追責的相關制度,以嚴格控制和防止藥械使用全流程中的風險。例如:對藥械的進口申請和跟進建立內部評估、審批制度和具體工作流程;規範藥械的保存、提取、分配等部門的具體工作許可權和職責;臨床使用中建立完善的藥械交接記錄、診療病歷和資料保管、患者家屬告知及知情同意書簽署程式;對藥械在臨床使用後的反應和複診實施專人跟蹤和報告制度;對臨床醫療團隊的實施水準定期評估和更新;建立醫療責任事故的規範處理機制,等等,以確保臨床急需進口藥品的流通可追溯,責任可落實,風險可防控。

  1. 建立患者帶藥出院後的用藥跟進管理制度

《藥品離區暫行辦法》規定了醫療機構對患者用藥監管與藥物流弊承擔主體責任。醫療機構可以通過以下方式提高醫療機構對於藥品離區後的監管參與度,預防藥物發生流弊:

1)申請前的必要調查——對於需要將藥品帶離園區的病例,醫療機構可成立專門的申請審核小組,在向省衛生健康主管部門提交審批之前對患者過往的用藥情況、臨床醫療團隊的評估和意見、帶離院區藥量的必要性合理性等方面進行必要審查。

2)明確告知違規用藥後果——《藥品離區暫行辦法》第7條規定患者對出院帶藥須履行誠信義務,簽署出院帶藥知情同意書及承諾書。醫療機構可在上述書面檔中明確告知患者不配合監管、藥物發生流弊後的不利後果,如醫療機構將不再接診違規患者。

3)可探索與患者居住地醫療機構合作監管用藥——目前《藥品離區暫行辦法》的明確要求醫療機構安排專人查看患者每次服藥視頻。在未來,隨著樂城先行區帶藥出園範圍與規模的進一步擴大,樂城先行區內的醫療機構可以探索與區外甚至境外醫療機構合作,包括由其指定醫療機構直接保管藥品、醫療器械並由患者在指定時間和地點進行服用、由指定的區外/境外機構觀測、記錄和回饋服用情況和服用反應、協助區內醫療機構定期回訪和用藥指導等。

 

 

[①] 2013年2月,國務院發佈《關於同意設立海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區的批復》,並賦予博鼇樂城國際醫療旅遊先行區(以下稱“先行區”)九條先行區先行先試的政策措施,被稱為老“國九條”。 2019年9月,國家發展改革委、國家衛生健康委、國家中醫藥局、國家藥監局聯合印發《關於支援建設博鼇樂城國際醫療旅遊先行區的實施方案》,賦予樂城先行區新的特殊政策,被稱之為新“國九條”。 http://hainan.chinatax.gov.cn/ssxc_1_4/15126709.html

[②] 2018年年底,國務院調整海南博鼇先行區臨床急需藥品審批流程,將先行區內使用新藥的進口審批權下放到海南省人民政府。

[③] 第一財經,《“醫療特區”速度: 一天半獲批、10天用上境外創新藥》,2020年7月29日,https://www.yicai.com/news/100717289.html

[④] 中華人民共和國海口海關,《海口海關全力支持博鼇樂城國際醫療旅遊先行區內企業復工複產》,2020年3月19日,http://www.customs.gov.cn/haikou_customs/605732/605733/2893822/index.html

[⑤] 中華人民共和國海口海關,《打造世界一流國際醫療旅遊目的地 海關支持海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區發展》,2020年4月7日,http://www.customs.gov.cn/haikou_customs/605732/605733/2953282/index.html

[⑥] 海關總署公告2020年第23號(關於調整進口心臟起搏器檢驗機構的公告),http://www.customs.gov.cn/customs/302249/302266/302267/2867099/index.html

[⑦] 中華人民共和國海口海關,《海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區海關稅收優惠政策指引》,2015年11月20日,http://www.customs.gov.cn/haikou_customs/605732/605733/612918/index.html

 

 

新式療法層出不窮,壽險業推出「補強式」保單。南山人壽29日宣布,推出市場首創「實體癌第四期自體免疫細胞治療」附約,只要符合保單條件的保戶,即定額理賠100萬元,可支應新式療法相對昂貴的費用,附約保證續保九年,即至少可保障十年。

癌症是國人前十大死因之一,許多民眾都有投保癌險的意識,但早年投保多半額度較小、涵蓋範圍也較少,因此各壽險公司近年多會推出補強式保單,讓民眾不會覺得重複買保障。

現行癌症險多是針對癌症住院、手術、門診、化放療等後續的治療行為,提供持續理賠,也有確定罹癌就一次給付保險金,保單就結束,隨著醫療技術進步,癌症治療除了傳統化放療,另外如標靶藥物、新式療法陸續推出,醫師也可以透過癌症基因檢測,評估最適合病患的治療方式,根據病患腫瘤的癌症基因突變,擬定合適的用藥策略。

自體免疫細胞療法,是將患者自己的細胞經過體外培養或加工程序後,再將這些處理過的細胞引進患者體內,達到治療疾病的目的,南山人壽形容免疫細胞療法就是要替病患的免疫大軍實施「精兵強軍」的計劃,以打敗癌症。

但是這種免疫細胞療法針對不同癌症,一個療程費用可能是87~180萬元,算是不小的負擔,南山人壽在7月時獲保險局核准,針對這種新式療法,推出癌險附約,即保戶必須投保南山人壽的護你久久防癌終身險時才能附加,且是定額100萬元,附約為期一年,保證續保九年,限購一張,且只能是30~65歲者才能投保。

南山人壽亦針對已經投保護你久久,且介於30~65歲的保戶,大約25萬人,若沒有癌證史,即可升級此附約。

若以主約一單位(總給付額度200萬元)來算,繳費20年期、40歲男性一年保費是9,330元,若附加這張自體免疫細胞療法附約,則一年加1,011元,等於總保費10,341元,即會有首次罹癌、癌症住院、門診手術、放化療、重建及身故保障外,若醫師評估後要施行實體癌第四期自體免疫細胞治療,即可獲得100萬元的保險給付。工商時報

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