中華人民共和國專利法

(1984年3月12日第六屆全國人民代表大會常務委員會第四次會議通過 根據1992年9月4日第七屆全國人民代表大會常務委員會第二十七次會議《關於修改〈中華人民共和國專利法〉的決定》第一次修正 根據2000年8月25日第九屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議《關於修改〈中華人民共和國專利法〉的決定》第二次修正 根據2008年12月27日第十一屆全國人民代表大會常務委員會第六次會議《關於修改〈中華人民共和國專利法〉的決定》第三次修正 根據2020年10月17日第十三屆全國人民代表大會常務委員會第二十二次會議《關於修改〈中華人民共和國專利法〉的決定》第四次修正)

目  錄

第一章 總  則

第二章 授予專利權的條件

第三章 專利的申請

第四章 專利申請的審查和批准

第五章 專利權的期限、終止和無效

第六章 專利實施的特別許可

第七章 專利權的保護

第八章 附  則

第一章 總  則

第一條 為了保護專利權人的合法權益,鼓勵發明創造,推動發明創造的應用,提高創新能力,促進科學技術進步和經濟社會發展,制定本法。

第二條 本法所稱的發明創造是指發明、實用新型和外觀設計。發明,是指對產品、方法或者其改進所提出的新的技術方案。實用新型,是指對產品的形狀、構造或者其結合所提出的適於實用的新的技術方案。外觀設計,是指對產品的整體或者局部的形狀、圖案或者其結合以及色彩與形狀、圖案的結合所作出的富有美感並適於工業應用的新設計。

第三條 國務院專利行政部門負責管理全國的專利工作;統一受理和審查專利申請,依法授予專利權。省、自治區、直轄市人民政府管理專利工作的部門負責本行政區域內的專利管理工作。

第四條 申請專利的發明創造涉及國家安全或者重大利益需要保密的,按照國家有關規定辦理。

第五條 對違反法律、社會公德或者妨害公共利益的發明創造,不授予專利權。對違反法律、行政法規的規定獲取或者利用遺傳資源,並依賴該遺傳資源完成的發明創造,不授予專利權。

第六條 執行本單位的任務或者主要是利用本單位的物質技術條件所完成的發明創造為職務發明創造。職務發明創造申請專利的權利屬於該單位,申請被批准後,該單位為專利權人。該單位可以依法處置其職務發明創造申請專利的權利和專利權,促進相關發明創造的實施和運用。非職務發明創造,申請專利的權利屬於發明人或者設計人;申請被批准後,該發明人或者設計人為專利權人。利用本單位的物質技術條件所完成的發明創造,單位與發明人或者設計人訂有合同,對申請專利的權利和專利權的歸屬作出約定的,從其約定。

第七條 對發明人或者設計人的非職務發明創造專利申請,任何單位或者個人不得壓制。

第八條 兩個以上單位或者個人合作完成的發明創造、一個單位或者個人接受其他單位或者個人委託所完成的發明創造,除另有協議的以外,申請專利的權利屬於完成或者共同完成的單位或者個人;申請被批准後,申請的單位或者個人為專利權人。

第九條 同樣的發明創造只能授予一項專利權。但是,同一申請人同日對同樣的發明創造既申請實用新型專利又申請發明專利,先獲得的實用新型專利權尚未終止,且申請人聲明放棄該實用新型專利權的,可以授予發明專利權。兩個以上的申請人分別就同樣的發明創造申請專利的,專利權授予最先申請的人。

第十條 專利申請權和專利權可以轉讓。中國單位或者個人向外國人、外國企業或者外國其他組織轉讓專利申請權或者專利權的,應當依照有關法律、行政法規的規定辦理手續。轉讓專利申請權或者專利權的,當事人應當訂立書面合同,並向國務院專利行政部門登記,由國務院專利行政部門予以公告。專利申請權或者專利權的轉讓自登記之日起生效。

第十一條 發明和實用新型專利權被授予後,除本法另有規定的以外,任何單位或者個人未經專利權人許可,都不得實施其專利,即不得為生產經營目的製造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產品,或者使用其專利方法以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該專利方法直接獲得的產品。外觀設計專利權被授予後,任何單位或者個人未經專利權人許可,都不得實施其專利,即不得為生產經營目的製造、許諾銷售、銷售、進口其外觀設計專利產品。

第十二條 任何單位或者個人實施他人專利的,應當與專利權人訂立實施許可合同,向專利權人支付專利使用費。被許可人無權允許合同規定以外的任何單位或者個人實施該專利。

第十三條 發明專利申請公佈後,申請人可以要求實施其發明的單位或者個人支付適當的費用。

第十四條 專利申請權或者專利權的共有人對權利的行使有約定的,從其約定。沒有約定的,共有人可以單獨實施或者以普通許可方式許可他人實施該專利;許可他人實施該專利的,收取的使用費應當在共有人之間分配。除前款規定的情形外,行使共有的專利申請權或者專利權應當取得全體共有人的同意。

第十五條 被授予專利權的單位應當對職務發明創造的發明人或者設計人給予獎勵;發明創造專利實施後,根據其推廣應用的範圍和取得的經濟效益,對發明人或者設計人給予合理的報酬。國家鼓勵被授予專利權的單位實行產權激勵,採取股權、期權、分紅等方式,使發明人或者設計人合理分享創新收益。

第十六條 發明人或者設計人有權在專利檔中寫明自己是發明人或者設計人。專利權人有權在其專利產品或者該產品的包裝上標明專利標識。

第十七條 在中國沒有經常居所或者營業所的外國人、外國企業或者外國其他組織在中國申請專利的,依照其所屬國同中國簽訂的協定或者共同參加的國際條約,或者依照互惠原則,根據本法辦理。

第十八條 在中國沒有經常居所或者營業所的外國人、外國企業或者外國其他組織在中國申請專利和辦理其他專利事務的,應當委託依法設立的專利代理機構辦理。中國單位或者個人在國內申請專利和辦理其他專利事務的,可以委託依法設立的專利代理機構辦理。專利代理機構應當遵守法律、行政法規,按照被代理人的委託辦理專利申請或者其他專利事務;對被代理人發明創造的內容,除專利申請已經公佈或者公告的以外,負有保密責任。專利代理機構的具體管理辦法由國務院規定。

第十九條 任何單位或者個人將在中國完成的發明或者實用新型向外國申請專利的,應當事先報經國務院專利行政部門進行保密審查。保密審查的程式、期限等按照國務院的規定執行。中國單位或者個人可以根據中華人民共和國參加的有關國際條約提出專利國際申請。申請人提出專利國際申請的,應當遵守前款規定。國務院專利行政部門依照中華人民共和國參加的有關國際條約、本法和國務院有關規定處理專利國際申請。對違反本條第一款規定向外國申請專利的發明或者實用新型,在中國申請專利的,不授予專利權。

第二十條 申請專利和行使專利權應當遵循誠實信用原則。不得濫用專利權損害公共利益或者他人合法權益。濫用專利權,排除或者限制競爭,構成壟斷行為的,依照《中華人民共和國反壟斷法》處理。

第二十一條 國務院專利行政部門應當按照客觀、公正、準確、及時的要求,依法處理有關專利的申請和請求。國務院專利行政部門應當加強專利資訊公共服務體系建設,完整、準確、及時發佈專利資訊,提供專利基礎資料,定期出版專利公報,促進專利資訊傳播與利用。在專利申請公佈或者公告前,國務院專利行政部門的工作人員及有關人員對其內容負有保密責任。

第二章 授予專利權的條件

第二十二條 授予專利權的發明和實用新型,應當具備新穎性、創造性和實用性。新穎性,是指該發明或者實用新型不屬於現有技術;也沒有任何單位或者個人就同樣的發明或者實用新型在申請日以前向國務院專利行政部門提出過申請,並記載在申請日以後公佈的專利申請文件或者公告的專利檔中。創造性,是指與現有技術相比,該發明具有突出的實質性特點和顯著的進步,該實用新型具有實質性特點和進步。實用性,是指該發明或者實用新型能夠製造或者使用,並且能夠產生積極效果。本法所稱現有技術,是指申請日以前在國內外為公眾所知的技術。

第二十三條 授予專利權的外觀設計,應當不屬於現有設計;也沒有任何單位或者個人就同樣的外觀設計在申請日以前向國務院專利行政部門提出過申請,並記載在申請日以後公告的專利文件中。授予專利權的外觀設計與現有設計或者現有設計特徵的組合相比,應當具有明顯區別。授予專利權的外觀設計不得與他人在申請日以前已經取得的合法權利相衝突。本法所稱現有設計,是指申請日以前在國內外為公眾所知的設計。

第二十四條 申請專利的發明創造在申請日以前六個月內,有下列情形之一的,不喪失新穎性:

(一)在國家出現緊急狀態或者非常情況時,為公共利益目的首次公開的;(二)在中國政府主辦或者承認的國際展覽會上首次展出的;

(三)在規定的學術會議或者技術會議上首次發表的;

(四)他人未經申請人同意而洩露其內容的。

第二十五條 對下列各項,不授予專利權:

(一)科學發現;

(二)智力活動的規則和方法;

(三)疾病的診斷和治療方法;

(四)動物和植物品種;

(五)原子核變換方法以及用原子核變換方法獲得的物質;

(六)對平面印刷品的圖案、色彩或者二者的結合作出的主要起標識作用的設計。對前款第(四)項所列產品的生產方法,可以依照本法規定授予專利權。

第三章 專利的申請

第二十六條 申請發明或者實用新型專利的,應當提交請求書、說明書及其摘要和權利要求書等檔。請求書應當寫明發明或者實用新型的名稱,發明人的姓名,申請人姓名或者名稱、地址,以及其他事項。說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明,以所屬技術領域的技術人員能夠實現為准;必要的時候,應當有附圖。摘要應當簡要說明發明或者實用新型的技術要點。權利要求書應當以說明書為依據,清楚、簡要地限定要求專利保護的範圍。依賴遺傳資源完成的發明創造,申請人應當在專利申請文件中說明該遺傳資源的直接來源和原始來源;申請人無法說明原始來源的,應當陳述理由。

第二十七條 申請外觀設計專利的,應當提交請求書、該外觀設計的圖片或者照片以及對該外觀設計的簡要說明等檔。申請人提交的有關圖片或者照片應當清楚地顯示要求專利保護的產品的外觀設計。

第二十八條 國務院專利行政部門收到專利申請檔之日為申請日。如果申請文件是郵寄的,以寄出的郵戳日為申請日。

第二十九條 申請人自發明或者實用新型在外國第一次提出專利申請之日起十二個月內,或者自外觀設計在外國第一次提出專利申請之日起六個月內,又在中國就相同主題提出專利申請的,依照該外國同中國簽訂的協定或者共同參加的國際條約,或者依照相互承認優先權的原則,可以享有優先權。申請人自發明或者實用新型在中國第一次提出專利申請之日起十二個月內,或者自外觀設計在中國第一次提出專利申請之日起六個月內,又向國務院專利行政部門就相同主題提出專利申請的,可以享有優先權。

第三十條 申請人要求發明、實用新型專利優先權的,應當在申請的時候提出書面聲明,並且在第一次提出申請之日起十六個月內,提交第一次提出的專利申請文件的副本。申請人要求外觀設計專利優先權的,應當在申請的時候提出書面聲明,並且在三個月內提交第一次提出的專利申請文件的副本。申請人未提出書面聲明或者逾期未提交專利申請檔副本的,視為未要求優先權。

第三十一條 一件發明或者實用新型專利申請應當限於一項發明或者實用新型。屬於一個總的發明構思的兩項以上的發明或者實用新型,可以作為一件申請提出。一件外觀設計專利申請應當限於一項外觀設計。同一產品兩項以上的相似外觀設計,或者用於同一類別並且成套出售或者使用的產品的兩項以上外觀設計,可以作為一件申請提出。

第三十二條 申請人可以在被授予專利權之前隨時撤回其專利申請。

第三十三條 申請人可以對其專利申請檔進行修改,但是,對發明和實用新型專利申請檔的修改不得超出原說明書和權利要求書記載的範圍,對外觀設計專利申請檔的修改不得超出原圖片或者照片表示的範圍。

第四章 專利申請的審查和批准

第三十四條 國務院專利行政部門收到發明專利申請後,經初步審查認為符合本法要求的,自申請日起滿十八個月,即行公佈。國務院專利行政部門可以根據申請人的請求早日公佈其申請。

第三十五條 發明專利申請自申請日起三年內,國務院專利行政部門可以根據申請人隨時提出的請求,對其申請進行實質審查;申請人無正當理由逾期不請求實質審查的,該申請即被視為撤回。國務院專利行政部門認為必要的時候,可以自行對發明專利申請進行實質審查。

第三十六條 發明專利的申請人請求實質審查的時候,應當提交在申請日前與其發明有關的參考資料。發明專利已經在外國提出過申請的,國務院專利行政部門可以要求申請人在指定期限內提交該國為審查其申請進行檢索的資料或者審查結果的資料;無正當理由逾期不提交的,該申請即被視為撤回。

第三十七條 國務院專利行政部門對發明專利申請進行實質審查後,認為不符合本法規定的,應當通知申請人,要求其在指定的期限內陳述意見,或者對其申請進行修改;無正當理由逾期不答覆的,該申請即被視為撤回。

第三十八條 發明專利申請經申請人陳述意見或者進行修改後,國務院專利行政部門仍然認為不符合本法規定的,應當予以駁回。

第三十九條 發明專利申請經實質審查沒有發現駁回理由的,由國務院專利行政部門作出授予發明專利權的決定,發給發明專利證書,同時予以登記和公告。發明專利權自公告之日起生效。

第四十條 實用新型和外觀設計專利申請經初步審查沒有發現駁回理由的,由國務院專利行政部門作出授予實用新型專利權或者外觀設計專利權的決定,發給相應的專利證書,同時予以登記和公告。實用新型專利權和外觀設計專利權自公告之日起生效。

第四十一條 專利申請人對國務院專利行政部門駁回申請的決定不服的,可以自收到通知之日起三個月內向國務院專利行政部門請求複審。國務院專利行政部門複審後,作出決定,並通知專利申請人。專利申請人對國務院專利行政部門的複審決定不服的,可以自收到通知之日起三個月內向人民法院起訴。

第五章 專利權的期限、終止和無效

第四十二條 發明專利權的期限為二十年,實用新型專利權的期限為十年,外觀設計專利權的期限為十五年,均自申請日起計算。自發明專利申請日起滿四年,且自實質審查請求之日起滿三年後授予發明專利權的,國務院專利行政部門應專利權人的請求,就發明專利在授權過程中的不合理延遲給予專利權期限補償,但由申請人引起的不合理延遲除外。為補償新藥上市審評審批佔用的時間,對在中國獲得上市許可的新藥相關發明專利,國務院專利行政部門應專利權人的請求給予專利權期限補償。補償期限不超過五年,新藥批准上市後總有效專利權期限不超過十四年。

第四十三條 專利權人應當自被授予專利權的當年開始繳納年費。

第四十四條 有下列情形之一的,專利權在期限屆滿前終止:

(一)沒有按照規定繳納年費的;

(二)專利權人以書面聲明放棄其專利權的。專利權在期限屆滿前終止的,由國務院專利行政部門登記和公告。

第四十五條 自國務院專利行政部門公告授予專利權之日起,任何單位或者個人認為該專利權的授予不符合本法有關規定的,可以請求國務院專利行政部門宣告該專利權無效。

第四十六條 國務院專利行政部門對宣告專利權無效的請求應當及時審查和作出決定,並通知請求人和專利權人。宣告專利權無效的決定,由國務院專利行政部門登記和公告。對國務院專利行政部門宣告專利權無效或者維持專利權的決定不服的,可以自收到通知之日起三個月內向人民法院起訴。人民法院應當通知無效宣告請求程式的對方當事人作為第三人參加訴訟。

第四十七條 宣告無效的專利權視為自始即不存在。宣告專利權無效的決定,對在宣告專利權無效前人民法院作出並已執行的專利侵權的判決、調解書,已經履行或者強制執行的專利侵權糾紛處理決定,以及已經履行的專利實施許可合同和專利權轉讓合同,不具有追溯力。但是因專利權人的惡意給他人造成的損失,應當給予賠償。依照前款規定不返還專利侵權賠償金、專利使用費、專利權轉讓費,明顯違反公平原則的,應當全部或者部分返還。

第六章 專利實施的特別許可

第四十八條 國務院專利行政部門、地方人民政府管理專利工作的部門應當會同同級相關部門採取措施,加強專利公共服務,促進專利實施和運用。

第四十九條 國有企業事業單位的發明專利,對國家利益或者公共利益具有重大意義的,國務院有關主管部門和省、自治區、直轄市人民政府報經國務院批准,可以決定在批准的範圍內推廣應用,允許指定的單位實施,由實施單位按照國家規定向專利權人支付使用費。

第五十條 專利權人自願以書面方式向國務院專利行政部門聲明願意許可任何單位或者個人實施其專利,並明確許可使用費支付方式、標準的,由國務院專利行政部門予以公告,實行開放許可。就實用新型、外觀設計專利提出開放許可聲明的,應當提供專利權評價報告。專利權人撤回開放許可聲明的,應當以書面方式提出,並由國務院專利行政部門予以公告。開放許可聲明被公告撤回的,不影響在先給予的開放許可的效力。

第五十一條 任何單位或者個人有意願實施開放許可的專利的,以書面方式通知專利權人,並依照公告的許可使用費支付方式、標準支付許可使用費後,即獲得專利實施許可。開放許可實施期間,對專利權人繳納專利年費相應給予減免。實行開放許可的專利權人可以與被許可人就許可使用費進行協商後給予普通許可,但不得就該專利給予獨佔或者排他許可。

第五十二條 當事人就實施開放許可發生糾紛的,由當事人協商解決;不願協商或者協商不成的,可以請求國務院專利行政部門進行調解,也可以向人民法院起訴。

第五十三條 有下列情形之一的,國務院專利行政部門根據具備實施條件的單位或者個人的申請,可以給予實施發明專利或者實用新型專利的強制許可:(一)專利權人自專利權被授予之日起滿三年,且自提出專利申請之日起滿四年,無正當理由未實施或者未充分實施其專利的;

  • 專利權人行使專利權的行為被依法認定為壟斷行為,為消除或者減少該行為對競爭產生的不利影響的。

第五十四條 在國家出現緊急狀態或者非常情況時,或者為了公共利益的目的,國務院專利行政部門可以給予實施發明專利或者實用新型專利的強制許可。

第五十五條 為了公共健康目的,對取得專利權的藥品,國務院專利行政部門可以給予製造並將其出口到符合中華人民共和國參加的有關國際條約規定的國家或者地區的強制許可。

第五十六條 一項取得專利權的發明或者實用新型比前已經取得專利權的發明或者實用新型具有顯著經濟意義的重大技術進步,其實施又有賴於前一發明或者實用新型的實施的,國務院專利行政部門根據後一專利權人的申請,可以給予實施前一發明或者實用新型的強制許可。在依照前款規定給予實施強制許可的情形下,國務院專利行政部門根據前一專利權人的申請,也可以給予實施後一發明或者實用新型的強制許可。

第五十七條 強制許可涉及的發明創造為半導體技術的,其實施限於公共利益的目的和本法第五十三條第(二)項規定的情形。

第五十八條 除依照本法第五十三條第(二)項、第五十五條規定給予的強制許可外,強制許可的實施應當主要為了供應國內市場。

第五十九條 依照本法第五十三條第(一)項、第五十六條規定申請強制許可的單位或者個人應當提供證據,證明其以合理的條件請求專利權人許可其實施專利,但未能在合理的時間內獲得許可。

第六十條 國務院專利行政部門作出的給予實施強制許可的決定,應當及時通知專利權人,並予以登記和公告。給予實施強制許可的決定,應當根據強制許可的理由規定實施的範圍和時間。強制許可的理由消除並不再發生時,國務院專利行政部門應當根據專利權人的請求,經審查後作出終止實施強制許可的決定。

第六十一條 取得實施強制許可的單位或者個人不享有獨佔的實施權,並且無權允許他人實施。

第六十二條 取得實施強制許可的單位或者個人應當付給專利權人合理的使用費,或者依照中華人民共和國參加的有關國際條約的規定處理使用費問題。付給使用費的,其數額由雙方協商;雙方不能達成協議的,由國務院專利行政部門裁決。

第六十三條 專利權人對國務院專利行政部門關於實施強制許可的決定不服的,專利權人和取得實施強制許可的單位或者個人對國務院專利行政部門關於實施強制許可的使用費的裁決不服的,可以自收到通知之日起三個月內向人民法院起訴。

第七章 專利權的保護

第六十四條 發明或者實用新型專利權的保護範圍以其權利要求的內容為准,說明書及附圖可以用於解釋權利要求的內容。外觀設計專利權的保護範圍以表示在圖片或者照片中的該產品的外觀設計為准,簡要說明可以用於解釋圖片或者照片所表示的該產品的外觀設計。

第六十五條 未經專利權人許可,實施其專利,即侵犯其專利權,引起糾紛的,由當事人協商解決;不願協商或者協商不成的,專利權人或者利害關係人可以向人民法院起訴,也可以請求管理專利工作的部門處理。管理專利工作的部門處理時,認定侵權行為成立的,可以責令侵權人立即停止侵權行為,當事人不服的,可以自收到處理通知之日起十五日內依照《中華人民共和國行政訴訟法》向人民法院起訴;侵權人期滿不起訴又不停止侵權行為的,管理專利工作的部門可以申請人民法院強制執行。進行處理的管理專利工作的部門應當事人的請求,可以就侵犯專利權的賠償數額進行調解;調解不成的,當事人可以依照《中華人民共和國民事訴訟法》向人民法院起訴。

第六十六條 專利侵權糾紛涉及新產品製造方法的發明專利的,製造同樣產品的單位或者個人應當提供其產品製造方法不同於專利方法的證明。專利侵權糾紛涉及實用新型專利或者外觀設計專利的,人民法院或者管理專利工作的部門可以要求專利權人或者利害關係人出具由國務院專利行政部門對相關實用新型或者外觀設計進行檢索、分析和評價後作出的專利權評價報告,作為審理、處理專利侵權糾紛的證據;專利權人、利害關係人或者被控侵權人也可以主動出具專利權評價報告。

第六十七條 在專利侵權糾紛中,被控侵權人有證據證明其實施的技術或者設計屬於現有技術或者現有設計的,不構成侵犯專利權。

第六十八條 假冒專利的,除依法承擔民事責任外,由負責專利執法的部門責令改正並予公告,沒收違法所得,可以處違法所得五倍以下的罰款;沒有違法所得或者違法所得在五萬元以下的,可以處二十五萬元以下的罰款;構成犯罪的,依法追究刑事責任。

第六十九條 負責專利執法的部門根據已經取得的證據,對涉嫌假冒專利行為進行查處時,有權採取下列措施:

(一)詢問有關當事人,調查與涉嫌違法行為有關的情況;

(二)對當事人涉嫌違法行為的場所實施現場檢查;

(三)查閱、複製與涉嫌違法行為有關的合同、發票、帳簿以及其他有關資料;

(四)檢查與涉嫌違法行為有關的產品;

(五)對有證據證明是假冒專利的產品,可以查封或者扣押。管理專利工作的部門應專利權人或者利害關係人的請求處理專利侵權糾紛時,可以採取前款第(一)項、第(二)項、第(四)項所列措施。負責專利執法的部門、管理專利工作的部門依法行使前兩款規定的職權時,當事人應當予以協助、配合,不得拒絕、阻撓。

第七十條 國務院專利行政部門可以應專利權人或者利害關係人的請求處理在全國有重大影響的專利侵權糾紛。地方人民政府管理專利工作的部門應專利權人或者利害關係人請求處理專利侵權糾紛,對在本行政區域內侵犯其同一專利權的案件可以合併處理;對跨區域侵犯其同一專利權的案件可以請求上級地方人民政府管理專利工作的部門處理。

第七十一條 侵犯專利權的賠償數額按照權利人因被侵權所受到的實際損失或者侵權人因侵權所獲得的利益確定;權利人的損失或者侵權人獲得的利益難以確定的,參照該專利許可使用費的倍數合理確定。對故意侵犯專利權,情節嚴重的,可以在按照上述方法確定數額的一倍以上五倍以下確定賠償數額。權利人的損失、侵權人獲得的利益和專利許可使用費均難以確定的,人民法院可以根據專利權的類型、侵權行為的性質和情節等因素,確定給予三萬元以上五百萬元以下的賠償。賠償數額還應當包括權利人為制止侵權行為所支付的合理開支。人民法院為確定賠償數額,在權利人已經盡力舉證,而與侵權行為相關的帳簿、資料主要由侵權人掌握的情況下,可以責令侵權人提供與侵權行為相關的帳簿、資料;侵權人不提供或者提供虛假的帳簿、資料的,人民法院可以參考權利人的主張和提供的證據判定賠償數額。

第七十二條 專利權人或者利害關係人有證據證明他人正在實施或者即將實施侵犯專利權、妨礙其實現權利的行為,如不及時制止將會使其合法權益受到難以彌補的損害的,可以在起訴前依法向人民法院申請採取財產保全、責令作出一定行為或者禁止作出一定行為的措施。

第七十三條 為了制止專利侵權行為,在證據可能滅失或者以後難以取得的情況下,專利權人或者利害關係人可以在起訴前依法向人民法院申請保全證據。

第七十四條 侵犯專利權的訴訟時效為三年,自專利權人或者利害關係人知道或者應當知道侵權行為以及侵權人之日起計算。發明專利申請公佈後至專利權授予前使用該發明未支付適當使用費的,專利權人要求支付使用費的訴訟時效為三年,自專利權人知道或者應當知道他人使用其發明之日起計算,但是,專利權人於專利權授予之日前即已知道或者應當知道的,自專利權授予之日起計算。

第七十五條 有下列情形之一的,不視為侵犯專利權:

(一)專利產品或者依照專利方法直接獲得的產品,由專利權人或者經其許可的單位、個人售出後,使用、許諾銷售、銷售、進口該產品的;

(二)在專利申請日前已經製造相同產品、使用相同方法或者已經作好製造、使用的必要準備,並且僅在原有範圍內繼續製造、使用的;

(三)臨時通過中國領陸、領水、領空的外國運輸工具,依照其所屬國同中國簽訂的協定或者共同參加的國際條約,或者依照互惠原則,為運輸工具自身需要而在其裝置和設備中使用有關專利的;

(四)專為科學研究和實驗而使用有關專利的;

(五)為提供行政審批所需要的資訊,製造、使用、進口專利藥品或者專利醫療器械的,以及專門為其製造、進口專利藥品或者專利醫療器械的。

第七十六條 藥品上市審評審批過程中,藥品上市許可申請人與有關專利權人或者利害關係人,因申請註冊的藥品相關的專利權產生糾紛的,相關當事人可以向人民法院起訴,請求就申請註冊的藥品相關技術方案是否落入他人藥品專利權保護範圍作出判決。國務院藥品監督管理部門在規定的期限內,可以根據人民法院生效裁判作出是否暫停批准相關藥品上市的決定。藥品上市許可申請人與有關專利權人或者利害關係人也可以就申請註冊的藥品相關的專利權糾紛,向國務院專利行政部門請求行政裁決。國務院藥品監督管理部門會同國務院專利行政部門制定藥品上市許可審批與藥品上市許可申請階段專利權糾紛解決的具體銜接辦法,報國務院同意後實施。

第七十七條 為生產經營目的使用、許諾銷售或者銷售不知道是未經專利權人許可而製造並售出的專利侵權產品,能證明該產品合法來源的,不承擔賠償責任。

第七十八條 違反本法第十九條規定向外國申請專利,洩露國家秘密的,由所在單位或者上級主管機關給予行政處分;構成犯罪的,依法追究刑事責任。

第七十九條 管理專利工作的部門不得參與向社會推薦專利產品等經營活動。管理專利工作的部門違反前款規定的,由其上級機關或者監察機關責令改正,消除影響,有違法收入的予以沒收;情節嚴重的,對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予處分。

第八十條 從事專利管理工作的國家機關工作人員以及其他有關國家機關工作人員怠忽職守、濫用職權、徇私舞弊,構成犯罪的,依法追究刑事責任;尚不構成犯罪的,依法給予處分。

第八章 附  則

第八十一條 向國務院專利行政部門申請專利和辦理其他手續,應當按照規定繳納費用。

第八十二條 本法自1985年4月1日起施行。

 

根據《國家藥監局關於實施<藥品註冊管理辦法>有關事宜的公告》(2020年第46號),為推進相關配套規範性檔、技術指導原則起草制定工作,在國家藥品監督管理局的部署下,藥審中心組織制定了《藥品附條件批准上市技術指導原則(試行)》(見附件)。根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發佈程式的通知》(藥監綜藥管〔2020〕9號)要求,經國家藥品監督管理局審核同意,現予發佈,自發佈之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年11月19日

 

藥品附條件批准上市技術指導原則(試行)

一、概述

 

為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新,加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市,根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《中華人民共和國中醫藥法》、《藥品註冊管理辦法》,借鑒國際經驗,結合我國藥品審評工作實踐,制定本指導原則。

 

 

附條件批准上市的目的是縮短藥物臨床試驗的研發時間,使其儘早應用於無法繼續等待的危重疾病或公共衛生方面急需的患者。支持附條件批准上市的臨床試驗資料品質應符合ICH以及國內相關技術指導原則的要求和標準。附條件批准上市不包括因臨床試驗設計或執行過程中存在缺陷而不能達到上市許可要求的情況。

 

 

通常,附條件批准上市藥品的藥學、藥理毒理學要求與常規批准上市藥品相同;對於公共衛生方面急需的藥品或應對重大突發公共衛生事件的藥品,可根據具體情況,結合藥品的獲益-風險進行評價。

 

 

在獲得附條件批准上市後,藥品上市許可持有人需按照藥品註冊證書中所附的特定條件,開展新的或繼續正在進行的臨床試驗,這些臨床試驗通常是以確認預期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗,為常規上市提供充足證據。

 

 

 

本指導原則適用於未在中國境內上市銷售的中藥、化學藥品和生物製品。

 

 

二、附條件批准上市的情形

(一)藥物臨床試驗期間,符合以下情形的藥品,可以申請附條件批准:

 

1.治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有資料顯示療效並能預測其臨床價值的;

 

2.應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗,經評估獲益大於風險的。

 

 

(二)相關定義

附條件批准上市是指用於嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛生方面急需的藥品,現有臨床研究資料尚未滿足常規上市註冊的全部要求,但已有臨床試驗資料顯示療效並能預測其臨床價值,在規定申請人必須履行特定條件的情況下基於替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗資料而批准上市。應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗,基於Ⅲ期臨床試驗期中分析資料,經評估獲益大於風險的也可附條件批准上市。

 

嚴重危及生命的疾病是指若不儘早進行治療會在數月或更短時間內導致患者死亡的疾病或疾病的某個階段,例如晚期惡性腫瘤等。

 

公共衛生方面急需的藥品是指由國家衛生健康主管部門等有關部門依據國家公共衛生方面的需要提出急需上市的藥品。

 

重大突發公共衛生事件急需的疫苗是指按照《突發公共衛生事件應急條例》、《國家突發公共衛生事件應急預案》等認定的重大突發公共衛生事件(II級)或者特別重大突發公共衛生事件(I級)相關疾病急需的預防用疫苗。

 

 

三、附條件批准上市的技術要求

(一)附條件批准上市的藥品應能提供有效治療手段,具體應滿足下列條件之一:

 

1.與現有治療手段相比,對疾病的預後有明顯改善作用;

 

2.用於對現有治療手段不耐受或無療效的患者,可取得明顯療效;

 

3.可以與現有治療手段不能聯用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯用,並取得明顯療效;

 

4.療效與現有治療手段相當,但可通過避免現有療法的嚴重不良反應,或明顯降低有害的藥物相互作用,顯著改善患者的依從性;

 

  1. 可以用於應對新出現或預期會發生的公共衛生需求。

 

現有治療手段是指在境內已批准用於治療相同疾病的藥品,或者標準治療方法等。通常,這些治療手段應為當前對該疾病的標準治療。附條件批准上市的藥品,在臨床獲益未經證實前不作為現有治療手段。

 

 

 

(二)有效性評價的考慮要點

通常用於藥物有效性評價的指標應為臨床終點。臨床終點是指可以直接反映藥物療效的特徵或變數,即藥物對患者感覺(例如症狀緩解)、功能(例如運動性改善、延緩或阻止功能衰退等)或生存影響的直接評價。

對於符合附條件批准情形的藥品,可基於替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗資料而附條件批准上市。申請人應充分評估說明所選擇的替代終點、中間臨床終點或選擇早期臨床試驗資料與預期的臨床獲益之間的相關性、合理性,並提供相應的證據。

 

 

1.很可能預測臨床獲益的替代終點

替代終點是指用於間接反映臨床獲益的終點指標,對於臨床急需的藥物,希望採用替代終點來快速評價療效。

替代終點可以是實驗室檢查項目、放射影像學、體征或其他指標,其本身並不衡量臨床獲益,但可以預測臨床獲益。例如,在某些癌症類型中,腫瘤縮小(反應率)的影像學證據有可能預測整體生存率的改善。依據替代終點對臨床獲益的預測能力,其可以是已知能夠合理預測臨床獲益的指標(可用於常規批准),或者是很可能預測臨床獲益的指標(可用於附條件批准)。

評估替代終點是否可以預測臨床獲益以及預測能力,需要根據疾病、臨床終點和藥物預期作用之間關係的生物學合理性以及支援這種關係的證據或經驗進行判斷。如,替代終點與疾病病因的關係、替代終點與臨床終點的關係及其預測價值、替代終點與疾病預後之間流行病學關係的相關程度、藥物對替代終點的影響程度與藥物對臨床終點的影響程度的一致性等。

在關鍵註冊臨床試驗中,如果應用預先設定的很可能預測臨床獲益的替代終點指標評價療效並獲得陽性結果的,可申請附條件批准上市。

 

 

2.可以早期評估臨床獲益的中間臨床終點

中間臨床終點一般是指在治療慢性或漸進性進展疾病的臨床獲益評價中,通常認為短期臨床獲益很可能預測長期臨床獲益。例如,治療多發性硬化病的藥物在獲得常規批准時需要提供2年的用藥臨床療效評價,而在附條件批准時,中間臨床終點指標則可以是1年的用藥療效評價。

在關鍵註冊臨床試驗中,如果應用中間臨床終點指標的研究結果可以合理預測該藥品很可能具有療效和臨床獲益的,可申請附條件批准上市。

 

 

3.早期臨床試驗資料

早期臨床試驗資料通常是指在開展確證性臨床試驗前所獲得的臨床資料。根據早期臨床試驗資料,可合理預測或判斷其臨床獲益的,可以在完成確證性臨床試驗前申請附條件批准上市。

對重大突發公共衛生事件等急需的中藥新藥,高品質的中藥人用經驗資料或設計良好的臨床研究總結可視為早期臨床試驗資料。

此外,對重大突發公共衛生事件等急需的創新疫苗,可考慮採用Ⅲ期臨床試驗期中分析資料支援附條件批准上市。例如,在疫苗的Ⅲ期臨床試驗中,可以按照方案設計,開展1-2次期中分析,由獨立的資料監查委員會(IDMC)對期中資料進行審核,當期中分析結果顯示試驗疫苗在保護效力方面表現出優於安慰劑對照組並達到預先設定的標準,能夠提示獲益大於風險時,可申請附條件批准疫苗上市。

 

(三)附條件批准上市的溝通交流要點

與監管部門的溝通交流,在新藥的研發過程中非常重要。在臨床試驗過程中,溝通交流的內容主要涉及臨床試驗方案的更新、臨床試驗中的相關問題的討論等。

對於符合附條件批准情形的藥物,申請人可以在臨床試驗期間提出附條件批准的申請。申請人應針對支持附條件批准的臨床試驗設計以及臨床試驗結果與國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)進行溝通交流。

 

 

1.開展用於支持附條件批准上市的臨床試驗前

鼓勵申請人根據藥物開發的實際情況,在擬用於支持附條件批准上市的臨床試驗開展前,與藥審中心進行溝通交流,以明確下列問題:

(1)臨床試驗中所選擇的替代終點指標或中間臨床終點指標或早期臨床試驗資料的合理性及其可合理預測臨床獲益的標準;

(2)上市後臨床試驗的設計和實施計畫。

(3)其他附條件批准的前提條件,包括藥學、藥理毒理學研究等。

 

 

  1. 提交上市申請前

申請附條件批准上市前,申請人應當就已獲得的臨床試驗資料、藥學和藥理毒理學資料、申請附條件批准上市的意向以及上市後臨床試驗的設計和實施計畫、上市後風險管理計畫等與藥審中心進行溝通交流。溝通交流前,申請人應向藥審中心提交已經完成的所有臨床試驗結果、申請附條件批准的理由和依據、上市後臨床試驗方案及完成期限、上市後風險管理計畫等,經溝通交流認為符合附條件批准要求的,可提出藥品上市許可(NDA)申請;對於不符合附條件批准條件和要求的,應視臨床試驗結果,決定是否繼續產品的研發以及繼續開展臨床試驗的方案設計等。

溝通交流會議紀要將作為附條件批准上市申請的受理、立卷審查和審評的重要依據。在上市申請審評期間,申請人仍可就上述內容與藥審中心進一步溝通交流並達成一致意見。

 

四、附條件批准上市所附條件

(一)明確該藥品為“附條件批准”

附條件批准上市的藥品在說明書【適應症】/【功能主治】和【臨床試驗】項下,注明本品為基於替代終點(或中間臨床終點或早期臨床試驗資料)獲得附條件批准上市,暫未獲得臨床終點資料,有效性和安全性尚待上市後進一步確證。【批准文號】項下應注明“附條件批准上市”字樣。藥品標籤中相關內容應與說明書保持一致。

 

 

(二)上市後要求

鑒於附條件批准上市藥品尚未滿足常規上市註冊的全部要求,因此申請人應與藥品審評中心就上市後承諾完成的研究等內容共同討論並達成共識。應至少包括如下內容:上市後臨床研究計畫、研究完成日期、最終臨床研究報告提交日期以及上市後風險管理計畫等,申請人應承諾按時完成所有的臨床試驗。

1.上市後臨床研究計畫

上市後臨床研究計畫應包括臨床試驗總體計畫、申請人承諾並經藥審中心審評認可的各項臨床試驗方案。如,根據替代終點和早期臨床試驗資料而附條件批准上市的,應設計並完成以臨床終點為主要終點指標的確證性臨床試驗。根據中間臨床終點而附條件批准上市的,應繼續完成確證性臨床試驗。

2.研究完成日期

申請人應綜合考慮臨床研究實際情況,明確並承諾上市後研究完成的日期。

3.臨床研究報告提交日期

申請人應綜合考慮臨床研究完成後統計分析和撰寫臨床研究報告等實際情況,明確並承諾預計的臨床研究報告提交日期。

4.上市後風險管理計畫

藥品上市許可持有人應當按照制定的上市後風險管理計畫,對已存在或已識別的風險以及潛在風險採取相應的風險管理措施,保證患者用藥安全。

附條件批准上市後開展新的或繼續進行的臨床試驗,仍需符合ICH E6以及《藥物臨床試驗品質管制規範》的相關要求,並需定期提交藥物研發期間安全性更新報告(DSUR),直至藥品常規上市。

藥品上市許可持有人應按照藥品註冊證書中所附的特定條件,在規定期限內完成新的或正在進行的藥物臨床試驗,以補充申請方式報藥審中心申請常規批准上市。

 

 

七、參考文獻

[1] U.S.FOOD And DRUG ADMINISTRATION(FDA). Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics.

[2]Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics: A Review. JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.

[3] European Medicines Agency(EMA). Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004.

2020年11月12日,中國國家藥監局再次就《藥品網路銷售監督管理辦法(徵求意見稿)》徵求意見。值得關注的是,本次網售處方藥的大門終於要打開了。

一直要被禁的網售處方藥

雖然在現實生活中,網購處方藥很常見。但是在此前的監管辦法的徵求意見稿中,網售處方藥一直遊走在被禁的邊緣。網路銷售藥品管理辦法徵求意見稿曾經在2017年、2018年都有過,但最終都未有正式檔出臺,而在這兩份檔中,網路銷售處方藥一直被禁止。2017年,《網路藥品經營監督管理辦法(徵求意見稿)》中,明確:網路藥品銷售者為藥品零售連鎖企業的,不得通過網路銷售處方藥、國家有專門管理要求的藥品等。向個人消費者銷售藥品的網站不得通過網路發佈處方藥資訊。既不能展示處方藥資訊,也不能網路銷售處方藥。2018年,《藥品網路銷售監督管理辦法(徵求意見稿)》裡面表示,藥品網路銷售者為藥品零售連鎖企業的,不得通過網路銷售處方藥和國家有專門管理要求的藥品等;向個人消費者銷售藥品的網站不得通過網路發佈處方藥資訊。而在最新的徵求意見稿中則不再禁止網售處方藥。檔要求:

藥品零售企業通過網路銷售處方藥的,還應當提交確保電子處方來源真實、可靠的證明材料。

具備網路銷售處方藥條件的藥品零售企業,可以向公眾展示處方藥資訊。其他藥品零售企業不得通過網路發佈處方藥銷售資訊。

具備網路銷售處方藥條件的藥品零售企業,向公眾展示處方藥資訊時,應當突出顯示“處方藥須憑處方在執業藥師指導下購買和使用”等風險警示資訊。藥品網路銷售者應當完整保存供貨企業資質證明檔、購銷記錄、電子訂單、線上藥學服務等記錄,銷售處方藥的藥品零售企業還應當保存電子處方記錄。相關記錄保存期限不得少於5年,且不少於藥品有效期後1年。雖然加了很多限制條件,但是畢竟已經放開了。單體藥店也可以銷售處方藥了

單體藥店網路銷售資格也被放開。同樣的是,在2017年和2018年的徵求意見稿中,單體藥店網路銷售資格也是被禁的。2017年的徵求意見稿表示,網路藥品銷售者應當是取得藥品生產、經營資質的藥品生產、批發、零售連鎖企業。其他企業、機構及個人不得從事網路藥品銷售。單體藥店被排除在外。

2018年徵求意見稿延續了這條,仍然是藥品網路銷售者應當是取得藥品生產、經營資質的藥品生產企業、藥品批發企業、藥品零售連鎖企業。其他企業、機構及個人不得從事藥品網路銷售,法律法規另有規定的除外。今日發佈的徵求意見稿表示,藥品網路銷售者應當是藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)或者藥品經營企業;沒有取得藥品零售資質的,不得向個人銷售藥品。即對能夠進行網路銷售藥品的統一以藥品經營企業、藥品零售企業等,並不像此前的徵求意見稿,指定為藥品零售連鎖企業。

附:

藥品網路銷售監督管理辦法

(徵求意見稿)

 

第一章   

 

第一條【立法目的】  為規範藥品網路銷售和藥品網路交易服務行為,保障公眾用藥安全,根據《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《中華人民共和國電子商務法》(以下簡稱《電子商務法》)等法律、行政法規,制定本辦法。

第二條【適用範圍】  在中華人民共和國境內從事藥品網路銷售、提供藥品網路交易服務及監督管理,應當遵守本辦法。

第三條【監管職責】  國家藥品監督管理局負責指導全國藥品網路銷售、藥品網路交易服務的監督管理。

省級藥品監督管理部門負責藥品網路交易協力廠商平臺的監督管理。

縣級以上地方負責藥品監督管理的部門按照職責分工,負責本行政區域內藥品網路銷售的監督管理。

 

第四條【義務條款】  從事藥品網路銷售、提供藥品網路交易協力廠商平臺服務,應當具備相應資質或者條件,遵守藥品法律法規、規章和規範,依法誠信經營,保障藥品品質安全。

藥品網路交易協力廠商平臺提供者(以下簡稱協力廠商平臺),是指在藥品網路交易中提供網路經營場所、交易撮合、資訊發佈等服務,供交易雙方或者多方開展交易活動的法人組織或者非法人組織。

第五條【追溯義務】  從事藥品網路銷售、提供藥品網路交易服務,應當採取有效措施,保障資料和資料真實、完整和交易資訊可追溯。

第六條【社會共治】  負責藥品監督管理的部門應當加強部門協作,充分發揮行業組織等機構的作用,推進誠信體系建設,促進社會共治。

 

第二章  藥品網路銷售管理

第七條【藥品網路銷售者】  藥品網路銷售者應當是藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)或者藥品經營企業。

中藥飲片生產企業銷售其生產的中藥飲片,應當履行本辦法規定的持有人相關義務。

第八條【網路銷售範圍】  藥品網路銷售不得超出企業經營方式和藥品經營範圍。藥品網路銷售者為持有人的,僅能銷售其持有批准文號的藥品。沒有取得藥品零售資質的,不得向個人銷售藥品。

疫苗、血液製品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品等國家實行特殊管理的藥品,不得通過網路銷售。

藥品零售企業通過網路銷售藥品,不得以買藥品贈藥品、買商品贈藥品等方式向公眾贈送處方藥和甲類非處方藥。

第九條【網路銷售處方藥條件】  藥品零售企業通過網路銷售處方藥的,應當確保電子處方來源真實、可靠,並按照有關要求進行處方調劑審核,對已使用的處方進行電子標記。

第十條【網路銷售者義務】  藥品網路銷售者應當符合國家藥品監督管理以及網路交易管理的法律、法規和規章等相關要求,並履行下列義務:

(一)建立藥品網路銷售安全管理制度,實現藥品銷售全程可追溯、可核查;

(二)建立並實施保障藥品品質與安全的配送管理制度;

(三)建立並實施投訴舉報處理制度;

(四)建立並實施網路銷售藥品不良反應監測報告制度;

(五)協助持有人履行藥品召回義務,及時傳達、回饋藥品召回資訊,控制和追回存在安全隱患的藥品。

 

向個人銷售藥品的,還應當建立線上藥學服務制度,配備執業藥師,指導合理用藥;執業藥師的數量應當與經營規模相適應;做到藥品最小銷售單元的銷售記錄清晰留存、可追溯。

第十一條【技術要求】  藥品網路銷售者可以通過自建網站、網路用戶端端應用程式、協力廠商平臺或者以其他形式依託相關網路服務商自建網上店鋪開展藥品網路銷售。通過以上方式開展藥品網路銷售的,應當具有滿足業務開展要求的應用軟體、網路安全措施和相關資料庫。

第十二條【報告要求】  藥品網路銷售者應當將企業名稱或者持有人名稱、法定代表人、主要負責人、統一社會信用代碼、網站名稱或者網路用戶端端應用程式名、網站功能變數名稱、藥品生產許可證或者藥品經營許可證編號等資訊向藥品監督管理部門報告。藥品網路銷售者為持有人的,還應當提交藥品批准文號資訊;藥品零售企業通過網路銷售處方藥的,還應當提交確保電子處方來源真實、可靠的證明材料。

藥品網路銷售者為持有人或者藥品批發企業的,應當向省級藥品監督管理部門報告。藥品網路銷售者為藥品零售企業的,應當向設區的市級負責藥品監督管理的部門報告。省級藥品監督管理部門和市級負責藥品監督管理部門應當及時將報告資訊公示。

第十三條【資質資訊展示】  藥品網路銷售者應當在網站首頁或者經營活動的主頁面醒目位置,清晰展示相關資質證明檔和聯繫方式。有關資訊發生變更的,應當及時更新。藥品網路銷售者為藥品零售企業的,還應當展示所配備執業藥師的執業藥師註冊證。

第十四條【藥品資訊展示】  藥品網路銷售者展示的藥品資訊應當真實準確、合法有效,注明藥品批准文號。

具備網路銷售處方藥條件的藥品零售企業,可以向公眾展示處方藥資訊。其他藥品零售企業不得通過網路發佈處方藥銷售資訊。

具備網路銷售處方藥條件的藥品零售企業,向公眾展示處方藥資訊時,應當突出顯示“處方藥須憑處方在執業藥師指導下購買和使用”等風險警示資訊。

第十五條【配送品質管制】  藥品網路銷售者應當對配送藥品的品質與安全負責,保障藥品儲存運輸過程符合藥品經營品質管制規範的有關規定。根據配送藥品數量、運輸距離、運輸時間、溫度要求等情況,選擇適宜的運輸工具和溫控方式,確保運輸過程符合要求、配送活動全程可追溯。

委託配送的,藥品網路銷售者應當對受託企業的品質管制體系進行審核,並與受託企業簽訂品質協議,確保落實藥品經營品質管制規範的具體規定。

 

第十六條【記錄保存要求】  向個人銷售藥品的,應當按規定出具銷售憑證。銷售憑證可以以電子化形式出具。

藥品網路銷售者應當完整保存供貨企業資質證明檔、購銷記錄、電子訂單、線上藥學服務等記錄,銷售處方藥的藥品零售企業還應當保存電子處方記錄。相關記錄保存期限不得少於5年,且不少於藥品有效期後1年。

第十七條【風險控制】  藥品網路銷售者對存在品質問題或者安全隱患的藥品,應當採取停止銷售、召回或者追回等措施,並及時在網站或者經營活動主頁面發佈相應資訊。

第十八條【配合檢查】  藥品網路銷售者應當積極配合藥品監督管理部門的監督檢查,在資訊查詢、資料提取等方面提供技術支援。

 

第三章  平臺管理

 

第十九條【平臺義務】  協力廠商平臺應當符合國家藥品監督管理以及網路交易管理的法律、法規和規章等相關要求,具備法人組織或非法人組織資格,具有滿足業務開展要求的應用軟體、網路安全措施和相關資料庫,平臺具有網上查詢、生成訂單、網上支付、配送管理等交易服務功能。

協力廠商平臺應當履行下列義務:

(一)建立並實施保證藥品品質安全的制度;

(二)建立藥品品質管制機構,承擔藥品品質管制工作;

(三)建立交易記錄保存、投訴管理和爭議解決、藥品不良反應資訊收集等制度;

(四)建立並實施配送品質管制制度。

第二十條【平臺備案要求】  協力廠商平臺應當將企業名稱、法定代表人、統一社會信用代碼、網站名稱或者網路用戶端端應用程式名、網路功能變數名稱等資訊向省級藥品監督管理部門備案,取得備案憑證。省級藥品監督管理部門應當將平臺備案資訊公示。

第二十一條【資質資訊展示】  協力廠商平臺應當在平臺首頁清晰展示相關資質證明檔、備案憑證、聯繫方式、投訴舉報方式等相關資訊。

第二十二條【平臺審查義務】  協力廠商平臺應當對申請入駐的藥品網路銷售者資質進行審查,確保入駐的藥品網路銷售者符合法定要求,建立登記檔案並及時定期核實、更新藥品網路銷售資質資訊。

第二十三條【平臺檢查制度】  協力廠商平臺應當建立檢查制度,對發佈的藥品資訊進行檢查,對交易行為進行監督,對發現的問題主動制止,涉及藥品品質安全的重大問題及時報告藥品監督管理部門。

 

第二十四條【記錄保存要求】  協力廠商平臺應當保存藥品展示資訊、交易記錄、銷售憑證、評價與投訴舉報資訊。保存期限應當不少於3年,且不少於藥品有效期後1年。

協力廠商平臺應當採取電子簽名、資料備份、故障恢復等技術手段,確保資料、資訊和資料的真實、完整和安全,並為入駐的藥品網路銷售者自行保存上述資料提供便利。

第二十五條【平臺禁止情形】  協力廠商平臺發現入駐的藥品網路銷售者有違法違規行為的,應當及時制止並立即向所在地縣級藥品監督管理部門報告。

有下列情形之一的,協力廠商平臺應當禁止展示相關藥品的資訊,按規定公示,並立即向所在地縣級藥品監督管理部門報告,必要時協助召回或者追回所銷售的藥品:

(一)藥品監督管理部門發佈藥品撤市、註銷藥品批准證明檔等決定的;

(二)藥品監督管理部門、持有人公佈藥品存在品質安全問題或者要求召回的;

(三)藥品經營企業要求追回藥品的;

(四)發現藥品存在品質安全問題或者安全隱患的。

有下列情形之一的,協力廠商平臺還應當立即停止提供藥品網路交易服務:

(一)發現銷售違禁藥品、超經營範圍銷售藥品的;

(二)發現藥品網路銷售者不具備藥品網路銷售資質的;

(三)發現其他嚴重違法違規行為的。

第二十六條【投訴舉報處理】  協力廠商平臺接到投訴舉報的,應當及時處理。

第二十七條【配合監督檢查】  協力廠商平臺應當按照藥品監督管理部門監督檢查和網路監測工作要求,提供所需的技術配合,如實提供經營活動相關資料。

 

第四章  監督管理

 

第二十八條【監督檢查要求】  藥品監督管理部門按照法律、法規和規章等相關規定,依職權對藥品網路銷售和協力廠商平臺實施監督檢查。

藥品監督管理部門應當配備專業技術人員、設備,開展藥品網路銷售和協力廠商平臺監督管理工作。

 

第二十九條【監督檢查職權】  藥品監督管理部門對藥品網路銷售和藥品網路交易服務進行檢查時,有權採取下列措施:

(一)進入經營場所、辦公場所、物流活動場所、伺服器所在地以及其他有關場所實施現場檢查;

(二)對網路銷售的藥品進行抽樣檢驗;

(三)詢問有關人員,調查瞭解藥品網路銷售活動或者其委託的物流活動相關情況;

(四)查閱、複製交易資料、合同、票據、帳簿以及其他相關資料;

(五)調取網路銷售的技術監測、記錄資料;

(六)依法對藥品、資料存儲介質等物品以及從事違法經營活動和相關物流活動的場所、設施等採取查封、扣押措施;

 

(七)法律、法規規定可以採取的其他措施。

第三十條【當事人配合義務】  藥品監督管理部門依法開展檢查時,當事人應當予以協助、配合,不得以任何理由拒絕、阻撓。

拒絕、阻撓或者不予配合藥品監督管理部門監督檢查,經責令改正後仍不改正、造成無法完成檢查工作的,檢查結論直接判定為不符合相關要求。

第三十一條【管轄權】  對藥品網路銷售者違法行為的查處,由其所在地縣級以上地方負責藥品監督管理的部門按職責分工負責;對協力廠商平臺違法行為的查處,由其所在地省級藥品監督管理部門負責。

違反本辦法規定從事藥品網路銷售,能夠確定違法銷售者地址的,由所在地縣級以上地方負責藥品監督管理的部門按職責分工查處;不能確定違法銷售者位址的,由違法行為發生地或者違法行為結果地的縣級以上地方負責藥品監督管理的部門查處。通過平臺銷售的,由協力廠商平臺所在地省級藥品監督管理部門查處;經調查後能夠確定管轄地的,及時移送有管轄權的藥品監督管理部門。

對發生藥品網路銷售違法行為的網站,由藥品監督管理部門通報互聯網資訊主管部門。

第三十二條【藥品網路交易監測】  國家藥品監督管理局組織建立國家藥品網路交易監測平臺。

省級藥品監督管理部門自行建立藥品網路交易監測平臺的,應當與國家藥品網路交易監測平臺實現資料對接。

縣級以上地方負責藥品監督管理部門應當依職責對監測發現的違法違規行為,及時組織調查處置。

第三十三條【檢查許可權】  藥品監督管理部門在檢查中發現藥品網路銷售者或者協力廠商平臺未按規定建立並執行相關品質管制制度,且存在藥品品質安全隱患的,可以責令其暫停網路銷售或者暫停提供相關藥品網路交易服務。恢復藥品網路銷售或者恢復提供相關藥品網路交易服務的,藥品網路銷售者或者協力廠商平臺應當向原作出處理決定的藥品監督管理部門提出申請,經藥品監督管理部門檢查通過後方可恢復。

第三十四條【責任約談】  藥品網路銷售者、協力廠商平臺有下列情形之一的,藥品監督管理部門可以依職責對其法定代表人或者主要負責人進行約談:

(一)存在藥品品質安全隱患,可能引發藥品品質安全風險的;

(二)未及時採取有效措施排查、消除藥品品質安全隱患,未落實藥品品質安全責任的;

(三)需要進行約談的其他情形。

約談不影響藥品監督管理部門依法對其進行行政處理。被約談企業無正當理由未按照要求整改的,縣級以上地方負責藥品監督管理部門應當依職責增加監督檢查頻次。

第三十五條【違法行為公開】  對存在違法行為的藥品網路銷售者和協力廠商平臺,藥品監督管理部門可以通過政務網站等管道,予以公示。

第三十六條【證據採用】  藥品網路銷售和藥品網路交易服務的技術監測記錄、資訊追溯資料等,可以作為藥品監督管理部門實施行政處罰或者採取行政措施的證據。

第三十七條【部門資料共用】  藥品監督管理部門應當與公安機關、互聯網資訊主管部門等合作,加強對藥品網路銷售和藥品網路交易服務的監督檢查,實現監管部門之間資料共用。

 

第五章  法律責任

第三十八條【行刑銜接】  藥品網路銷售者、協力廠商平臺違反電子商務和藥品管理法律法規從事銷售活動或者交易服務,法律法規已有規定的,從其規定。構成犯罪的,依法追究刑事責任。

第三十九條【不具備條件從事網路活動罰則】  有下列情形之一的,責令限期改正,處1萬元以上3萬元以下罰款:

(一)違反本辦法第十一條規定,從事藥品網路銷售的;

(二)違反本辦法第十九條規定,從事藥品網路交易服務的;

(三)未按照藥品監督管理部門的決定暫停(或者終止)網路銷售或者網路交易服務的。

第四十條【未備案罰則】  違反本辦法第十二條、第二十條規定,未按規定報告或者備案的,責令限期改正;逾期不改的,處1萬元以上3萬元以下罰款。

 

第四十一條【違反資訊報告義務罰則】  違反本辦法第十四條、第十七條規定,未按要求展示或者發佈相關資訊的,責令限期改正;逾期不改的,處5000元以上1萬元以下罰款。

第四十二條【未出具銷售憑證罰則】  違反本辦法第十六條第一款規定,未出具銷售憑證的,責令限期改正;拒不改正的,處1000元以上1萬元以下罰款。

違反本辦法第十六條第二款規定,未按照規定留存電子訂單台賬記錄的,責令限期改正,處5000元以上2萬元以下罰款。

第四十三條【GSP有關罰則】  違反本辦法第八條第三款、第九條、第十條、第十五條規定的,按照《藥品管理法》第一百二十六條規定進行處罰。

第四十四條【平臺罰則】  違反本辦法第二十二條、第二十三條、第二十五條第三款規定的,按照《藥品管理法》第一百三十一條規定進行處罰。

違反本辦法第二十四條第一款規定,未按規定保存相關記錄、憑證、資訊的,責令限期改正,處1萬元以上3萬元以下罰款。

第四十五條【從重處罰】  違反本辦法規定,對藥品監督管理部門依法開展的監督檢查拒絕、阻撓或者不予配合的,依法從重處罰。

第四十六條【監管人員責任】  藥品監督管理部門及其工作人員不履行職責或者濫用職權、怠忽職守、徇私舞弊的,依法追究行政責任;構成犯罪的,移送司法機關追究刑事責任。

第六章   

 

第四十七條【省局實施細則】  省級藥品監督管理部門可依據本辦法,結合監管實際制定本辦法的實施細則。

第四十八條【施行日期】  本辦法自2020年 月 日起施行。

中國最高人民法院就《關於審理涉藥品上市審評審批專利民事案件適用法律若干問題的規定》(徵求意見稿)向社會公眾公開徵求意見

請社會各界人士於20201214日前,通過書面郵寄或者電子郵件方式以中文提出修改意見。
書面意見請寄:北京市東城區東交民巷27號最高人民法院民事審判第三庭,郵編100745電子郵件請發送至patentlink@163.com
(請在信封或者電子郵件主題中注明:藥品專利司法解釋徵求意見

最高人民法院關於審理

涉藥品上市審評審批專利民事案件

適用法律若干問題的規定

(徵求意見稿)

 

為正確審理涉藥品上市審評審批的專利民事案件,根據《中華人民共和國專利法》《中華人民共和國民事訴訟法》等有關法律規定,結合智慧財產權審判實際,制定本規定。

 

第一條  專利法第七十六條規定的涉藥品上市審評審批的專利第一審民事案件,由北京智慧財產權法院管轄。

 

第二條  專利法第七十六條所稱相關的專利,是指中國上市藥品專利資訊登記平臺登記的在中國境內註冊上市的被仿製藥品的相關專利。

 

專利法第七十六條所稱利害關係人,是指前款所稱相關專利的被許可人和登記的藥品上市許可持有人;相關當事人,是指前款所稱相關專利的權利人、利害關係人和藥品上市許可申請人。

 

第三條  當事人提起專利法第七十六條所稱訴訟的,應當符合民事訴訟法關於起訴條件的規定,並在起訴時提交下列證據材料:

 

(一)中國上市藥品專利資訊登記平臺登記的相關專利的資訊;

 

(二)國家藥品審評機構資訊平臺公示的申請註冊藥品的相關資訊及未落入相關專利權保護範圍的聲明;

 

(三)關於申請註冊的藥品技術方案是否落入相關專利權保護範圍的初步證據。

 

藥品上市許可申請人應當在一審答辯期內或者其提起訴訟時向人民法院提交其向國家藥品審評機構申報的、與認定是否落入相關專利權保護範圍對應的技術資料副本。

 

第四條 專利權人或者利害關係人提起專利法第七十六條所稱訴訟依據的權利要求,不屬於申報藥品在中國上市藥品專利資訊登記平臺可以登記的專利類型的,人民法院不予受理;已經受理的,裁定駁回起訴。

 

專利權人或者利害關係人提起專利法第七十六條所稱訴訟依據的部分權利要求屬於前款規定情形的,人民法院可以裁定不予受理該部分的起訴;已經受理的,不列入審理範圍。

 

第五條  當事人提起專利法第七十六條所稱訴訟後,其他當事人又針對同一專利權和申請註冊的藥品,提起專利法第七十六條所稱訴訟的,人民法院可以依法合併審理。專利權人或者利害關係人申請作為第三人參加訴訟,符合民事訴訟法有關規定的,人民法院應當准許。

 

第六條  當事人以國務院專利行政部門已經受理專利法第七十六條所稱行政裁決申請為由,主張不應受理專利法第七十六條所稱訴訟或者申請中止訴訟的,人民法院不予支持。

 

第七條  當事人以國務院專利行政部門已經受理宣告相關專利權無效的請求為由,申請中止專利法第七十六條所稱訴訟的,人民法院一般不予支援。

 

第八條  國務院專利行政部門宣告當事人提起專利法第七十六條所稱訴訟依據的權利要求無效,或者一審行政判決認定該權利要求具有應當被宣告無效的情形的,人民法院可以裁定駁回專利權人或者利害關係人的起訴,或者根據藥品上市許可申請人的請求,判決確認申請註冊的藥品相關技術方案未落入相關專利權保護範圍。

 

第九條  藥品上市許可申請人在專利法第七十六條所稱訴訟中主張現有技術抗辯或者存在不視為侵犯專利權的法定情形的,人民法院經審查成立,可以判決駁回專利權人或者利害關係人的訴訟請求,或者根據藥品上市許可申請人的請求,判決確認申請註冊的藥品相關技術方案未落入相關專利權保護範圍。

 

藥品上市許可申請人答辯主張相關專利權明顯屬於應當被宣告無效的情形的,人民法院經審查屬實,可以判決駁回專利權人或者利害關係人的訴訟請求,或者根據藥品上市許可申請人的請求,判決確認申請註冊的藥品相關技術方案未落入相關專利權保護範圍。

 

第十條  專利權人或者利害關係人在專利法第七十六條所稱訴訟中申請行為保全,請求禁止藥品上市許可申請人在相關專利權有效期內為生產經營目的實施或者即將實施製造、使用、許諾銷售、銷售、進口行為的,應當提供擔保,不提供擔保的,裁定駁回申請。

 

專利權人或者利害關係人在專利法第七十六條所稱訴訟中申請行為保全,請求禁止藥品上市申請行為或者審評審批行為的,人民法院不予支持。

 

第十一條  當事人對其在訴訟中獲取的其他當事人的商業秘密負有保密義務,擅自披露或者在該訴訟活動之外使用、允許他人使用該商業秘密的,應當依法承擔民事責任。構成民事訴訟法第一百一十一條規定情形的,人民法院可以依法採取強制措施。構成犯罪的,依法追究刑事責任。

 

第十二條  申請註冊的藥品相關技術方案部分落入、部分未落入相關專利權保護範圍的,人民法院應當在裁判主文中分別作出認定。

 

第十三條  藥品上市許可申請人向人民法院提交的申請註冊的藥品相關技術方案,與其向國家藥品審評機構申報的技術資料明顯不符,足以影響案件正常審理的,人民法院可以依照民事訴訟法第一百一十一條的規定視情處理。

 

第十四條  針對同一專利權和申請註冊的藥品,在該藥品未獲得批准上市之前,當事人提起侵害專利權或者確認不侵害專利權訴訟的立案時間在專利法第七十六條所稱訴訟的立案時間之後的,應當移送北京智慧財產權法院,之前的不再移送。

 

國務院藥品監督管理部門依法批准申請註冊的藥品後,當事人提起侵害專利權或者確認不侵害專利權訴訟的,不再移送。

 

第十五條  在申請註冊的藥品被依法批准上市後,審理專利法第七十六條所稱訴訟的人民法院作出生效裁判,認定該申請註冊的藥品相關技術方案落入相關專利權保護範圍的,專利權人或者利害關係人可以針對當事人實施其專利的行為另行提起侵害專利權訴訟。

 

第十六條  在針對同一專利權和申請註冊的藥品的侵害專利權或者確認不侵害專利權訴訟中,當事人主張依據專利法第七十六條所稱訴訟的生效裁判,認定被訴侵權藥品技術方案是否落入相關專利權保護範圍的,人民法院一般予以支持。但是,有證據證明被訴侵權藥品技術方案與申請註冊的藥品相關技術方案不一致或者新主張的事由成立的除外。

 

第十七條  專利權人或者利害關係人濫用權利,提起專利法第七十六條所稱訴訟又無正當理由撤訴,或者全部訴訟請求均未得到支持,藥品上市許可申請人起訴請求賠償因暫停批准藥品上市所受到的損失以及訴訟合理開支的,人民法院可以依法受理。上述第一審案件由北京智慧財產權法院管轄。

 

第十八條  人民法院向當事人在中國上市藥品專利資訊登記平臺或者國家藥品審評機構資訊平臺登載的連絡人、通訊位址、電子郵件等進行的送達,視為有效送達。當事人向人民法院提交送達地址確認書後,人民法院應當向該確認書載明的送達地址送達。

 

第十九條  本規定自2021年6月1日起施行。本院以前發佈的相關司法解釋與本規定不一致的,以本規定為准。

 

來源:最高人民法院記者:孫航

ICH資料互認的語境下,國家藥監局進一步鼓勵境外原研藥上市及中國參與全球同步開發,這不但有利於製藥外企將更多新藥帶到中國,也利於本土企業利用審評機構對境外資料的認可,加快國外項目的引進。
2018年,國家藥監局藥品審評中心(CDE)曾在《接受藥品境外臨床試驗資料的技術指導原則》中開宗明義提及“越來越多跨國公司和國內企業通過開展國際多中心臨床試驗用於支援全球的註冊申請。CDE旨在為境外臨床試驗資料用於在我國進行藥品註冊申請提供參考,以鼓勵藥品的境內外同步研發。”時隔兩年後,CDE在今年10月發佈了《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求》(下稱《技術要求》)。
業內專家認為,結合兩個指導原則來看,在ICH資料互認的語境下,國家藥監局進一步鼓勵境外原研藥上市及中國參與全球同步開發,這不但有利於製藥外企將更多新藥帶到中國,也利於本土企業利用審評機構對境外資料的認可,加快國外項目的引進。
對境內外企業的影響

泰格醫藥法規事務副總裁常建青認為,《技術要求》中臨床評價按照臨床需求、有效性和安全性評價、種族敏感性分析、基於中國患者獲益/風險決策來評估,邏輯清晰,臨床試驗要求明確。“實際上要具體問題具體分析,境外企業是按照1.1類還是5.1類藥物進入中國需要重點考慮。”常建青說。
受訪外企專家認為,註冊法規條例的系統性調整,增加了進口新藥在國內外同步上市的可行性。這些新政優化了進口藥的註冊申報程式,接收境外臨床試驗資料表示中國加入ICH成員國之後和全球新藥研發的接軌成為現實。對跨國藥企總部而言,因為新藥上市速度的加快,中國市場的重要性會因此提升;對中國研發團隊來說,爭取儘早加入國際多中心臨床試驗的動力更強。
根據戊戌資料提供的資料來看,近幾年來進口藥和全球多中心臨床試驗數量明顯加大。

     

勃林格殷格翰(BI)大中華區醫學和臨床研發負責人張維博士說:“隨著一系列鼓勵同步開發和接受境外資料的技術指導原則的出臺,外企創新藥中國上市與全球有‘時間差’會逐步成為歷史。近兩年,BI啟動了中國納入(China IN)和中國關鍵(China Key)專案,中國已默認參加BI全球早期臨床試驗和註冊試驗。我們積累了一些全球同步遞交和同步審批的經驗。今年6月BI中國有一個適應症獲批僅僅比歐盟晚1.5個月;10月底,我們另一個適應症的遞交計畫僅晚於美國4天。”

什麼情況可以豁免臨床?

為了縮小國內外藥品上市時間差,一些加快上市速度的路徑尤其得到企業的關注,比如豁免臨床。《技術要求》對豁免臨床做出了說明:“藥品安全有效且無種族敏感性的,可考慮豁免境內臨床試驗”(見上圖)。今年出臺的新《藥品註冊管理辦法》中,特別提到幾個上市路徑,其中一條即為“經申請人評估無需或不能開展藥物臨床試驗,符合豁免藥物臨床試驗的,申請人可以直接提出藥品上市許可申請的路徑。”
禮來中國藥物研發及醫學事務負責人王莉博士認為:“期望在中國人群裡不開展任何臨床研究就直接在中國註冊上市,這在實操層面上並不太可能。根據ICH E5的要求,CDE明確要求企業方在遞交註冊申請時必須提供PK/PD、藥物療效和安全性的種族敏感性分析結果。該政策鼓勵境外原研藥品自臨床早期研發階段即在中國同步開展臨床試驗。這將獲得種族因素影響相關的完整證據鏈的直接證據。”
對於豁免臨床,日本製藥企業協和麒麟製藥中國研發負責人丁鉲博士有最直接的感受。他接受研發客採訪時說,該公司治療X連鎖低磷佝僂病的布羅梭尤單抗、治療斑塊型銀屑病的布羅利尤單抗被納入CDE《48個境外已上市臨床急需新藥名單》;此外,用於皮膚T細胞淋巴瘤的Mogamulizumab也經CDE評估後認為安全有效且無種族敏感性,同意豁免臨床試驗。因此,這3個品種的中國上市時間均縮短至少3年。
丁鉲說,CDE接受境外資料越來越靈活。對於境外已上市的治療罕見病、危重疾病和/或兒童患者且臨床無有效治療手段的藥物,即便沒有中國人的臨床資料,如果現階段資料提示歐美人群與日本人人種無明顯差異,就可以爭取與CDE溝通豁免臨床研究,直接申請上市。
中國藥科大學楊勁教授認為,可以借鑒美國FDA“以病人為中心的審評理念”。國外大量罕見病藥物臨床研究入組病例少,在無藥可用的情況下,以病人的最大利益為訴求,充分借鑒寶貴的資料,保證在中國病人身上獲益大於風險,應儘快豁免臨床試驗。“即便會產生種族敏感性,但因此要求它在中國進行橋接研究並不現實。”楊勁教授說。
對於《技術要求》,百濟神州全球研究及亞太臨床開發負責人、高級研發副總裁汪來博士認為十分具有指導意義,但挑戰在於審評機構如何公平、公正、可持續、一致地執行。“什麼情況豁免臨床,什麼情況開展臨床,每個藥物千差萬別。因此,審評人員對新藥風險獲益評估和把控的能力變得非常重要。”汪來博士說。
王莉博士認為,只有在用於嚴重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品,或用於此類疾病且較現有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優勢的藥品,可考慮在嚴格風險控制的前提下豁免臨床批准上市,並應開展上市後有效性和安全性臨床試驗以支持藥品全生命週期獲益/風險評估。

橋接試驗策略和資料互認的重要性

《技術要求》中對於臨床試驗的要求特別寫到,“當境外已上市的藥物安全有效但缺乏種族敏感性資料或存在種族敏感性時候,經評估,該藥品安全有效但缺乏種族敏感性資料或已有資料提示存在種族敏感性的,應開展相關橋接臨床試驗”。
據謀思醫藥聯合創始人、CEO楊見松介紹,藥企通常採用橋接試驗和國際多中心試驗;是否存在種族差異,成為藥物全球開發策略的重要考慮因素。藥物相關的種族差異包括藥代動力學、藥效學、安全性等幾個方面。據美國和日本的文獻報導,大約有20%~30%的藥物存在明顯的種族差異,需要劑量調整。
近些年來,國家藥監局頻繁在技術指南中提到 “橋接試驗”,ICH E5即是所稱的橋接試驗,即在新地區進行附加的小規模研究並提供新地區藥動學、有效性、安全性的臨床資料以證明沒有種族差異,使得國外臨床資料能外推至新地區人群。
亞洲的橋接試驗始於日本,中國工程院院士桑國衛早在上世紀90年代就撰文大力提倡運用橋接試驗引入國外新藥臨床試驗。中國加入ICH之後,對於橋接試驗的認識和運用也逐漸加大。
南京醫科大學流行病與衛生統計系教授辛衛權等學者曾在《新藥臨床試驗中的橋接試驗》中撰文寫道,橋接策略應該包含在企業全球研發計畫之中,如,建議製藥企業和藥品管理部門共同討論,在原地域的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中加以考慮。見下表:

縱覽日本新藥申請中成功使用橋接試驗的藥品,使用橋接策略可分四種模式。一,以健康受試者為物件的,獨立的PK研究和劑量-反應的臨床試驗;二,以健康受試者和患者為物件的,獨立的PK研究和Ⅱ期劑量-反應的臨床試驗;三,不進行獨立的PK研究,而在臨床試驗中包含PK研究;四,進行獨立的PK研究,而且在臨床試驗中也包含PK研究。
據原外商製藥協會(RDPAC)中國總裁、原安斯泰來中國公司董事長兼總經理卓永清回憶說,他擔任安斯泰來總經理時,中國還沒有加入ICH,藥監局要求進口藥做200對以上病例的臨床試驗,沒有使用橋接試驗,現在加入ICH之後,監管和學術界加大討論橋接試驗。他認為,我國早日接受並實施橋接試驗意義重大而深遠,希望行業、學術界以及監管部門充分溝通,早日引進橋接試驗的實施,推動進口創新藥及時進入我國,供醫療人員用於需要的病患。
汪來博士以澤布替尼在美國上市為例說明了資料互認的重要性。他說,FDA之所以快速接受澤布替尼的試驗資料是基於以下兩點:第一,澤布替尼申請B細胞淋巴瘤適應症時,FDA在經過依布替尼治療套細胞淋巴瘤的評審後,對澤布替尼的安全性資料心中已有把握。第二,FDA是基於兩項臨床試驗的有效性資料作出批准,一項是單臂多中心的Ⅱ期中國臨床試驗BGB-3111-206(NCT03206970),另一項是在澳大利亞開展的國際Ⅰ/期BGB-3111-AU-003(NCT02343120)試驗,“澳大利亞的試驗入組了許多例白種人患者,該國患者資料對FDA來說也可作為白種人試驗資料的來源。”汪來博士說,FDA對種族差異也非常重視,但不限於一定是美國境內受試者的資料。CDE在考慮中國人種資料時,或可參考FDA的做法,只要是亞洲人種資料都能依據ICH E5資料互認的科學準則來接納,而不一定完全來自於中國境內的亞洲患者資料。楊勁教授也認為,亞洲各國之間,如中國、日本和韓國要儘早實現資料互認,藥監機構大力合作或迎來亞洲創新藥發展的機遇。
境內企業引入項目獲益多

我國引入境外的品種數量也逐漸增多。科睿唯安生物科學製藥事業部解決方案顧問鮑書馨女士在日前廣州召開的 “海外新藥引進項目”高峰論壇上,介紹了2020年創新藥重大合作案例,用資料分析了截至2020年8月最熱門的引進項目及領域。雖然腫瘤依然是熱點,但是由於疫情影響,藥品交易品種正在悄然發生變化。對於小規模藥企來說,尋找最熱門的項目才是最優的選擇。

初創公司同樣獲益良多。和其瑞醫藥去年從拜耳公司獲得在全球開發與產業化靶向泌乳素(PRL)受體單克隆抗體(HMI-115)的權利。公司創始人婁實博士說,HMI-115抗體,作為全球首創(FIC)新藥,研發和產業化的最佳路徑必定是全球同步。

“我們一開始,就制定了全球研發計畫,已完成符合ICH及EMA、FDA、和NMPA等主要法規地區要求的臨床試驗用藥CMC研究和臨床批生產。HMI-115早已在中國和德國已完成了一系列臨床前藥理毒理試驗和Ⅰ期臨床試驗,顯示出突出並持久的藥效和良好的耐受性和安全性。該產品全球權益轉讓給和其瑞之後,我們和眾多臨床醫生都期待早日在歐洲、美國和中國就多個適應症能夠同步開啟多中心Ⅱ期臨床研究。我們很高興看到《技術要求》的發佈。它對加速我們在中國開展橋接試驗和Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗很有幫助。”婁實博士說。
而領晟醫藥作為一家擅長引入歐洲創新藥項目的公司,最早也經歷了國家藥監局面對歐洲人種的試驗資料不知如何評估的局面。創始人董事長宋燕博士說,領晟2014年開始做項目引進時,國內臨床審批很難,那時領晟選擇項目採取品質優先,關注產品的市場定位、創新程度、在其適應症領域的特點、項目落地能力等,這些都與行業環境及政策息息相關,而近幾年政策調整極快,“根據有效性安全性和是否種族差異性作為原則,我們加強與藥審中心溝通後,CDE接受了境外的試驗資料。領晟申報的專案至今沒有被退回或被要求補充資料的。”宋燕說。
接受境外資料的監管過程

中國藥監接受境外臨床試驗資料經歷了一個漫長的過程。2007年的《藥品註冊管理辦法》規定,臨床試驗用藥物應是在境外註冊或已進入Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗藥物,國外早期臨床試驗資料並不能直接拿到中國來申報。
2015年,原國家藥監總局發佈了《關於發佈國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)的通告》,該指導原則要求對全球臨床試驗資料分析上,針對亞洲人群的有效性和安全性與非亞洲人群進行比較和趨勢性分析;還要針對我國人群的有效性和安全性資料與其他國家人群的相應資料進行比較和趨勢性分析,加大了對國際多中心臨床資料的認可和評估。
隨後在2017年10月8日,國務院辦公廳印發了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中,第六條為:接受境外臨床試驗資料。在隨後2017年10月10日,原CFDA公佈了《關於調整進口藥品註冊管理有關事項的規定》,對進口藥品註冊要求進行了調整:在中國進行國際多中心臨床試驗,允許同步開展Ⅰ期臨床,取消臨床試驗用藥物應當在境外註冊,或已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的要求;對以國際多中心臨床試驗資料提出免做進口藥品臨床試驗的註冊申請,符合《藥品註冊管理辦法》及相關檔要求的,可以直接批准進口。
2018年,CDE兩次發佈了《關於徵求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》,遴選了境外已上市臨床急需新藥名單,可提交或補交境外全部研究資料和不存在人種差異的支持性材料,直接提出上市申請。2019年,CDE出臺《臨床急需藥品附條件批准上市技術指導原則(徵求意見稿)》,對於治療罕見病的臨床急需藥品,境外已批准上市或境內已有臨床資料顯示其療效並能預測其臨床獲益的都可以基於替代終點、中間臨床終點或早期試驗資料而批准上市,能提早應用于急需的病人。
“眼下製藥企業都以美國作為第一上市目標,將美國和其他國家的新藥儘快引入中國;同時讓中國成為全球多中心臨床試驗的首選國之一,讓中國患者享受全球藥物研發的同步進展,是國家首要的任務。”楊勁教授說,加快境外急需藥物在中國上市因一部大眾電影《我不是藥神》的上映,而變得刻不容緩。
總體而言,正如《技術要求》中寫道,無論對於監管還是企業,分析申報適應症在我國的疾病流行病學現狀、疾病嚴重程度和預後,如現有治療手段有其局限性,要明確該藥品與國內治療手段的優勢。對用於臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等,監管機構持鼓勵態度,境內外製藥企業也將有大發展,最終滿足全球的患者。

http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=6cf5b4fbef3256d9

中國國家葯監局國家衛生健康委2020年第57號公告

 

藥物臨床試驗品質管制規範

 

第一章  總  則

第一條  為保證藥物臨床試驗過程規範,資料和結果的科學、真實、可靠,保護受試者的權益和安全,根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,制定本規範。本規範適用於為申請藥品註冊而進行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關活動應當遵守本規範。

第二條  藥物臨床試驗品質管制規範是藥物臨床試驗全過程的品質標準,包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析、總結和報告。

第三條  藥物臨床試驗應當符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求,受試者的權益和安全是考慮的首要因素,優先於對科學和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施。

第四條  藥物臨床試驗應當有充分的科學依據。臨床試驗應當權衡受試者和社會的預期風險和獲益,只有當預期的獲益大於風險時,方可實施或者繼續臨床試驗。

第五條  試驗方案應當清晰、詳細、可操作。試驗方案在獲得倫理委員會同意後方可執行。

第六條  研究者在臨床試驗過程中應當遵守試驗方案,凡涉及醫學判斷或臨床決策應當由臨床醫生做出。參加臨床試驗實施的研究人員,應當具有能夠承擔臨床試驗工作相應的教育、培訓和經驗。

第七條  所有臨床試驗的紙質或電子資料應當被妥善地記錄、處理和保存,能夠準確地報告、解釋和確認。應當保護受試者的隱私和其相關資訊的保密性。

第八條  試驗藥物的製備應當符合臨床試驗用藥品生產品質管制相關要求。試驗藥物的使用應當符合試驗方案。

第九條  臨床試驗的品質管制體系應當覆蓋臨床試驗的全過程,重點是受試者保護、試驗結果可靠,以及遵守相關法律法規。

第十條  臨床試驗的實施應當遵守利益衝突回避原則。

 

第二章  術語及其定義

第十一條  本規範下列用語的含義是:

(一)臨床試驗,指以人體(患者或健康受試者)為物件的試驗,意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應,或者試驗藥物的吸收、分佈、代謝和排泄,以確定藥物的療效與安全性的系統性試驗。

(二)臨床試驗的依從性,指臨床試驗參與各方遵守與臨床試驗有關要求、本規範和相關法律法規。

(三)非臨床研究,指不在人體上進行的生物醫學研究。

(四)獨立的資料監查委員會(資料和安全監查委員會,監查委員會,資料監查委員會),指由申辦者設立的獨立的資料監查委員會,定期對臨床試驗的進展、安全性資料和重要的有效性終點進行評估,並向申辦者建議是否繼續、調整或者停止試驗。

(五)倫理委員會,指由醫學、藥學及其他背景人員組成的委員會,其職責是通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關檔、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等,確保受試者的權益、安全受到保護。

(六)研究者,指實施臨床試驗並對臨床試驗品質及受試者權益和安全負責的試驗現場的負責人。

(七)申辦者,指負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或者機構。

(八)合同研究組織,指通過簽訂合同授權,執行申辦者或者研究者在臨床試驗中的某些職責和任務的單位。

(九)受試者,指參加一項臨床試驗,並作為試驗用藥品的接受者,包括患者、健康受試者。

(十)弱勢受試者,指維護自身意願和權利的能力不足或者喪失的受試者,其自願參加臨床試驗的意願,有可能被試驗的預期獲益或者拒絕參加可能被報復而受到不正當影響。包括:研究者的學生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處於危急狀況的患者,入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等。

(十一)知情同意,指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況後,確認同意自願參加臨床試驗的過程。該過程應當以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為檔證明。

(十二)公正見證人,指與臨床試驗無關,不受臨床試驗相關人員不公正影響的個人,在受試者或者其監護人無閱讀能力時,作為公正的見證人,閱讀知情同意書和其他書面資料,並見證知情同意。

(十三)監查,指監督臨床試驗的進展,並保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告的行動。

(十四)監查計畫,指描述監查策略、方法、職責和要求的檔。

(十五)監查報告,指監查員根據申辦者的標準操作規程規定,在每次進行現場訪視或者其他臨床試驗相關的溝通後,向申辦者提交的書面報告。

(十六)稽查,指對臨床試驗相關活動和文件進行系統的、獨立的檢查,以評估確定臨床試驗相關活動的實施、試驗資料的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標準操作規程和相關法律法規的要求。

(十七)稽查報告,指由申辦者委派的稽查員撰寫的,關於稽查結果的書面評估報告。

(十八)檢查,指藥品監督管理部門對臨床試驗的有關檔、設施、記錄和其他方面進行審核檢查的行為,檢查可以在試驗現場、申辦者或者合同研究組織所在地,以及藥品監督管理部門認為必要的其他場所進行。

(十九)直接查閱,指對評估藥物臨床試驗重要的記錄和報告直接進行檢查、分析、核實或者複製等。直接查閱的任何一方應當按照相關法律法規,採取合理的措施保護受試者隱私以及避免洩露申辦者的權屬資訊和其他需要保密的資訊。

(二十)試驗方案,指說明臨床試驗目的、設計、方法學、統計學考慮和組織實施的檔。試驗方案通常還應當包括臨床試驗的背景和理論基礎,該內容也可以在其他參考檔中給出。試驗方案包括方案及其修訂版。

(二十一)研究者手冊,指與開展臨床試驗相關的試驗用藥品的臨床和非臨床研究資料彙編。

(二十二)病例報告表,指按照試驗方案要求設計,向申辦者報告的記錄受試者相關資訊的紙質或者電子檔。

(二十三)標準操作規程,指為保證某項特定操作的一致性而制定的詳細的書面要求。

(二十四)試驗用藥品,指用於臨床試驗的試驗藥物、對照藥品。

(二十五)對照藥品,指臨床試驗中用於與試驗藥物參比對照的其他研究藥物、已上市藥品或者安慰劑。

(二十六)不良事件,指受試者接受試驗用藥品後出現的所有不良醫學事件,可以表現為症狀體征、疾病或者實驗室檢查異常,但不一定與試驗用藥品有因果關係。

(二十七)嚴重不良事件,指受試者接受試驗用藥品後出現死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間,以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫學事件。

(二十八)藥物不良反應,指臨床試驗中發生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關係至少有一個合理的可能性,即不能排除相關性。

(二十九)可疑且非預期嚴重不良反應,指臨床表現的性質和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產品特性摘要等已有資料資訊的可疑並且非預期的嚴重不良反應。

(三十)受試者鑒認代碼,指臨床試驗中分配給受試者以辯識其身份的唯一代碼。研究者在報告受試者出現的不良事件和其他與試驗有關的資料時,用該代碼代替受試者姓名以保護其隱私。

(三十一)原始檔案,指臨床試驗中產生的原始記錄、檔和資料,如醫院病歷、醫學圖像、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記或者評估表、發藥記錄、儀器自動記錄的資料、縮微膠片、照相底片、磁介質、X光片、受試者檔,藥房、實驗室和醫技部門保存的臨床試驗相關的檔和記錄,包括核證副本等。原始檔案包括了來源資料,可以以紙質或者電子等形式的載體存在。

(三十二)來源資料,指臨床試驗中的原始記錄或者核證副本上記載的所有資訊,包括臨床發現、觀測結果以及用於重建和評價臨床試驗所需要的其他相關活動記錄。

(三十三)必備檔,指能夠單獨或者彙集後用於評價臨床試驗的實施過程和試驗資料品質的檔。

(三十四)核證副本,指經過審核驗證,確認與原件的內容和結構等均相同的複製件,該複製件是經審核人簽署姓名和日期,或者是由已驗證過的系統直接生成,可以以紙質或者電子等形式的載體存在。

(三十五)品質保證,指在臨床試驗中建立的有計劃的系統性措施,以保證臨床試驗的實施和資料的生成、記錄和報告均遵守試驗方案和相關法律法規。

(三十六)品質控制,指在臨床試驗品質保證系統中,為確證臨床試驗所有相關活動是否符合品質要求而實施的技術和活動。

(三十七)試驗現場,指實施臨床試驗相關活動的場所。

(三十八)設盲,指臨床試驗中使一方或者多方不知道受試者治療分配的程式。單盲一般指受試者不知道,雙盲一般指受試者、研究者、監查員以及資料分析人員均不知道治療分配。

(三十九)電腦化系統驗證,指為建立和記錄電腦化系統從設計到停止使用,或者轉換至其他系統的全生命週期均能夠符合特定要求的過程。驗證方案應當基於考慮系統的預計用途、系統對受試者保護和臨床試驗結果可靠性的潛在影響等因素的風險評估而制定。

(四十)稽查軌跡,指能夠追溯還原事件發生過程的記錄。

 

第三章  倫理委員會

第十二條  倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全,應當特別關注弱勢受試者。

(一)倫理委員會應當審查的檔包括:試驗方案和試驗方案修訂版;知情同意書及其更新件;招募受試者的方式和資訊;提供給受試者的其他書面資料;研究者手冊;現有的安全性資料;包含受試者補償資訊的檔;研究者資格的證明文件;倫理委員會履行其職責所需要的其他檔。

(二)倫理委員會應當對臨床試驗的科學性和倫理性進行審查。

(三)倫理委員會應當對研究者的資格進行審查。

(四)為了更好地判斷在臨床試驗中能否確保受試者的權益和安全以及基本醫療,倫理委員會可以要求提供知情同意書內容以外的資料和資訊。

(五)實施非治療性臨床試驗(即對受試者沒有預期的直接臨床獲益的試驗)時,若受試者的知情同意是由其監護人替代實施,倫理委員會應當特別關注試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規。

(六)若試驗方案中明確說明緊急情況下受試者或者其監護人無法在試驗前簽署知情同意書,倫理委員會應當審查試驗方案中是否充分考慮了相應的倫理學問題以及法律法規。

(七)倫理委員會應當審查是否存在受試者被強迫、利誘等不正當的影響而參加臨床試驗。倫理委員會應當審查知情同意書中不能採用使受試者或者其監護人放棄其合法權益的內容,也不能含有為研究者和臨床試驗機構、申辦者及其代理機構免除其應當負責任的內容。

(八)倫理委員會應當確保知情同意書、提供給受試者的其他書面資料說明了給受試者補償的資訊,包括補償方式、數額和計畫。

(九)倫理委員會應當在合理的時限內完成臨床試驗相關資料的審查或者備案流程,並給出明確的書面審查意見。審查意見應當包括審查的臨床試驗名稱、檔(含版本號)和日期。

(十)倫理委員會的審查意見有:同意;必要的修改後同意;不同意;終止或者暫停已同意的研究。審查意見應當說明要求修改的內容,或者否定的理由。

(十一)倫理委員會應當關注並明確要求研究者及時報告:臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改;增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變;所有可疑且非預期嚴重不良反應;可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產生不利影響的新資訊。

(十二)倫理委員會有權暫停、終止未按照相關要求實施,或者受試者出現非預期嚴重損害的臨床試驗。

(十三)倫理委員會應當對正在實施的臨床試驗定期跟蹤審查,審查的頻率應當根據受試者的風險程度而定,但至少一年審查一次。

(十四)倫理委員會應當受理並妥善處理受試者的相關訴求。

第十三條  倫理委員會的組成和運行應當符合以下要求:

(一)倫理委員會的委員組成、備案管理應當符合衛生健康主管部門的要求。

(二)倫理委員會的委員均應當接受倫理審查的培訓,能夠審查臨床試驗相關的倫理學和科學等方面的問題。

(三)倫理委員會應當按照其制度和標準操作規程履行工作職責,審查應當有書面記錄,並注明會議時間及討論內容。

(四)倫理委員會會議審查意見的投票委員應當參與會議的審查和討論,包括了各類別委員,具有不同性別組成,並滿足其規定的人數。會議審查意見應當形成書面文件。

(五)投票或者提出審查意見的委員應當獨立于被審查臨床試驗專案。

(六)倫理委員會應當有其委員的詳細資訊,並保證其委員具備倫理審查的資格。

(七)倫理委員會應當要求研究者提供倫理審查所需的各類資料,並回答倫理委員會提出的問題。

(八)倫理委員會可以根據需要邀請委員以外的相關專家參與審查,但不能參與投票。

第十四條  倫理委員會應當建立以下書面檔並執行:

(一)倫理委員會的組成、組建和備案的規定。

(二)倫理委員會會議排程、會議通知和會議審查的程式。

(三)倫理委員會初始審查和跟蹤審查的程式。

(四)對倫理委員會同意的試驗方案的較小修正,採用快速審查並同意的程式。

(五)向研究者及時通知審查意見的程式。

(六)對倫理審查意見有不同意見的複審程式。

第十五條  倫理委員會應當保留倫理審查的全部記錄,包括倫理審查的書面記錄、委員資訊、遞交的檔、會議記錄和相關往來記錄等。所有記錄應當至少保存至臨床試驗結束後5年。研究者、申辦者或者藥品監督管理部門可以要求倫理委員會提供其標準操作規程和倫理審查委員名單。

 

第四章  研究者

第十六條  研究者和臨床試驗機構應當具備的資格和要求包括:

(一)具有在臨床試驗機構的執業資格;具備臨床試驗所需的專業知識、培訓經歷和能力;能夠根據申辦者、倫理委員會和藥品監督管理部門的要求提供最新的工作履歷和相關資格檔。

(二)熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關資料資訊。

(三)熟悉並遵守本規範和臨床試驗相關的法律法規。

(四)保存一份由研究者簽署的職責分工授權表。

(五)研究者和臨床試驗機構應當接受申辦者組織的監查和稽查,以及藥品監督管理部門的檢查。

(六)研究者和臨床試驗機構授權個人或者單位承擔臨床試驗相關的職責和功能,應當確保其具備相應資質,應當建立完整的程式以確保其執行臨床試驗相關職責和功能,產生可靠的資料。研究者和臨床試驗機構授權臨床試驗機構以外的單位承擔試驗相關的職責和功能應當獲得申辦者同意。

第十七條  研究者和臨床試驗機構應當具有完成臨床試驗所需的必要條件:

(一)研究者在臨床試驗約定的期限內有按照試驗方案入組足夠數量受試者的能力。

(二)研究者在臨床試驗約定的期限內有足夠的時間實施和完成臨床試驗。

(三)研究者在臨床試驗期間有權支配參與臨床試驗的人員,具有使用臨床試驗所需醫療設施的許可權,正確、安全地實施臨床試驗。

(四)研究者在臨床試驗期間確保所有參加臨床試驗的人員充分瞭解試驗方案及試驗用藥品,明確各自在試驗中的分工和職責,確保臨床試驗資料的真實、完整和準確。

(五)研究者監管所有研究人員執行試驗方案,並採取措施實施臨床試驗的品質管制。

(六)臨床試驗機構應當設立相應的內部管理部門,承擔臨床試驗的管理工作。

第十八條  研究者應當給予受試者適合的醫療處理:

(一)研究者為臨床醫生或者授權臨床醫生需要承擔所有與臨床試驗有關的醫學決策責任。

(二)在臨床試驗和隨訪期間,對於受試者出現與試驗相關的不良事件,包括有臨床意義的實驗室異常時,研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善的醫療處理,並將相關情況如實告知受試者。研究者意識到受試者存在合併疾病需要治療時,應當告知受試者,並關注可能干擾臨床試驗結果或者受試者安全的合併用藥。

(三)在受試者同意的情況下,研究者可以將受試者參加試驗的情況告知相關的臨床醫生。

(四)受試者可以無理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個人權利的同時,應當儘量瞭解其退出理由。

第十九條  研究者與倫理委員會的溝通包括:

(一)臨床試驗實施前,研究者應當獲得倫理委員會的書面同意;未獲得倫理委員會書面同意前,不能篩選受試者。

(二)臨床試驗實施前和臨床試驗過程中,研究者應當向倫理委員會提供倫理審查需要的所有檔。

第二十條  研究者應當遵守試驗方案。

(一)研究者應當按照倫理委員會同意的試驗方案實施臨床試驗。

(二)未經申辦者和倫理委員會的同意,研究者不得修改或者偏離試驗方案,但不包括為了及時消除對受試者的緊急危害或者更換監查員、電話號碼等僅涉及臨床試驗管理方面的改動。

(三)研究者或者其指定的研究人員應當對偏離試驗方案予以記錄和解釋。

(四)為了消除對受試者的緊急危害,在未獲得倫理委員會同意的情況下,研究者修改或者偏離試驗方案,應當及時向倫理委員會、申辦者報告,並說明理由,必要時報告藥品監督管理部門。

(五)研究者應當採取措施,避免使用試驗方案禁用的合併用藥。

第二十一條  研究者和臨床試驗機構對申辦者提供的試驗用藥品有管理責任。

(一)研究者和臨床試驗機構應當指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗用藥品。

(二)試驗用藥品在臨床試驗機構的接收、貯存、分發、回收、退還及未使用的處置等管理應當遵守相應的規定並保存記錄。

試驗用藥品管理的記錄應當包括日期、數量、批號/序號、有效期、分配編碼、簽名等。研究者應當保存每位受試者使用試驗用藥品數量和劑量的記錄。試驗用藥品的使用數量和剩餘數量應當與申辦者提供的數量一致。

(三)試驗用藥品的貯存應當符合相應的貯存條件。

(四)研究者應當確保試驗用藥品按照試驗方案使用,應當向受試者說明試驗用藥品的正確使用方法。

(五)研究者應當對生物等效性試驗的臨床試驗用藥品進行隨機抽取留樣。臨床試驗機構至少保存留樣至藥品上市後2年。臨床試驗機構可將留存樣品委託具備條件的獨立的協力廠商保存,但不得返還申辦者或者與其利益相關的協力廠商。

第二十二條  研究者應當遵守臨床試驗的隨機化程式。

盲法試驗應當按照試驗方案的要求實施揭盲。若意外破盲或者因嚴重不良事件等情況緊急揭盲時,研究者應當向申辦者書面說明原因。

第二十三條  研究者實施知情同意,應當遵守赫爾辛基宣言的倫理原則,並符合以下要求:

(一)研究者應當使用經倫理委員會同意的最新版的知情同意書和其他提供給受試者的資訊。如有必要,臨床試驗過程中的受試者應當再次簽署知情同意書。

(二)研究者獲得可能影響受試者繼續參加試驗的新資訊時,應當及時告知受試者或者其監護人,並作相應記錄。

(三)研究人員不得採用強迫、利誘等不正當的方式影響受試者參加或者繼續臨床試驗。

(四)研究者或者指定研究人員應當充分告知受試者有關臨床試驗的所有相關事宜,包括書面資訊和倫理委員會的同意意見。

(五)知情同意書等提供給受試者的口頭和書面資料均應當採用通俗易懂的語言和表達方式,使受試者或者其監護人、見證人易於理解。

(六)簽署知情同意書之前,研究者或者指定研究人員應當給予受試者或者其監護人充分的時間和機會瞭解臨床試驗的詳細情況,並詳盡回答受試者或者其監護人提出的與臨床試驗相關的問題。

(七)受試者或者其監護人,以及執行知情同意的研究者應當在知情同意書上分別簽名並注明日期,如非受試者本人簽署,應當注明關係。

(八)若受試者或者其監護人缺乏閱讀能力,應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程。研究者應當向受試者或者其監護人、見證人詳細說明知情同意書和其他文字資料的內容。如受試者或者其監護人口頭同意參加試驗,在有能力情況下應當儘量簽署知情同意書,見證人還應當在知情同意書上簽字並注明日期,以證明受試者或者其監護人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準確地解釋,並理解了相關內容,同意參加臨床試驗。

(九)受試者或者其監護人應當得到已簽署姓名和日期的知情同意書原件或者副本和其他提供給受試者的書面資料,包括更新版知情同意書原件或者副本,和其他提供給受試者的書面資料的修訂文本。

(十)受試者為無民事行為能力的,應當取得其監護人的書面知情同意;受試者為限制民事行為能力的人的,應當取得本人及其監護人的書面知情同意。當監護人代表受試者知情同意時,應當在受試者可理解的範圍內告知受試者臨床試驗的相關資訊,並儘量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期。

(十一)緊急情況下,參加臨床試驗前不能獲得受試者的知情同意時,其監護人可以代表受試者知情同意,若其監護人也不在場時,受試者的入選方式應當在試驗方案以及其他檔中清楚表述,並獲得倫理委員會的書面同意;同時應當儘快得到受試者或者其監護人可以繼續參加臨床試驗的知情同意。

(十二)當受試者參加非治療性臨床試驗,應當由受試者本人在知情同意書上簽字同意和注明日期。

只有符合下列條件,非治療臨床試驗可由監護人代表受試者知情同意:臨床試驗只能在無知情同意能力的受試者中實施;受試者的預期風險低;受試者健康的負面影響已減至最低,且法律法規不禁止該類臨床試驗的實施;該類受試者的入選已經得到倫理委員會審查同意。該類臨床試驗原則上只能在患有試驗藥物適用的疾病或者狀況的患者中實施。在臨床試驗中應當嚴密觀察受試者,若受試者出現過度痛苦或者不適的表現,應當讓其退出試驗,還應當給以必要的處置以保證受試者的安全。

(十三)病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時間和人員。

(十四)兒童作為受試者,應當征得其監護人的知情同意並簽署知情同意書。當兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時,還應當征得其本人同意,如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗或者中途決定退出臨床試驗時,即使監護人已經同意參加或者願意繼續參加,也應當以兒童受試者本人的決定為准,除非在嚴重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗中,研究者、其監護人認為兒童受試者若不參加研究其生命會受到危害,這時其監護人的同意即可使患者繼續參與研究。在臨床試驗過程中,兒童受試者達到了簽署知情同意的條件,則需要由本人簽署知情同意之後方可繼續實施。

第二十四條  知情同意書和提供給受試者的其他資料應當包括:

(一)臨床試驗概況。

(二)試驗目的。

(三)試驗治療和隨機分配至各組的可能性。

(四)受試者需要遵守的試驗步驟,包括創傷性醫療操作。

(五)受試者的義務。

(六)臨床試驗所涉及試驗性的內容。

(七)試驗可能致受試者的風險或者不便,尤其是存在影響胚胎、胎兒或者哺乳嬰兒的風險時。

(八)試驗預期的獲益,以及不能獲益的可能性。

(九)其他可選的藥物和治療方法,及其重要的潛在獲益和風險。

(十)受試者發生與試驗相關的損害時,可獲得補償以及治療。

(十一)受試者參加臨床試驗可能獲得的補償。

(十二)受試者參加臨床試驗預期的花費。

(十三)受試者參加試驗是自願的,可以拒絕參加或者有權在試驗任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或者報復,其醫療待遇與權益不會受到影響。

(十四)在不違反保密原則和相關法規的情況下,監查員、稽查員、倫理委員會和藥品監督管理部門檢查人員可以查閱受試者的原始醫學記錄,以核實臨床試驗的過程和資料。

(十五)受試者相關身份鑒別記錄的保密事宜,不公開使用。如果發佈臨床試驗結果,受試者的身份資訊仍保密。

(十六)有新的可能影響受試者繼續參加試驗的資訊時,將及時告知受試者或者其監護人。

(十七)當存在有關試驗資訊和受試者權益的問題,以及發生試驗相關損害時,受試者可聯繫的研究者和倫理委員會及其聯繫方式。

(十八)受試者可能被終止試驗的情況以及理由。

(十九)受試者參加試驗的預期持續時間。

(二十)參加該試驗的預計受試者人數。

第二十五條  試驗的記錄和報告應當符合以下要求:

(一)研究者應當監督試驗現場的資料獲取、各研究人員履行其工作職責的情況。

(二)研究者應當確保所有臨床試驗資料是從臨床試驗的原始檔案和試驗記錄中獲得的,是準確、完整、可讀和及時的。來源資料應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。來源資料的修改應當留痕,不能掩蓋初始資料,並記錄修改的理由。以患者為受試者的臨床試驗,相關的醫療記錄應當載入門診或者住院病歷系統。臨床試驗機構的資訊化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時,研究者應當首選使用,相應的電腦化系統應當具有完善的許可權管理和稽查軌跡,可以追溯至記錄的創建者或者修改者,保障所採集的來源資料可以溯源。

(三)研究者應當按照申辦者提供的指導說明填寫和修改病例報告表,確保各類病例報告表及其他報告中的資料準確、完整、清晰和及時。病例報告表中資料應當與原始檔案一致,若存在不一致應當做出合理的解釋。病例報告表中資料的修改,應當使初始記錄清晰可辨,保留修改軌跡,必要時解釋理由,修改者簽名並注明日期。

申辦者應當有書面程式確保其對病例報告表的改動是必要的、被記錄的,並得到研究者的同意。研究者應當保留修改和更正的相關記錄。

(四)研究者和臨床試驗機構應當按“臨床試驗必備檔”和藥品監督管理部門的相關要求,妥善保存試驗文檔。

(五)在臨床試驗的資訊和受試者資訊處理過程中應當注意避免資訊的非法或者未授權的查閱、公開、散播、修改、損毀、丟失。臨床試驗資料的記錄、處理和保存應當確保記錄和受試者資訊的保密性。

(六)申辦者應當與研究者和臨床試驗機構就必備檔保存時間、費用和到期後的處理在合同中予以明確。

(七)根據監查員、稽查員、倫理委員會或者藥品監督管理部門的要求,研究者和臨床試驗機構應當配合並提供所需的與試驗有關的記錄。

第二十六條  研究者的安全性報告應當符合以下要求:

除試驗方案或者其他文件(如研究者手冊)中規定不需立即報告的嚴重不良事件外,研究者應當立即向申辦者書面報告所有嚴重不良事件,隨後應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。嚴重不良事件報告和隨訪報告應當注明受試者在臨床試驗中的鑒認代碼,而不是受試者的真實姓名、公民身份號碼和住址等身份資訊。試驗方案中規定的、對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值,應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。

涉及死亡事件的報告,研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料,如屍檢報告和最終醫學報告。

研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性資訊後應當及時簽收閱讀,並考慮受試者的治療,是否進行相應調整,必要時儘早與受試者溝通,並應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應。

第二十七條  提前終止或者暫停臨床試驗時,研究者應當及時通知受試者,並給予受試者適當的治療和隨訪。此外:

(一)研究者未與申辦者商議而終止或者暫停臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、申辦者和倫理委員會報告,並提供詳細的書面說明。

(二)申辦者終止或者暫停臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、倫理委員會報告,並提供詳細書面說明。

(三)倫理委員會終止或者暫停已經同意的臨床試驗,研究者應當立即向臨床試驗機構、申辦者報告,並提供詳細書面說明。

第二十八條  研究者應當提供試驗進展報告。

(一)研究者應當向倫理委員會提交臨床試驗的年度報告,或者應當按照倫理委員會的要求提供進展報告。

(二)出現可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風險的情況,研究者應當儘快向申辦者、倫理委員會和臨床試驗機構書面報告。

(三)臨床試驗完成後,研究者應當向臨床試驗機構報告;研究者應當向倫理委員會提供臨床試驗結果的摘要,向申辦者提供藥品監督管理部門所需要的臨床試驗相關報告。

 

第五章  申辦者

第二十九條  申辦者應當把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮。

第三十條  申辦者應當建立臨床試驗的品質管制體系。

申辦者的臨床試驗的品質管制體系應當涵蓋臨床試驗的全過程,包括臨床試驗的設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。品質管制包括有效的試驗方案設計、收集資料的方法及流程、對於臨床試驗中做出決策所必須的資訊採集。

臨床試驗品質保證和品質控制的方法應當與臨床試驗內在的風險和所採集資訊的重要性相符。申辦者應當保證臨床試驗各個環節的可操作性,試驗流程和資料獲取避免過於複雜。試驗方案、病例報告表及其他相關文件應當清晰、簡潔和前後一致。

申辦者應當履行管理職責。根據臨床試驗需要可建立臨床試驗的研究和管理團隊,以指導、監督臨床試驗實施。研究和管理團隊內部的工作應當及時溝通。在藥品監督管理部門檢查時,研究和管理團隊均應當派員參加。

第三十一條  申辦者基於風險進行品質管制。

(一)試驗方案制定時應當明確保護受試者權益和安全以及保證臨床試驗結果可靠的關鍵環節和資料。

(二)應當識別影響到臨床試驗關鍵環節和資料的風險。該風險應當從兩個層面考慮:系統層面,如設施設備、標準操作規程、電腦化系統、人員、供應商;臨床試驗層面,如試驗藥物、試驗設計、資料收集和記錄、知情同意過程。

(三)風險評估應當考慮在現有風險控制下發生差錯的可能性;該差錯對保護受試者權益和安全,以及資料可靠性的影響;該差錯被監測到的程度。

(四)應當識別可減少或者可被接受的風險。減少風險的控制措施應當體現在試驗方案的設計和實施、監查計畫、各方職責明確的合同、標準操作規程的依從性,以及各類培訓。

預先設定品質風險的容忍度時,應當考慮變數的醫學和統計學特點及統計設計,以鑒別影響受試者安全和資料可靠的系統性問題。出現超出品質風險的容忍度的情況時,應當評估是否需要採取進一步的措施。

(五)臨床試驗期間,品質管制應當有記錄,並及時與相關各方溝通,促使風險評估和品質持續改進。

(六)申辦者應當結合臨床試驗期間的新知識和經驗,定期評估風險控制措施,以確保現行的品質管制的有效性和適用性。

(七)申辦者應當在臨床試驗報告中說明所採用的品質管制方法,並概述嚴重偏離品質風險的容忍度的事件和補救措施。

第三十二條  申辦者的品質保證和品質控制應當符合以下要求:

(一)申辦者負責制定、實施和及時更新有關臨床試驗品質保證和品質控制系統的標準操作規程,確保臨床試驗的實施、資料的產生、記錄和報告均遵守試驗方案、本規範和相關法律法規的要求。

(二)臨床試驗和實驗室檢測的全過程均需嚴格按照品質管制標準操作規程進行。資料處理的每個階段均有品質控制,以保證所有資料是可靠的,資料處理過程是正確的。

(三)申辦者應當與研究者和臨床試驗機構等所有參加臨床試驗的相關單位簽訂合同,明確各方職責。

(四)申辦者與各相關單位簽訂的合同中應當注明申辦者的監查和稽查、藥品監督管理部門的檢查可直接去到試驗現場,查閱來源資料、原始檔案和報告。

第三十三條  申辦者委託合同研究組織應當符合以下要求:

(一)申辦者可以將其臨床試驗的部分或者全部工作和任務委託給合同研究組織,但申辦者仍然是臨床試驗資料品質和可靠性的最終責任人,應當監督合同研究組織承擔的各項工作。合同研究組織應當實施品質保證和品質控制。

(二)申辦者委託給合同研究組織的工作應當簽訂合同。合同中應當明確以下內容:委託的具體工作以及相應的標準操作規程;申辦者有權確認被委託工作執行標準操作規程的情況;對被委託方的書面要求;被委託方需要提交給申辦者的報告要求;與受試者的損害賠償措施相關的事項;其他與委託工作有關的事項。合同研究組織如存在任務轉包,應當獲得申辦者的書面批准。

(三)未明確委託給合同研究組織的工作和任務,其職責仍由申辦者負責。

(四)本規範中對申辦者的要求,適用于承擔申辦者相關工作和任務的合同研究組織。

第三十四條  申辦者應當指定有能力的醫學專家及時對臨床試驗的相關醫學問題進行諮詢。

第三十五條  申辦者應當選用有資質的生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生等參與試驗,包括設計試驗方案和病例報告表、制定統計分析計畫、分析資料、撰寫中期和最終的試驗總結報告。

第三十六條  申辦者在試驗管理、資料處理與記錄保存中應當符合以下要求:

(一)申辦者應當選用有資質的人員監督臨床試驗的實施、資料處理、資料核對、統計分析和試驗總結報告的撰寫。

(二)申辦者可以建立獨立的資料監查委員會,以定期評價臨床試驗的進展情況,包括安全性資料和重要的有效性終點資料。獨立的資料監查委員會可以建議申辦者是否可以繼續實施、修改或者停止正在實施的臨床試驗。獨立的資料監查委員會應當有書面的工作流程,應當保存所有相關會議記錄。

(三)申辦者使用的電子資料管理系統,應當通過可靠的系統驗證,符合預先設置的技術性能,以保證試驗資料的完整、準確、可靠,並保證在整個試驗過程中系統始終處於驗證有效的狀態。

(四)電子資料管理系統應當具有完整的使用標準操作規程,覆蓋電子資料管理的設置、安裝和使用;標準操作規程應當說明該系統的驗證、功能測試、資料獲取和處理、系統維護、系統安全性測試、變更控制、資料備份、恢復、系統的應急預案和軟體報廢;標準操作規程應當明確使用電腦化系統時,申辦者、研究者和臨床試驗機構的職責。所有使用電腦化系統的人員應當經過培訓。

(五)電腦化系統資料修改的方式應當預先規定,其修改過程應當完整記錄,原資料(如保留電子資料稽查軌跡、資料軌跡和編輯軌跡)應當保留;電子資料的整合、內容和結構應當有明確規定,以確保電子資料的完整性;當電腦化系統出現變更時,如軟體升級或者資料轉移等,確保電子資料的完整性更為重要。

若資料處理過程中發生資料轉換,確保轉換後的資料與原資料一致,和該資料轉化過程的可見性。

(六)保證電子資料管理系統的安全性,未經授權的人員不能訪問;保存被授權修改資料人員的名單;電子資料應當及時備份;盲法設計的臨床試驗,應當始終保持盲法狀態,包括資料錄入和處理。

(七)申辦者應當使用受試者鑒認代碼,鑒別每一位受試者所有臨床試驗資料。盲法試驗揭盲以後,申辦者應當及時把受試者的試驗用藥品情況書面告知研究者。

(八)申辦者應當保存與申辦者相關的臨床試驗資料,有些參加臨床試驗的相關單位獲得的其他資料,也應當作為申辦者的特定資料保留在臨床試驗必備檔內。

(九)申辦者暫停或者提前終止實施中的臨床試驗,應當通知所有相關的研究者和臨床試驗機構和藥品監督管理部門。

(十)試驗資料所有權的轉移,需符合相關法律法規的要求。

(十一)申辦者應當書面告知研究者和臨床試驗機構對試驗記錄保存的要求;當試驗相關記錄不再需要時,申辦者也應當書面告知研究者和臨床試驗機構。

第三十七條  申辦者選擇研究者應當符合以下要求:

(一)申辦者負責選擇研究者和臨床試驗機構。研究者均應當經過臨床試驗的培訓、有臨床試驗的經驗,有足夠的醫療資源完成臨床試驗。多個臨床試驗機構參加的臨床試驗,如需選擇組長單位由申辦者負責。

(二)涉及醫學判斷的樣本檢測實驗室,應當符合相關規定並具備相應資質。臨床試驗中採集標本的管理、檢測、運輸和儲存應當保證品質。禁止實施與倫理委員會同意的試驗方案無關的生物樣本檢測(如基因等)。臨床試驗結束後,剩餘標本的繼續保存或者將來可能被使用等情況,應當由受試者簽署知情同意書,並說明保存的時間和資料的保密性問題,以及在何種情況下資料和樣本可以和其他研究者共用等。

(三)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供試驗方案和最新的研究者手冊,並應當提供足夠的時間讓研究者和臨床試驗機構審議試驗方案和相關資料。

第三十八條  臨床試驗各方參與臨床試驗前,申辦者應當明確其職責,並在簽訂的合同中注明。

第三十九條  申辦者應當採取適當方式保證可以給予受試者和研究者補償或者賠償。

(一)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供與臨床試驗相關的法律上、經濟上的保險或者保證,並與臨床試驗的風險性質和風險程度相適應。但不包括研究者和臨床試驗機構自身的過失所致的損害。

(二)申辦者應當承擔受試者與臨床試驗相關的損害或者死亡的診療費用,以及相應的補償。申辦者和研究者應當及時兌付給予受試者的補償或者賠償。

(三)申辦者提供給受試者補償的方式方法,應當符合相關的法律法規。

(四)申辦者應當免費向受試者提供試驗用藥品,支付與臨床試驗相關的醫學檢測費用。

第四十條  申辦者與研究者和臨床試驗機構簽訂的合同,應當明確試驗各方的責任、權利和利益,以及各方應當避免的、可能的利益衝突。合同的試驗經費應當合理,符合市場規律。申辦者、研究者和臨床試驗機構應當在合同上簽字確認。

合同內容中應當包括:臨床試驗的實施過程中遵守本規範及相關的臨床試驗的法律法規;執行經過申辦者和研究者協商確定的、倫理委員會同意的試驗方案;遵守資料記錄和報告程式;同意監查、稽查和檢查;臨床試驗相關必備檔的保存及其期限;發表文章、智慧財產權等的約定。

第四十一條  臨床試驗開始前,申辦者應當向藥品監督管理部門提交相關的臨床試驗資料,並獲得臨床試驗的許可或者完成備案。遞交的檔資料應當注明版本號及版本日期。

第四十二條  申辦者應當從研究者和臨床試驗機構獲取倫理委員會的名稱和地址、參與專案審查的倫理委員會委員名單、符合本規範及相關法律法規的審查聲明,以及倫理委員會審查同意的檔和其他相關資料。

第四十三條  申辦者在擬定臨床試驗方案時,應當有足夠的安全性和有效性資料支援其給藥途徑、給藥劑量和持續用藥時間。當獲得重要的新資訊時,申辦者應當及時更新研究者手冊。

第四十四條  試驗用藥品的製備、包裝、標籤和編碼應當符合以下要求:

(一)試驗藥物製備應當符合臨床試驗用藥品生產品質管制相關要求;試驗用藥品的包裝標籤上應當標明僅用於臨床試驗、臨床試驗資訊和臨床試驗用藥品資訊;在盲法試驗中能夠保持盲態。

(二)申辦者應當明確規定試驗用藥品的貯存溫度、運輸條件(是否需要避光)、貯存時限、藥物溶液的配製方法和過程,及藥物輸注的裝置要求等。試驗用藥品的使用方法應當告知試驗的所有相關人員,包括監查員、研究者、藥劑師、藥物保管人員等。

(三)試驗用藥品的包裝,應當能確保藥物在運輸和貯存期間不被污染或者變質。

(四)在盲法試驗中,試驗用藥品的編碼系統應當包括緊急揭盲程式,以便在緊急醫學狀態時能夠迅速識別何種試驗用藥品,而不破壞臨床試驗的盲態。

第四十五條  試驗用藥品的供給和管理應當符合以下要求:

(一)申辦者負責向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品。

(二)申辦者在臨床試驗獲得倫理委員會同意和藥品監督管理部門許可或者備案之前,不得向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品。

(三)申辦者應當向研究者和臨床試驗機構提供試驗用藥品的書面說明,說明應當明確試驗用藥品的使用、貯存和相關記錄。申辦者制定試驗用藥品的供給和管理規程,包括試驗用藥品的接收、貯存、分發、使用及回收等。從受試者處回收以及研究人員未使用試驗用藥品應當返還申辦者,或者經申辦者授權後由臨床試驗機構進行銷毀。

(四)申辦者應當確保試驗用藥品及時送達研究者和臨床試驗機構,保證受試者及時使用;保存試驗用藥品的運輸、接收、分發、回收和銷毀記錄;建立試驗用藥品回收管理制度,保證缺陷產品的召回、試驗結束後的回收、過期後回收;建立未使用試驗用藥品的銷毀制度。所有試驗用藥品的管理過程應當有書面記錄,全過程計數準確。

(五)申辦者應當採取措施確保試驗期間試驗用藥品的穩定性。試驗用藥品的留存樣品保存期限,在試驗用藥品貯存時限內,應當保存至臨床試驗資料分析結束或者相關法規要求的時限,兩者不一致時取其中較長的時限。

第四十六條  申辦者應當明確試驗記錄的查閱許可權。

(一)申辦者應當在試驗方案或者合同中明確研究者和臨床試驗機構允許監查員、稽查員、倫理委員會的審查者及藥品監督管理部門的檢查人員,能夠直接查閱臨床試驗相關的來源資料和原始檔案。

(二)申辦者應當確認每位受試者均以書面形式同意監查員、稽查員、倫理委員會的審查者及藥品監督管理部門的檢查人員直接查閱其與臨床試驗有關的原始醫學記錄。

第四十七條  申辦者負責藥物試驗期間試驗用藥品的安全性評估。申辦者應當將臨床試驗中發現的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題,及時通知研究者和臨床試驗機構、藥品監督管理部門。

第四十八條  申辦者應當按照要求和時限報告藥物不良反應。

(一)申辦者收到任何來源的安全性相關資訊後,均應當立即分析評估,包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會;申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應。

(二)申辦者提供的藥物研發期間安全性更新報告應當包括臨床試驗風險與獲益的評估,有關資訊通報給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會。

第四十九條  臨床試驗的監查應當符合以下要求:

(一)監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益,保證試驗記錄與報告的資料準確、完整,保證試驗遵守已同意的方案、本規範和相關法規。

(二)申辦者委派的監查員應當受過相應的培訓,具備醫學、藥學等臨床試驗監查所需的知識,能夠有效履行監查職責。

(三)申辦者應當建立系統的、有優先順序的、基於風險評估的方法,對臨床試驗實施監查。監查的範圍和性質可具有靈活性,允許採用不同的監查方法以提高監查的效率和有效性。申辦者應當將選擇監查策略的理由寫在監查計畫中。

(四)申辦者制定監查計畫。監查計畫應當特別強調保護受試者的權益,保證資料的真實性,保證應對臨床試驗中的各類風險。監查計畫應當描述監查的策略、對試驗各方的監查職責、監查的方法,以及應用不同監查方法的原因。監查計畫應當強調對關鍵資料和流程的監查。監查計畫應當遵守相關法律法規。

(五)申辦者應當制定監查標準操作規程,監查員在監查工作中應當執行標準操作規程。

(六)申辦者應當實施臨床試驗監查,監查的範圍和性質取決於臨床試驗的目的、設計、複雜性、盲法、樣本大小和臨床試驗終點等。

(七)現場監查和中心化監查應當基於臨床試驗的風險結合進行。現場監查是在臨床試驗現場進行監查,通常應當在臨床試驗開始前、實施中和結束後進行。中心化監查是及時的對正在實施的臨床試驗進行遠端評估,以及匯總不同的臨床試驗機構採集的資料進行遠端評估。中心化監查的過程有助於提高臨床試驗的監查效果,是對現場監查的補充。

中心化監查中應用統計分析可確定資料的趨勢,包括不同的臨床試驗機構內部和臨床試驗機構間的資料範圍及一致性,並能分析資料的特點和品質,有助於選擇監查現場和監查程式。

(八)特殊情況下,申辦者可以將監查與其他的試驗工作結合進行,如研究人員培訓和會議。監查時,可採用統計學抽樣調查的方法核對資料。

第五十條  監查員的職責包括:

(一)監查員應當熟悉試驗用藥品的相關知識,熟悉試驗方案、知情同意書及其他提供給受試者的書面資料的內容,熟悉臨床試驗標準操作規程和本規範等相關法規。

(二)監查員應當按照申辦者的要求認真履行監查職責,確保臨床試驗按照試驗方案正確地實施和記錄。

(三)監查員是申辦者和研究者之間的主要連絡人。在臨床試驗前確認研究者具備足夠的資質和資源來完成試驗,臨床試驗機構具備完成試驗的適當條件,包括人員配備與培訓情況,實驗室設備齊全、運轉良好,具備各種與試驗有關的檢查條件。

(四)監查員應當核實臨床試驗過程中試驗用藥品在有效期內、保存條件可接受、供應充足;試驗用藥品是按照試驗方案規定的劑量只提供給合適的受試者;受試者收到正確使用、處理、貯存和歸還試驗用藥品的說明;臨床試驗機構接收、使用和返還試驗用藥品有適當的管控和記錄;臨床試驗機構對未使用的試驗用藥品的處置符合相關法律法規和申辦者的要求。

(五)監查員核實研究者在臨床試驗實施中對試驗方案的執行情況;確認在試驗前所有受試者或者其監護人均簽署了知情同意書;確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗相關檔、試驗必須用品,並按照相關法律法規的要求實施;保證研究人員對臨床試驗有充分的瞭解。

(六)監查員核實研究人員履行試驗方案和合同中規定的職責,以及這些職責是否委派給未經授權的人員;確認入選的受試者合格並彙報入組率及臨床試驗的進展情況;確認資料的記錄與報告正確完整,試驗記錄和文件即時更新、保存完好;核實研究者提供的所有醫學報告、記錄和文件都是可溯源的、清晰的、同步記錄的、原始的、準確的和完整的、注明日期和試驗編號的。

(七)監查員核對病例報告表錄入的準確性和完整性,並與原始檔案比對。監查員應當注意核對試驗方案規定的資料在病例報告表中有準確記錄,並與原始檔案一致;確認受試者的劑量改變、治療變更、不良事件、合併用藥、併發症、失訪、檢查遺漏等在病例報告表中均有記錄;確認研究者未能做到的隨訪、未實施的試驗、未做的檢查,以及是否對錯誤、遺漏做出糾正等在病例報告表中均有記錄;核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中均有記錄並說明。

(八)監查員對病例報告表的填寫錯誤、遺漏或者字跡不清楚應當通知研究者;監查員應當確保所作的更正、添加或者刪除是由研究者或者被授權人操作,並且有修改人簽名、注明日期,必要時說明修改理由。

(九)監查員確認不良事件按照相關法律法規、試驗方案、倫理委員會、申辦者的要求,在規定的期限內進行了報告。

(十)監查員確認研究者是否按照本規範保存了必備檔。

(十一)監查員對偏離試驗方案、標準操作規程、相關法律法規要求的情況,應當及時與研究者溝通,並採取適當措施防止再次發生。

第五十一條  監查員在每次監查後,應當及時書面報告申辦者;報告應當包括監查日期、地點、監查員姓名、監查員接觸的研究者和其他人員的姓名等;報告應當包括監查工作的摘要、發現臨床試驗中問題和事實陳述、與試驗方案的偏離和缺陷,以及監查結論;報告應當說明對監查中發現的問題已採取的或者擬採用的糾正措施,為確保試驗遵守試驗方案實施的建議;報告應該提供足夠的細節,以便審核是否符合監查計畫。中心化監查報告可以與現場監查報告分別提交。申辦者應當對監查報告中的問題審核和跟進,並形成文件保存。

第五十二條  臨床試驗的稽查應當符合以下要求:

(一)申辦者為評估臨床試驗的實施和對法律法規的依從性,可以在常規監查之外開展稽查。

(二)申辦者選定獨立於臨床試驗的人員擔任稽查員,不能是監查人員兼任。稽查員應當經過相應的培訓和具有稽查經驗,能夠有效履行稽查職責。

(三)申辦者應當制定臨床試驗和試驗品質管制體系的稽查規程,確保臨床試驗中稽查規程的實施。該規程應當擬定稽查目的、稽查方法、稽查次數和稽查報告的格式內容。稽查員在稽查過程中觀察和發現的問題均應當有書面記錄。

(四)申辦者制定稽查計畫和規程,應當依據向藥品監督管理部門提交的資料內容、臨床試驗中受試者的例數、臨床試驗的類型和複雜程度、影響受試者的風險水準和其他已知的相關問題。

(五)藥品監督管理部門根據工作需要,可以要求申辦者提供稽查報告。

(六)必要時申辦者應當提供稽查證明。

第五十三條  申辦者應當保證臨床試驗的依從性。

(一)發現研究者、臨床試驗機構、申辦者的人員在臨床試驗中不遵守試驗方案、標準操作規程、本規範、相關法律法規時,申辦者應當立即採取措施予以糾正,保證臨床試驗的良好依從性。

(二)發現重要的依從性問題時,可能對受試者安全和權益,或者對臨床試驗資料可靠性產生重大影響的,申辦者應當及時進行根本原因分析,採取適當的糾正和預防措施。若違反試驗方案或者本規範的問題嚴重時,申辦者可追究相關人員的責任,並報告藥品監督管理部門。

(三)發現研究者、臨床試驗機構有嚴重的或者勸阻不改的不依從問題時,申辦者應當終止該研究者、臨床試驗機構繼續參加臨床試驗,並及時書面報告藥品監督管理部門。同時,申辦者和研究者應當採取相應的緊急安全性措施,以保護受試者的安全和權益。

第五十四條  申辦者提前終止或者暫停臨床試驗,應當立即告知研究者和臨床試驗機構、藥品監督管理部門,並說明理由。

第五十五條  臨床試驗完成或者提前終止,申辦者應當按照相關法律法規要求向藥品監督管理部門提交臨床試驗報告。臨床試驗總結報告應當全面、完整、準確反映臨床試驗結果,臨床試驗總結報告安全性、有效性資料應當與臨床試驗來源資料一致。

第五十六條  申辦者開展多中心試驗應當符合以下要求:

(一)申辦者應當確保參加臨床試驗的各中心均能遵守試驗方案。

(二)申辦者應當向各中心提供相同的試驗方案。各中心按照方案遵守相同的臨床和實驗室資料的統一評價標準和病例報告表的填寫指導說明。

(三)各中心應當使用相同的病例報告表,以記錄在臨床試驗中獲得的試驗資料。申辦者若需要研究者增加收集試驗資料,在試驗方案中應當表明此內容,申辦者向研究者提供附加的病例報告表。

(四)在臨床試驗開始前,應當有書面文件明確參加臨床試驗的各中心研究者的職責。

(五)申辦者應當確保各中心研究者之間的溝通。

 

第六章  試驗方案

第五十七條  試驗方案通常包括基本資訊、研究背景資料、試驗目的、試驗設計、實施方式(方法、內容、步驟)等內容。

第五十八條  試驗方案中基本資訊一般包含:

(一)試驗方案標題、編號、版本號和日期。

(二)申辦者的名稱和地址。

(三)申辦者授權簽署、修改試驗方案的人員姓名、職務和單位。

(四)申辦者的醫學專家姓名、職務、所在單位位址和電話。

(五)研究者姓名、職稱、職務,臨床試驗機構的位址和電話。

(六)參與臨床試驗的單位及相關部門名稱、地址。

第五十九條  試驗方案中研究背景資料通常包含:

(一)試驗用藥品名稱與介紹。

(二)試驗藥物在非臨床研究和臨床研究中與臨床試驗相關、具有潛在臨床意義的發現。

(三)對受試人群的已知和潛在的風險和獲益。

(四)試驗用藥品的給藥途徑、給藥劑量、給藥方法及治療時程的描述,並說明理由。

(五)強調臨床試驗需要按照試驗方案、本規範及相關法律法規實施。

(六)臨床試驗的目標人群。

(七)臨床試驗相關的研究背景資料、參考文獻和資料來源。

第六十條  試驗方案中應當詳細描述臨床試驗的目的。

第六十一條  臨床試驗的科學性和試驗資料的可靠性,主要取決於試驗設計,試驗設計通常包括:

(一)明確臨床試驗的主要終點和次要終點。

(二)對照組選擇的理由和試驗設計的描述(如雙盲、安慰劑對照、平行組設計),並對研究設計、流程和不同階段以流程圖形式表示。

(三)減少或者控制偏倚所採取的措施,包括隨機化和盲法的方法和過程。採用單盲或者開放性試驗需要說明理由和控制偏倚的措施。

(四)治療方法、試驗用藥品的劑量、給藥方案;試驗用藥品的劑型、包裝、標籤。

(五)受試者參與臨床試驗的預期時長和具體安排,包括隨訪等。

(六)受試者、部分臨床試驗及全部臨床試驗的“暫停試驗標準”、“終止試驗標準”。

(七)試驗用藥品管理流程。

(八)盲底保存和揭盲的程式。

(九)明確何種試驗資料可作為來源資料直接記錄在病例報告表中。

第六十二條  試驗方案中通常包括臨床和實驗室檢查的專案內容。

第六十三條  受試者的選擇和退出通常包括:

(一)受試者的入選標準。

(二)受試者的排除標準。

(三)受試者退出臨床試驗的標準和程式。

第六十四條  受試者的治療通常包括:

(一)受試者在臨床試驗各組應用的所有試驗用藥品名稱、給藥劑量、給藥方案、給藥途徑和治療時間以及隨訪期限。

(二)臨床試驗前和臨床試驗中允許的合併用藥(包括急救治療用藥)或者治療,和禁止使用的藥物或者治療。

(三)評價受試者依從性的方法。

第六十五條  制定明確的訪視和隨訪計畫,包括臨床試驗期間、臨床試驗終點、不良事件評估及試驗結束後的隨訪和醫療處理。

第六十六條  有效性評價通常包括:

(一)詳細描述臨床試驗的有效性指標。

(二)詳細描述有效性指標的評價、記錄、分析方法和時間點。

第六十七條  安全性評價通常包括:

(一)詳細描述臨床試驗的安全性指標。

(二)詳細描述安全性指標的評價、記錄、分析方法和時間點。

(三)不良事件和伴隨疾病的記錄和報告程式。

(四)不良事件的隨訪方式與期限。

第六十八條  統計通常包括:

(一)確定受試者樣本量,並根據前期試驗或者文獻資料說明理由。

(二)顯著性水準,如有調整說明考慮。

(三)說明主要評價指標的統計假設,包括原假設和備擇假設,簡要描述擬採用的具體統計方法和統計分析軟體。若需要進行期中分析,應當說明理由、分析時點及操作規程。

(四)缺失資料、未用資料和不合邏輯資料的處理方法。

(五)明確偏離原定統計分析計畫的修改程式。

(六)明確定義用於統計分析的受試者資料集,包括所有參加隨機化的受試者、所有服用過試驗用藥品的受試者、所有符合入選的受試者和可用於臨床試驗結果評價的受試者。

第六十九條  試驗方案中應當包括實施臨床試驗品質控制和品質保證。

第七十條  試驗方案中通常包括該試驗相關的倫理學問題的考慮。

第七十一條  試驗方案中通常說明試驗資料的採集與管理流程、資料管理與採集所使用的系統、資料管理各步驟及任務,以及資料管理的品質保障措施。

第七十二條  如果合同或者協議沒有規定,試驗方案中通常包括臨床試驗相關的直接查閱原始檔案、資料處理和記錄保存、財務和保險。

 

第七章  研究者手冊

第七十三條  申辦者提供的《研究者手冊》是關於試驗藥物的藥學、非臨床和臨床資料的彙編,其內容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的資料和資料。研究者手冊目的是説明研究者和參與試驗的其他人員更好地理解和遵守試驗方案,幫助研究者理解試驗方案中諸多關鍵的基本要素,包括臨床試驗的給藥劑量、給藥次數、給藥間隔時間、給藥方式等,主要和次要療效指標和安全性的觀察和監測。

第七十四條  已上市藥品實施臨床試驗,研究者已充分瞭解其藥理學等相關知識時,可以簡化研究者手冊。可應用藥品說明書等形式替代研究者手冊的部分內容,只需要向研究者提供臨床試驗相關的、重要的、以及試驗藥物最近的、綜合性的、詳細的資訊。

第七十五條  申辦者應當制定研究者手冊修訂的書面程式。在臨床試驗期間至少一年審閱研究者手冊一次。申辦者根據臨床試驗的研發步驟和臨床試驗過程中獲得的相關藥物安全性和有效性的新資訊,在研究者手冊更新之前,應當先告知研究者,必要時與倫理委員會、藥品監督管理部門溝通。申辦者負責更新研究者手冊並及時送達研究者,研究者負責將更新的手冊遞交倫理委員會。

第七十六條  研究者手冊的扉頁寫明申辦者的名稱、試驗藥物的編號或者名稱、版本號、發布日期、替換版本號、替換日期。

第七十七條  研究者手冊應當包括:

(一)目錄條目:保密性說明、簽字頁、目錄、摘要、前言、試驗藥物的物理學、化學、藥學特性和結構式、非臨床研究(非臨床藥理學、動物體內藥代動力學、毒理學)、人體內作用(人體內的藥代動力學、安全性和有效性、上市使用情況)、資料概要和研究者指南、注意事項、參考資料(已發表文獻、報告,在每一章節末列出)。

(二)摘要:重點說明試驗藥物研發過程中具重要意義的物理學、化學、藥學、藥理學、毒理學、藥代動力學和臨床等資訊內容。

(三)前言:簡要說明試驗藥物的化學名稱或者已批准的通用名稱、批准的商品名;試驗藥物的所有活性成分、藥理學分類、及其在同類藥品中的預期地位(如優勢);試驗藥物實施臨床試驗的立題依據;擬定的試驗藥物用於疾病的預防、診斷和治療。前言中應當說明評價試驗藥物的常規方法。

(四)在研究者手冊中應當清楚說明試驗用藥品的化學式、結構式,簡要描述其理化和藥學特性。說明試驗藥物的貯存方法和使用方法。試驗藥物的製劑資訊可能影響臨床試驗時,應當說明輔料成分及配方理由,以便確保臨床試驗採取必要的安全性措施。

(五)若試驗藥物與其他已知藥物的結構相似,應當予以說明。

(六)非臨床研究介紹:簡要描述試驗藥物非臨床研究的藥理學、毒理學、藥代動力學研究發現的相關結果。說明這些非臨床研究的方法學、研究結果,討論這些發現對人體臨床治療意義的提示、對人體可能的不利作用和對人體非預期效應的相關性。

(七)研究者手冊應當提供非臨床研究中的資訊:試驗動物的種屬、每組動物的數目和性別、給藥劑量單位、給藥劑量間隔、給藥途徑、給藥持續時間、系統分佈資料、暴露後隨訪期限。研究結果應當包括試驗藥物藥理效應、毒性效應的特性和頻度;藥理效應、毒性效應的嚴重性或者強度;起效時間;藥效的可逆性;藥物作用持續時間和劑量反應。應當討論非臨床研究中最重要的發現,如量效反應、與人體可能的相關性及可能實施人體研究的多方面問題。若同一種屬動物的有效劑量、非毒性劑量的結果可以進行比較研究,則該結果可用於治療指數的討論,並說明研究結果與擬定的人用劑量的相關性。比較研究盡可能基於血液或者器官組織水準。

(八)非臨床的藥理學研究介紹:應當包括試驗藥物的藥理學方面的摘要,如可能,還應當包括試驗藥物在動物體內的重要代謝研究。摘要中應當包括評價試驗藥物潛在治療活性(如有效性模型,受體結合和特異性)的研究,以及評價試驗藥物安全性的研究(如不同於評價治療作用的評價藥理學作用的專門研究)。

(九)動物的藥代動力學介紹:應當包括試驗藥物在所研究種屬動物中的藥代動力學、生物轉化以及分佈的摘要。對發現的討論應當說明試驗藥物的吸收、局部以及系統的生物利用度及其代謝,以及它們與動物種屬藥理學和毒理學發現的關係。

(十)毒理學介紹:在不同動物種屬中相關研究所發現的毒理學作用摘要應當包括單劑量給藥、重複給藥、致癌性、特殊毒理研究(如刺激性和致敏性)、生殖毒性、遺傳毒性(致突變性)等方面。

(十一)人體內作用:應當充分討論試驗藥物在人體的已知作用,包括藥代動力學、藥效學、劑量反應、安全性、有效性和其他藥理學領域的資訊。應當盡可能提供已完成的所有試驗藥物臨床試驗的摘要。還應當提供臨床試驗以外的試驗藥物的使用情況,如上市期間的經驗。

(十二)試驗藥物在人體的藥代動力學資訊摘要,包括藥代動力學(吸收和代謝,血漿蛋白結合,分佈和消除);試驗藥物的一個參考劑型的生物利用度(絕對、相對生物利用度);人群亞組(如性別、年齡和臟器功能受損);相互作用(如藥物-藥物相互作用和食物的作用);其他藥代動力學資料(如在臨床試驗期間完成的群體研究結果)。

(十三)試驗藥物安全性和有效性:應當提供從前期人體試驗中得到的關於試驗藥物(包括代謝物)的安全性、藥效學、有效性和劑量反應資訊的摘要並討論。如果已經完成多項臨床試驗,應當將多個研究和亞組人群的安全性和有效性資料匯總。可考慮將所有臨床試驗的藥物不良反應(包括所有被研究的適應症)以表格等形式清晰概述。應當討論適應症或者亞組之間藥物不良反應類型及發生率的重要差異。

(十四)上市使用情況:應當說明試驗藥物已經上市或者已獲批准的主要國家和地區。從上市使用中得到的重要資訊(如處方、劑量、給藥途徑和藥物不良反應)應當予以概述。應當說明試驗用藥品沒有獲得批准上市或者退出上市的主要國家和地區。

(十五)資料概要和研究者指南:應當對非臨床和臨床資料進行全面分析討論,就各種來源的有關試驗藥物不同方面的資訊進行概述,説明研究者預見到藥物不良反應或者臨床試驗中的其他問題。

(十六)研究者手冊應當讓研究者清楚的理解臨床試驗可能的風險和不良反應,以及可能需要的特殊檢查、觀察專案和防範措施;這種理解是基於從研究者手冊獲得的關於試驗藥物的物理、化學、藥學、藥理、毒理和臨床資料。根據前期人體應用的經驗和試驗藥物的藥理學,也應當向研究者提供可能的過量服藥和藥物不良反應的識別和處理措施的指導。

(十七)中藥民族藥研究者手冊的內容參考以上要求制定。還應當注明組方理論依據、篩選資訊、配伍、功能、主治、已有的人用藥經驗、藥材基原和產地等;來源於古代經典名方的中藥複方製劑,注明其出處;相關藥材及處方等資料。

 

第八章  必備文件管理

第七十八條  臨床試驗必備檔是指評估臨床試驗實施和資料品質的文件,用於證明研究者、申辦者和監查員在臨床試驗過程中遵守了本規範和相關藥物臨床試驗的法律法規要求。

必備檔是申辦者稽查、藥品監督管理部門檢查臨床試驗的重要內容,並作為確認臨床試驗實施的真實性和所收集資料完整性的依據。

第七十九條  申辦者、研究者和臨床試驗機構應當確認均有保存臨床試驗必備檔的場所和條件。保存檔的設備條件應當具備防止光線直接照射、防水、防火等條件,有利於檔的長期保存。應當制定文件管理的標準操作規程。被保存的檔需要易於識別、查找、調閱和歸位。用於保存臨床試驗資料的介質應當確保來源資料或者其核證副本在留存期內保存完整和可讀取,並定期測試或者檢查恢復讀取的能力,免於被故意或者無意地更改或者丟失。

臨床試驗實施中產生的一些檔,如果未列在臨床試驗必備文件管理目錄中,申辦者、研究者及臨床試驗機構也可以根據必要性和關聯性將其列入各自的必備檔檔案中保存。

第八十條  用於申請藥品註冊的臨床試驗,必備文件應當至少保存至試驗藥物被批准上市後5年;未用於申請藥品註冊的臨床試驗,必備文件應當至少保存至臨床試驗終止後5年。

第八十一條  申辦者應當確保研究者始終可以查閱和在試驗過程中可以錄入、更正報告給申辦者的病例報告表中的資料,該資料不應該只由申辦者控制。

申辦者應當確保研究者能保留已遞交給申辦者的病例報告表資料。用作原始檔案的影本應當滿足核證副本的要求。

第八十二條  臨床試驗開始時,研究者及臨床試驗機構、申辦者雙方均應當建立必備檔的檔案管理。臨床試驗結束時,監查員應當審核確認研究者及臨床試驗機構、申辦者的必備檔,這些文件應當被妥善地保存在各自的臨床試驗檔案卷宗內。

 

第九章  附  則

第八十三條  本規範自2020年7月1日起施行。

 

 

 

 

中國大陸「國家衛生健康委」於108年3月底所公布「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法」(試行)之內容,稍作了介紹,而在中國大陸政府擬明確區劃體細胞治療「技術」與「產品」兩不同管理方式之規範思維下,前述管理辦法主要是把境內進行可供治療「尚無有效干預措施」或「嚴重威脅生命及影響生存品質」等疾病之體細胞療法臨床研究之「醫療機構」納入管理;而就此類具商品化價值產品之上市,中國大陸政府稍早亦由「食品藥品監督管理總局」(China Food and Drug Administration,簡稱CFDA),於2017年12月18日以2017年第216號令,正式公布了一項「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」(以下簡稱技術指導原則),以其現行藥品管理規範為基礎,明確將細胞治療產品於研究/開發過程中所應注意之各項原則詳細加以規定,並就細胞治療產品之安全性、有效性與品質管控等部分,訂定相應技術要求。有鑑於此項技術指導原則,對體細胞療法臨床研究後段具價值商品化價值(或潛力)產品(或衍生產品)之銜接,具重要意義,且對讀者掌握中國大陸細胞治療技術與產品規範架構,亦有助益,故以下,將扼要就此項技術指導原則加以綜整說明。

有關中國大陸政府稍早所公布之「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」,其內容,主要有7個章節,大致包含此類產品之藥學研究、非臨床/臨床研究及品質/風險管控等部分,現說明如下:
(一) 規範目的:
依此項文件說明,其說明,隨著幹細胞治療、免疫細胞治療技術及臨床研究快速發展,這類型產品可為一些嚴重及難治之疾病提供新的治療思維與方法,故為規範並導引此類高差異性產品可確實按照中國大陸現行藥品管理規範進行研究、開發,故特別制訂本項技術指導原則,就此類產品之安全性、有效性與品質/風險管控等事項,明定其一般性原則及相關技術要求。
(二) 用詞定義:
有關本項技術指導原則中所使用之重要用詞,定義如下:
1. 「原始材料」(Raw Materials):是指生產過程中所使用之所有生物及化學材料(不包括輔料)。
2. 「生產過程細胞」(Ancillary Cells):係指用於製備病毒載體等,可發揮包裹輔助作用且不注輸給Recipient之細胞。
3. 「成瘤性」(Tumorigenicity):係指細胞接種動物後,於注射部位與(或)轉移部位,由該經注射接種細胞本身形成腫瘤之能力(亦即所接種細胞本身形成腫瘤之能力)。
4. 「致瘤性」(Oncogenicity):係指將細胞裂解物中所含之化學物質、病毒、病毒核酸或基因及該細胞成分,於接種動物後導致該被接種動物正常細胞形成腫瘤之能力(亦即接種物【細胞與/或裂解物】促使正常細胞轉變為腫瘤細胞之能力)。
(三) 適用範圍:
1. 依本項技術指導原則內容,所稱之「細胞治療產品」係指:「用於治療人類疾病,其來源、操作及臨床試驗過程,均符合倫理要求,並按藥品管理相關法規進行研發及申請註冊之源自人體之活細胞產品」。
2. 就作為輸血用途之血液成分、已有規定的/未經體外處理的造血幹細胞移植、生殖相關細胞、及由細胞組成之組織/器官類產品等,均無本項技術指導原則之適用。
(四) 藥學研究:
針對藥學研究部分,其所提出之相關原則如下:
1. 一般性原則:
I. 基於此類產品所含之細胞本身具有體內生存、自主增殖與(或)分化能力,故於其藥學研究及品質管控等方面,均需充分考量上述基本特徵,且同時,此類產品應符合藥品品質管制之一般性要求,而作為臨床試驗用樣品之生產過程,亦必須符合現行「藥品生產品質管制規範」之相關規定。
II. 此類產品之產製,應建立整體性程序管控系統,嚴格管制生產用材料品質並建立相應操作規範,以避免可能之污染(或交叉污染)。
III. 應依所開發產品本身特性,綜合評估捐贈者細胞應用之合理性。
IV. 於收集細胞前應對捐贈者進行篩檢,包括:健康狀況之全面性檢查、病原性微生物感染篩檢及調查於危險疫區停留之情形等。
2. 生產用材料:
I. 應建立良好之生產用材料品質規範管控系統(因將直接關係到此類產品之品質)。
II. 上述所稱「生產用材料」,係指用於製備此類產品之物質或材料,包括:細胞、培養基、細胞因素、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質與輔料等,其相關要求如下:
a. 細胞:
a. ) 捐贈者細胞:就捐贈者細胞來源,應符合中國大陸國家相關法令及倫理要求,捐贈者細胞之獲取、運輸、篩選、檢驗或保存等操作步驟 應經研究驗證,並以此為基礎,訂定明確之規範與要求,例如:捐贈者細胞之特徵、培養情況、培養代數、生長特性、保存狀態、保存條件及檢驗情況等。
b. ) 生產過程細胞:原則上就生產過程細胞(例如:生產病毒用細胞),乃要求其來源及培養歷程,均應清楚可稽,且具適當之安全風險管控措施。
b. 其他生產用材料:
a. ) 原材料:於選擇原材料時,應考量其使用之必要性、合理性及安全性(例如:導致細胞突變或引發過敏反應等非預期性影響之可能性)。
b. ) 就經基因修飾/改造之產品,要求需明確說明於基因修飾/改造過程中所使用之基因物質材料來源、組成及品質管控情形;不過,鑑於基因修飾/改造用物質亦可作為最終產品之組成物質之一,故亦要求其必需同時滿足藥品生產品質管理之相關規定。
c. ) 輔料:建議宜選擇經主管機關核准可用於人體之輔料,否則需就所使用未經核准過之輔料,進行全面性評估及研究,而對於新型輔料,則要求應執行適當之非臨床安全性研究。
3. 製備工藝與程序控制:
I. 依本項技術指導原則內容,稱此類產品之「製備工藝」,係指從Donor獲得原始細胞到將細胞成品注輸進入Recipient體內之一系列體外操作過程。
II. 建議應就所使用之工藝進行研究及驗證,以證明其可行性及穩定性。
III. 要求產品開發者所使用之生產工藝,於設計上,應避免細胞發生異常或非預期性變化,並符合去除雜質之相關要求;另外,尚應建置操作步驟、控制參數、內控指標及廢棄標準,就生產過程進行全程管控。
4. 容器及密閉系統:
I. 建議此類產品開發者應就於生產過程中供樣品與(或)成品保存使用之包裝容器及密閉系統進行安全性及相容性評估,並說明使用之合理性,以避免因保存所造成產品品質上之非預期性變化。
II. 建議就做為「運輸用途」之次級包裝容器(非直接接觸細胞治療產品)或材料,亦應經驗證(例如:遮光性、密封性)。
(五) 非臨床/臨床研究:
此部分可再分為兩次小部分說明,其一為非臨床研究部分,而另一則為臨床研究部分,分述於下:
1. 非臨床研究部分:
(1) 一般性原則
A. 研究評估內容:
a. 指明此類產品之物質組成及作用機制,與傳統小分子藥物、大分子生物藥品不同,故傳統非臨床研究評估方法無法完全適用於此類產品。
b. 點明此類產品之非臨床研究評估,將取決於其所含之細胞類型及臨床用途,並與其細胞來源、產製過程、基因修飾/改造及所含非細胞成分等因素。
c. 由於此類產品多元,不同產品之治療原理、體內生物學行為、臨床應用各異,且又具高度之不確定性,故建議應依「具體情況具體分析」原則進行研究評估,並應將ICH之「生物技術藥品之非臨床安全性評估指引文件(S6)」作為非臨床研究評估時之參考依據。
B. 動物物種選擇:
a. 建議應選擇合適動物物種進行研究試驗,且該動物對所開發產品之生物反應應與預期人體反應相近似。
b. 基於免疫功能正常動物在給予人源細胞時,很可能會出現免疫反應,故於此種情況下可採下述模型進行試驗:
• 給予受試動物免疫抑制劑;
• 選用遺傳性免疫缺陷之動物;
• 人源化動物;
• 於免疫豁免部位給藥;
c. 於某些情況下亦可考慮採用動物源性替代品進行評估。
d. 因此類產品具有與疾病環境間作用機制複雜、侵入性給藥途徑等特性,故或可考慮採用疾病動物模型進行試驗。
C. 受試物分析:
a. 應提供受試物分析資料。
b. 基於此類產品於給藥前或可能還需經一系列操作步驟,故建議,於完成前述一系列操作後,應對受試物進行品質檢測(包括:細胞形態、總活細胞數、細胞存活率、顏色、細胞以外之其他外來性異物等)。
(2) 藥效學研究:
a. 建議應採用可靠方法來驗證此類產品之基本治療機制。
b. 試驗設計應將所開發產品之作用機制、疾病週期長短及給藥方式等因素納入考量,並結合產品本身特性及所含細胞存活之時間。
c. 建議宜採用相關之體外/體內模型來完成藥效學研究。
(3) 藥物代謝動力學研究:
a. 建議宜聚焦在目標細胞於體內之增殖、生物分子之表達與(或)分泌、及與宿主組織之交互作用(例如:此類產品之非細胞成分(輔料成分)、及由所分泌生物活性分子引起之組織反應)等部分。
b. 研究內容可包括(但不限於)下述面向:
• 細胞之分佈、遷移、歸巢。
• 細胞分化。
• 對經基因修飾/改造操作人源細胞之特殊考量。
(4) 安全性研究評估:
GLP遵從性要求、安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重複給藥毒性試驗、免疫原性和免疫毒性試驗、致瘤性/致癌性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、特殊安全性試驗、其他毒性試驗等。
2. 臨床研究部分
(1) 受試者保護:
a. 就此類可持久(或永久)發揮作用、採侵入性給藥等特徵之高風險產品,宜選擇預期可從該治療中獲得利益之病患來做為受試者。
b. 當選擇病患做為受試者時,建議尚應考量其所罹患疾病之嚴重程度、病程階段、及現有治療方法等因素,如確實無法獲得有效治療時(尤其是不可治癒或危及生命之疾病),則選擇該病患接受臨床試驗即屬合理。
(2) 藥物代謝動力學:
a. 強調不適合以傳統藥物代謝動力學研究方法來進行此類產品之藥物代謝動力學研究。
b. 建議應盡可能就所開發產品於人體內之過程進行相關研究。
c. 建議開發者應對其所可能採取之研究方法及可行性進行討論,並於該產品預期活性過程中,重點檢測其所含細胞之活力、增殖與分化能力、體內分佈/移轉及相關生物學功能。
(3) 臨床有效性:
a. 建議應在目標適應症之人口群中執行,且應有足夠之樣本數量、合理之對照組,並宜選擇具臨床意義之終點指標。
b. 臨床試驗應提供可產生預期療效之臨床給藥方案、治療效果持續時間、及對目標人口群所可能產生之預期利益與風險。
c. 可使用過往經驗證或普遍被認可之指標作為替代性終點(該替代性終點應與治療之有效性相關且具臨床意義)。
d. 如所開發產品之有效性,需仰賴長期維持其輸入細胞之生物活性時,則臨床試驗觀察時間,宜按該產品之預期生物活性進行設計,並應提供長期性病患follow up計畫。
(4) 臨床安全性:
a. 建議安全性監測應貫穿該產品之整體研發過程。
b. 除針對「預期性」及「非預期性」安全問題所執行之一般性檢查與監控外,亦可就「細胞治療產品特定之預期性安全問題」加以評估,例如:急性或遲發性輸注反應、細胞因子釋放綜合征、自體免疫反應、移植物喪失功效(或產品喪失活性)、移植物抗宿主反應等。
c. 建議於臨床試驗及產品上市後等階段,除症狀記錄及常規性臨床檢查外,尚應注意某些重要變化,包括:免疫反應、免疫原性、感染及惡性轉化等。
d. 建議於臨床試驗方案中,應包含停止執行試驗之標準及風險評估方案。
除上述非臨床/臨床試驗研究應注意之相關原則外,讀者們應可再多留意一下本項文件中就此類產品「品質」與「風險」管控所提出之相關建議,如下:
(一) 整體研發過程之風險管控
1. 由於此類產品之風險,在相當程度上取決於:細胞來源、類型、性質、功能、生產工藝、非細胞成分、非目的細胞群體、生產過程中污染與(或)交叉污染之預防,及治療方式與用途等,而不同產品之製備與使用方式,或將對病患帶來不同程度之風險,故建議應就不同產品訂定相應之風險管控方案。
2. 於評估所開發產品之整體風險時,建議應考量如:細胞來源、細胞操作程度、細胞增殖、分化、遷移能力、培養時間、細胞存活狀況/培養代次、非細胞成分毒性作用、物理/化學處理或基因修飾/改造造成細胞特性改變之程度、組合式產品、引發免疫反應能力、使用方式等因素。
3. 於產品研發過程中,應綜合各風險因素進行分析評估,並將分析結果用於:
• 確定與產品品質及安全性有關之風險因素;
• 確定所需非臨床及臨床數據資料之範圍與重點;
• 確定最小化風險措施
4. 建議應就所開發產品建立追溯管理系統,以確保從最初之Donor端至最終之Recipient端全程之產品可追溯性。
(二) 藥學研究之品質管控
1. 品質研究
o 建議開發者應選擇各生產階段具代表性樣品來進行品質研究(例如:最初分離之細胞、製備過程中細胞或成品)。
o 建議上述品質研究應包含:細胞特性分析、功能性分析、純度分析及安全性分析等部分,並視產品本身特性可另納入其他相關研究。
2. 品質管控
o 建議開發者應建立品質管控策略。
o 一般而言,針對此類產品所採之品質管控,可包括:鑑別、生物學效力、純度、雜質、細胞數量及一般性檢測(例如:無菌、Mycoplasma、內毒素、外觀、細胞以外之其他外來性物質)等。
o 就某些於給藥前尚需經一系列操作步驟之產品,建議於開發時宜模擬給藥過程進行相關研究,而如前述給藥前之一系列操作步驟需在醫療機構執行時,開發者應明確說明其操作步驟及注意事項,以指引臨床專業醫療人員正確操作及使用其所開發之產品。
(三) 建立風險管理方案
1. 建議開發者應制訂「風險管理方案」並於其中說明常規藥物警戒及產品之可追溯性,且亦應就給藥、個體化製備、或於輔助治療中所可能產生之療效與安全性差異等因素加以考量(就操作流程亦應制訂標準SOP)。
2. 指出此類產品可能會需要執行某些長期特定之研究來監測與評估特定之安全性問題(例如:感染、免疫原性/免疫抑制及惡性轉化)。
3. 一般而言,對高風險細胞治療產品,原則上宜安排相應足夠之病患Follow up期間(如有必要或甚至應安排病患終身Follow up)。
4. 建議宜視所開發產品本身所具之生物特性,評估是否需進行特定之流行病學研究。
截至目前為止,根據其他資料顯示,至2018年3月底, CFDA已至少受理了十幾件CAR-T細胞治療臨床試驗案之申請,相關業者包括:南京傳奇(為該國境內首家獲得CAR-T臨床試驗核准之公司)、成都銀河生物、上海恒潤達生生物、科濟生物、博生吉安科細胞技術、上海明聚生物、上海優卡迪生物、北京藝妙醫療等多家公司(主要適應症多集中在白血病、淋巴癌等血液腫瘤領域),故由此可知,自CFDA正式發布細胞治療產品研究與評價技術指導原則,明確化CAR-T等細胞治療產品管理方式時起,至2019年初又進一步為細胞治療技術劃定臨床研究之實際應用申請途徑後,中國大陸政府已為其境內細胞治療產業之未來發展,札下一定根基,且也讓相關業者個個摩拳擦掌、躍躍欲試,至於其後續是否真會如外界所預期那般的快速成長?此類產品之開發成本、安全性、品質及其主管機關是否能在短時間內快速累積起其管理能量與經驗,皆是重要關鍵,而不論如何,中國大陸政府明確化細胞治療產品與技術管理規範之作法,確實是為其他國家廠商所研發之細胞治療產品(或技術),開啟了另一扇商業化上市之大門。

【文章Part I連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-768.html

參考資料:
1. 有關「總局關於發佈細胞治療產品研究與評價技術指導原則的通告(2017年第216號)」文件,可參考網站:https://www.cmde.org.cn/CL0058/6886.html。
2. 有關「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」文件,可參考網站:https://www.cmde.org.cn/CL0112/6927.html。
3. 有關「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)相關問題解讀」文件,可參考網站:http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1790/220083.html。
4. 有關「為規範並促進細胞治療臨床研究發展-中國大陸公布體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)草案」文章,可參考網站:http://www.giant-group.com.tw/law.html。
5. 有關「中國CAR-T細胞治療可能賽道超車」,可參考網站:https://iknow.stpi.narl.org.tw/post/Read.aspx?PostID=14340。

近年來,細胞療法的飛速發展使得無論是用於癌症治療的CAR-T細胞,還是其他用途的活細胞注入,在商業產品的開發,驗證和製造等方面都帶來了新的挑戰。

安全測試,法規要求和大規模生產是活細胞產品在不斷探索的領域,與常規的小分子藥物相比,自體或同種異體細胞療法需要不同的測試方法和監管標準。

優質細胞材料是基礎

合適的原料選擇對於產品的最終交付顯得尤為重要。在進行活細胞生產時,起始材料的不同往往會造成不同產品之間的巨大差異。因此,為了符合法規品質標準,與可信賴的供應商合作以提供穩定一致的高品質細胞至關重要。

原材料細胞的選擇可以依託大量且多樣化的供體庫,使特徵與最終產品所需的標準緊密匹配。一般來說,如果能儘早匹配到符合標準的細胞,可以在後期的開發階段節省更多資源。供體篩查的方式有很多,譬如根據HLA類型,疾病狀態或年齡等方式等。

總之,無論對於自體產品或是同種異體產品,匹配供體特徵都是建立一致且高效的生產過程中一個首要而又易被忽視的步驟。

安全性和有效性之間的平衡是關鍵

根據前期細胞選擇設計出細胞療法之後,接下來要對該療法進行安全性和有效性評估。以CAR-T細胞為例,選擇越高效力的細胞或能越有效的殺死癌細胞,但這也導致了較高的潛在安全風險。因此,必須進行體外藥效測試以確定最佳細胞來源,最理想情況的是尋求一個完美的平衡點——保證所選療法既安全又足夠有效。

功能性測試之後需要進行安全性測試,這一步旨在通過所選療法的潛在脫靶效應來識別其對正常健康組織的風險。兩種測試結束之後,進一步的動物實驗應盡可能模仿最終臨床級產品的屬性,以準確評估患者的潛在功能。

以CAR-T細胞為例,這些細胞經過改造後可以表達與靶細胞抗原結合的受體。但是,如果靶抗原也在健康組織中表達,則可能發生意外的潛在嚴重反應。在某些情況下,使用這些高度啟動的細胞毒性T細胞可能會威脅生命。而體內藥代動力學研究有助於識別潛在的副作用,使研究人員能夠確定最佳劑量,並提供有關該療法藥效學性質的關鍵資訊。

值得一提的是,選擇適當的動物系統也很關鍵。利用合理的動物模型進行的臨床前研究所獲得的陽性療效資料,可以與藥物臨床療效有很好的相關性。一般來說,臨床前模型應該表達特定的靶點並能夠對臨床藥效提供預測的證據。具體可根據所評估的細胞療法的性質選擇不同的腫瘤模型系統。從功能性驗證、安全性驗證到體內藥效學驗證的動物模型系統選擇,可以說所有上述這些研究在建立監管批准所需的功效和評估安全性方面起著至關重要的作用。

同樣,在開發成品藥物方面,細胞療法又一次將製造商推向未知領域。

對於傳統藥物研發而言,製造商只需根據監管的機構要求遵循GLP準則即可。但是,評估活細胞療法所涉及的動態系統意味著不可能總是完全遵守GLP準則。這就要求企業與客戶彼此之間應積極合作,流覽並瞭解相關規範,以保證最終能夠順利通過監管機構的審查。

產品生產和流程建立

當有效性和安全性一旦被建立,就到生產環節了。與開發傳統生物藥相比,細胞療法企業的目標不僅是開發一種安全的產品,更是開發一種一致的、可重複的生產流程,這裡主要涉及到兩種不同的過程——即來自患者的自體移植產品與來自健康供體細胞的同種異體移植產品兩種移植途徑。對於自體產品的開發,其製備需要對每個癌症病人自身的T細胞進行改造,並在擴增後重新注回該病人體內,屬於“量身定制”的患者特異性藥品。

這種個性化細胞治療正在徹底改變癌症治療的方式,但也存在著一些明顯的局限,譬如需要根據個體差異提取細胞,提取的原材料的細胞數量,活性,細胞亞群比例均不同,因此很難建立明確的生產過程。鑒於這種限制,多家研究機構和製藥公司正在推動下一代細胞治療技術開發,即同種異體細胞療法,也稱為通用型細胞產品(off-the-shelf products)。

對於同種異體產品而言,選擇支援該療法的供體起始材料非常關鍵。實施並始終如一地採用嚴格控制的符合GMP標準的收集程式,可以最大限度地減少可變性的操作來源,從而形成高度一致的高品質細胞,用於產品的開發和製造。反之,如果未能及時提供高品質的GMP級原料,可能會導致生產延遲。這不僅會增加成本,還會使寶貴的患者樣本處於危險之中。

產品交付

應用於細胞治療的GMP檢測與放行遵循所有生物藥的基本原則:無菌檢測、支原體檢測、內毒素檢測、細胞存活率、效應細胞比率等。需要指出的是,這些檢測的大部分需要使用快速測試平臺進行,畢竟從確定細胞療法到給患者用藥的時間相對較短。GMP級檢測提供了端到端的認證全過程,確保了細胞治療產品的安全和有效性。

總的來說,每種產品和過程的安全風險可能因細胞治療的類型而異,但首要目標都是提供一致、有效的治療和確保患者安全的特定測試方案。此外,早期的合作也是對於成功生產活細胞產品及流程的一個重要方面。隨著生命科學與醫學的快速發展,細胞治療技術作為近年來最引人注目的領域之一,為製造商既帶來了挑戰也帶來了機遇——毋庸置疑的是,這是細胞療法發展令人振奮的時代。

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