http://caifuhao.eastmoney.com/news/20240318122949455110950

非小細胞肺癌(NSCLC)可能是最流行的肺癌癌種,它也是全球主要的死亡原因之一,患者往往需要面臨高額的醫療費用。貝伐單抗是一種重組的人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體,可以精確地粘附在人類血管內皮生長因數(VEGF)上。因此,貝伐單抗可以通過刺激異常腫瘤血管的消退和避免新的腫瘤血管的形成來縮小現有腫瘤的大小,防止腫瘤生長。

根據各種國際指南,貝伐單抗與化療的聯合治療被用作晚期NSCLC的一線和維持治療。此外,貝伐單抗與新的分子療法或免疫療法相結合成為了維持治療或疾病進展的關鍵。

自然殺傷(NK)細胞在腫瘤免疫監視中發揮了關鍵作用,它可以摧毀被感染或轉化的細胞,而不需要事先進行致敏處理。NK細胞可以根據表面細胞上主要組織相容性複合體(MHC)I類的異常表達水準來區分體內的正常細胞和異常細胞。而且,癌細胞可通過多種機制被NK細胞殺死。

NK細胞已經發展成為癌症免疫治療的有效工具。特別是對於那些一線治療或維持治療失敗的患者,他們在與其他方法聯合使用免疫療法後產生了良好的反應。

來自越南幾所大學的科學家在《Respiratory Medicine Case Reports》發表了題為“A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer”的病例報告,使用NK細胞治療了PD-L1表達晚期NSCLC。

他們報告了一例61歲的男性患者,其晚期非小細胞肺癌(NSCLC)(IV期)中存在程式性細胞死亡配體-1(PD-L1)表達。2019年5月電腦斷層掃描(CT)顯示原發腫瘤,位於左肺上葉,侵入縱隔組織,圍繞主動脈。

由於病灶較大且侵入縱膈,因此無法進行手術。患者接受了第三週期的卡鉑加紫杉醇聯合放療的一線治療後,正電子發射斷層掃描(PET)/CT掃描顯示原發腫瘤的大小減少。

可惜好景不長,2020年5月疾病復發。PET/CT掃描顯示原發性腫瘤遠遠增大,與縱隔胸膜和主動脈粘連,此外,左側鎖骨上淋巴結變大。

隨後,患者開始了二線治療(阿黴素、卡鉑、可瑞達Keytruda)。然而,在2020年9月的PET/CT掃描中,他的病情沒有得到穩定,原發腫瘤繼續增加。此外,還出現了新的病灶,如右鎖骨上淋巴結、前縱隔和氣管一側的淋巴結,以及兩側肝臟的少量淋巴結。

由於病情的發展,患者不得不改變治療方案。2020年10月,患者住院輸注自體NK細胞,與吉西他濱/阿瓦斯丁聯合治療。NK細胞由患者的外周血單核細胞(PBMC)擴增而來,之後將其回輸到患者體內。

聯合治療前後原發性腫瘤的變化。原發性腫瘤在二線治療後進展[4個週期的力比泰(alimta)、卡鉑、凱曲達(keytruda)](A)。聯合自體NK細胞治療、吉西他濱、貝伐單抗,3個月後和6個月後,原發性腫瘤在治療結束時減少

2021年3月和2021年9月進行的PET/CT掃描顯示,與聯合治療前相比,原發腫瘤的大小明顯下降。此外,此片中沒有發現縱膈淋巴結和兩側鎖骨上淋巴結。

 

聯合治療4.5個月後的結果讓人欣喜!乾咳和胸痛的症狀消失了,同時,患者的飲食也得到了改善,生活品質得到了明顯的提升。而且,在使用聯合治療期間沒有發現明顯的副作用,也沒有觀察到造血系統、肝臟以及腎臟的毒性,肝腎功能評估也在正常範圍內。

綜上所述,他們報告了一名患有非小細胞肺癌(IV期)、PD-1(+)25%的患者,其疾病在4個聯合週期的阿林他、卡鉑和卡曲達中進展。隨後,患者接受了自體免疫療法和貝伐單抗吉西他濱聯合治療,結果副臨床和臨床症狀以及生活品質都產生了良好的反應。

在這個病例中,患者在確診時已經接受了傳統的放療,如化療和放療。但是之後,疾病仍然出現了進展。即使患者接受了keytruda的標準治療,但仍然出現了新的病灶。

隨後患者接受了自體NK細胞治療、吉西他濱、貝伐單抗的聯合治療,這種細胞治療可謂是雪中送炭。在經歷了聯合治療後,患者表現出了非常積極的初步結果。

近幾十年來,免疫學領域以及免疫療法在癌症治療中的應用都取得了重大進展。在新興的療法中,自體NK細胞療法是一顆冉冉之星,特別是對於肺癌的治療。許多研究已經闡明了NK細胞在支援整個免疫系統中的重要作用,以及NK細胞與人體中幾種疾病的關係。

NK細胞被輸進患者體內後,發揮著極其重要的作用,它不僅通過抗體引起靶細胞的毒性,而且還能夠調動其他免疫細胞一起參與癌症治療的反應。最值得注意的是,最近的研究表明,NK細胞能夠識別並摧毀癌症幹細胞。

這一點尤其重要,因為使用自體NK細胞的治療可以抑制癌細胞的增殖,從而降低復發和轉移的風險。希望在不久的將來,NK細胞療法可以造福更多的一線或維持治療失敗的患者。

 

參考資料

Nguyen,T.M.T.,VanTran,K.,Ta,V.T.,Tran,L.M.,Tran,C.K.,Trinh,H.L.,Ta,D.T.,Nguyen,B.T.,&Tran,T.H.(2022).Acaseofresponsetocombinationtreatmentwithautologousimmunotherapyand bevacizumabinadvancednon-smallcelllungcancer.Respiratorymedicinecasereports,42,101804.https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2022.101804

 

多囊巢綜合征(PCOS)是導致肥胖與胰島素抵抗的“元兇”之一,也是女性生育路上的巨大攔路石,而近日芝加哥大學研究者發現,間充質幹細胞(MSC)的“附贈品”—外泌體或能改善巢功能,恢復女性生育能力,為與PCOS相關生育問題作鬥爭的女性帶去了新的希望。

儘管不像乳腺癌、巢癌那麼讓人聞風喪膽,但多囊巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的確是6%-20%育齡女性的噩夢[1]。這是一種由內分泌及代謝異常導致的,以慢性無排(排功能紊亂或喪失)和高雄激素血症(體內男性激素產生過剩)為主要特徵的疾病。沒有(或稀發)排,自然讓受孕變得困難,據國外資料顯示:大約75%的PCOS患者有不孕症狀。此外,PCOS還可能伴有月經稀發或閉經、多毛、胰島素抵抗、肥胖與痤瘡等症狀。

許多人在確診PCOS後都想弄清原因,但遺憾的是,時至今日,這仍是一種病因尚未完全闡明的疾病。治療方法多以激素代替療法為主,雖能控制病情但仍無法根治PCOS,且可能伴隨血栓風險增加等副作用。為打破這種困境,科學家也一直在尋求其他方法,幹細胞療法便是其中一種。

此前,芝加哥大學研究者就發現間充質幹細胞(MSC)能通過分泌因數來逆轉PCOS的進程,但彼時的他們並未弄清其中機制,如今研究者終於發現:MSC衍生細胞外囊泡(此處主要指代外泌體)可能是治療的“主攻手”,它能調節雄激素產生並恢復生育能力的主要分子,改善巢功能,有望成為PCOS患者的治療新選擇。

文章于7月發佈於《INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES》(影響因數:5.6)

幹細胞“附贈品”是多囊巢綜合征“良方”?

“旁分泌效應”是間充質幹細胞的重要機制,它讓MSC猶如身體裡“分散式發電站”,在適宜的時間、地點,將各種細胞因數發往身體各處。而外泌體,便是其中關鍵“傳輸者”之一。

間充質幹細胞分泌組概述

別看它直徑只有40-160nm,內裡卻“乾貨滿滿”,通常含有:miRNA、mRNA、IncRNA和各類分泌因數等諸多“貨物”。而這些“貨物”在芝加哥大學看來,極有可能是PCOS疾病的“良藥”。此前就有研究發現:巢內慢性炎症增加是PCOS發病機制的重要因素。而外泌體在完成細胞間傳遞後,能實現免疫調節、抗炎、抗凋亡和抗纖維化等功能,因此極具治療PCOS的潛力。

為了證實這種猜測,研究員在體外細胞模型中研究MSC衍生的外泌體對雄激素產生的影響,並發現:這個頭小小的“快遞員”,能夠減少H295R細胞中雄激素的產生途徑,以調節PCOS模型中的雄激素水準。

 

MSC來源的外泌體對體外細胞模型中雄激素產生的影響

隨後,研究者轉戰體內實驗,通過巢內或靜脈注射將MSC衍生的外泌體注射到PCOS小鼠模型中,以比較PCOS相關參數(如生育與代謝)。他們先是證實這些外泌體可以調節PCOS小鼠模型的代謝、改善巢功能。後又發現MSC衍生外泌體在恢復生育能力上也大有可為。他們用一隻健康雄性小鼠與兩隻雌性小鼠,以每只雌性小鼠的懷孕小鼠數計算懷孕率、結果雖然原PCOS小鼠模型已被證明不孕,但經過靜脈和巢內注射MSC衍生的外泌體治療後,它們恢復生育能力,並產下了健康的幼崽。

在PCOS小鼠模型中通過MSC衍生的外泌體治療恢復巢功能

有意思的是,靜脈注射在調節代謝異常(如葡萄糖水平)方面更有效,但在恢復生育能力方面效果稍遜於巢內注射。而MSC衍生外泌體在代謝上的調節作用也有望成為調節PCOS相關肥胖症的新解法。

那麼,MSC的附贈品——外泌體究竟是怎麼完成這些功效的呢?

研究者們認為,IL-10是其中的關鍵分子。這是一種抗炎細胞因數,前文我們曾經提到:巢內慢性的炎症是PCOS發病機制的重要因素,而IL-10能調節炎症,以達到逆轉PCOS病情的效果。

IL-10與外泌體之間稱得上是“黃金搭檔”,有研究證實:IL-10細胞因數在“自由狀態”下的穩定性明顯低於被外泌體包封狀態下的,原因是:外泌體的包封能保護細胞因數並有助於細胞因數遞送到靶細胞,而IL-10的存在也有助於外泌體本身的活性。

總而言之,這項研究證實了MSC衍生外泌體對PCOS的治療潛力,為與PCOS相關生育問題的女性帶來了新的希望。

 

幹細胞

守衛女性“生育權”

長期以來,多囊巢綜合征、巢早衰與巢癌等問題一直困擾著諸多家庭。這些疾病既影響著女性健康,也阻礙著女性邁向母親—這一人生新階段。為此,全國各地的研究者們竭力研究,並逐漸開闢出一條以幹細胞為主道的研究之路。

這條道路延伸出若干分支,我們能看到2018年,第100屆內分泌學會年度會議公佈了一則利用“自體骨髓幹細胞治療年輕女性巢早衰”的研究結果,其中,2名患者在注射幹細胞3個月後,血清激素水準開始顯著增加,效應至少維持了一年,更重要的是,她們的更年期症狀也有所消除。另外還有6名參與者恢復了正常的月經週期。

幹細胞治療後,巢體積、各級泡數等都明顯增加

在與我們隔海相望的日本,研究者則是利用誘導多能幹細胞(iPSC)誘導出了具有攻擊癌細胞能力的NK細胞,這些NK細胞最後被注入一位已在腹腔擴散、抗癌藥物失效的巢癌患者體內,據稱,這位50歲女性至今未出現嚴重副作用。鑒於此,本次臨床試驗還將對18例巢癌患者進行治療,以共同驗證療效的安全、有效性。

而更類似於科幻橋段的——全球首個由iPSC衍生的巢類器官也已誕生在美國。該研究的主導者,Wyss研究所及哈佛醫學院Merrick Pierson Smela博士對此表示:“我們所開發的全人源巢類器官發育速度比現有的人/鼠雜交方法要快好幾倍,按照我們的方法,可複製人類巢器官的許多關鍵功能。這標誌著人類在女性生殖健康研究領域邁出了重要一步。在未來,類似的技術或許還可以治療不孕症。”

這種巢類器官可支援細胞成熟、發育泡並分泌性激素

可以看到,全世界都在為攻克巢問題而奮力向前,我們也期待著這些研究會不斷推進,邁入臨床,並最終捍衛女性的“自主生育權”,為萬千家庭帶去福音。

憑藉再生修復、抗炎與抗凋零等功能,幹細胞成為了修復女性青春之源——巢的希望之星。而這還只是幹細胞治療疾病的冰山一角——從自身退行性疾病到心血管疾病,再到自身免疫性疾病,再生醫學為我們描繪了一個值得期待的未來。在那一天,“自身細胞”即是治病良藥,而無數病人也可以脫離原本的疾病牢籠,走向自由且健康的明天。

 

參考資料:

[1]《多囊巢綜合征診治路徑專家共識(2023)》.

[2]Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles to Treat PCOS. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10342552/

大多數轉移性腫瘤仍無法治癒,科學工作者們正齊心協力開發能夠控制腫瘤轉移的療法。在過去的幾十年裡,免疫療法的發展,徹底改變了腫瘤的治療範式。腫瘤的轉移NK細胞高度參與轉移的免疫監視腫瘤轉移如何逃避免疫監視利用NK細胞控制腫瘤轉移。

免疫細胞是調控腫瘤發展的重要參與者,影響不同階段的腫瘤命運和治療干預。其中自然殺傷 (NK) 細胞在腫瘤免疫監視和抗腫瘤免疫中發揮重要的識別和殺傷腫瘤細胞的作用。目前,基於自然殺傷細胞的腫瘤免疫治療是腫瘤學的熱門話題,引起了科學界和製藥行業的極大興趣。因此,有許多研究正在評估NK細胞的治療價值。

由於NK細胞在消除轉移性腫瘤方面發揮更重要的作用,瞭解腫瘤細胞對NK細胞的耐藥性,特別是迴圈腫瘤細胞 (CTC) 與 NK細胞的特異性相互作用,可能會為如何利用NK細胞的能力來最大化其抗腫瘤潛力提供重要線索,並可能為轉移性腫瘤開發新的治療策略鋪平道路。

 

腫瘤的轉移

當腫瘤細胞具備侵入性特徵和逃避免疫監視的能力時,就會發生轉移,這是腫瘤最嚴重的階段。為了使腫瘤細胞成功生長到遠處的轉移部位,需要克服幾個關鍵步驟和障礙。最終,只有極少數CTC(迴圈腫瘤細胞)存活下來並成為轉移的種子。在轉移的腫瘤外在因素中,抗腫瘤免疫是CTC和DTC(播散性腫瘤細胞)轉移定植的主要障礙。多克隆CTC,具有更高的轉移潛能,因為它們與NK細胞啟動配體的表達水準降低有關,而NK細胞啟動配體對 NK細胞的殺傷表現出更高的抵抗力。

傳統上,轉移被認為發生在腫瘤進展的後期階段。然而,越來越多的證據也表明在早期腫瘤形成過程中會發生轉移性腫瘤細胞傳播。轉移中涉及 NK細胞的轉移級聯和免疫監視。原發性腫瘤細胞在營養、基質和免疫微環境中的腫瘤細胞外在因素中經歷上皮-間質轉化 (EMT),這些微環境具有明顯的轉移潛能。

 

NK細胞高度參與腫瘤轉移的免疫監視

NK細胞是構成先天免疫系統關鍵的效應細胞,占迴圈淋巴細胞的5-20%。NK 細胞具有區分正常細胞和轉化細胞的獨特能力,它們可以識別惡性細胞並迅速作用於惡性細胞,而無需事先致敏。它們擁有各種啟動和抑制受體,其功能結果是這些啟動和抑制受體之間信號的複雜整合。這些抑制性受體,例如殺傷細胞免疫球蛋白受體 (KIR) 的抑制性亞型和 CD94/NKG2A 異二聚體,可識別各種形式的 MHC-I 分子。因此,腫瘤細胞上表達水準的降低或MHC-I分子的缺失會降低傳遞給NK細胞的抑制信號的強度,從而促進NK細胞的活化。

NK細胞的啟動也是由啟動受體的參與引起的,例如 KIR 的啟動亞型、信號淋巴細胞啟動分子相關受體NKG2D、DNAX 輔助分子-1 (DNAM-1) 和天然細胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46,它們識別腫瘤細胞上幾乎不在健康細胞中表達的應激誘導配體。因此,NK 細胞具有公認的抗腫瘤作用。事實上,一項流行病學研究表明,NK細胞功能降低與人類腫瘤發病率增加有關。

參考資料

Imai, K.; Matsuyama, S.; Miyake, S.; Suga, K.; Nakachi, K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: An 11-year follow-up study of a general population. Lancet 2000, 356, 1795–1799.

 

當NK細胞識別異常細胞(如腫瘤細胞)時,它們會被啟動並將特定的裂解顆粒(如穿孔素和顆粒酶)轉運至免疫突觸,以誘導靶細胞凋亡。穿孔素對於控制腫瘤轉移至關重要。NK細胞與靶細胞形成多重接觸,並能以時間依賴的方式依次殺死多個腫瘤細胞。有趣的是,在一次接觸中,NK細胞僅釋放其細胞毒性裂解顆粒的十分之一,但已確定即使是單個顆粒也足以誘導腫瘤細胞死亡。NK細胞已被證明從誘導快速顆粒酶B介導的細胞死亡轉變為在後期由受體配體介導的緩慢死亡,並且可以連續殺死多達30多個腫瘤細胞。

在與原代 NK 細胞共培養時被殺死的靶細胞中的細胞死亡形態、GrzB 和 Casp8 活性。

參考資料

Prager, I.; Liesche, C.; van Ooijen, H.; Urlaub, D.; Verron, Q.; Sandstrm, N.; Fasbender, F.; Claus, M.; Eils, R.; Beaudouin, J.; et al. NK cells switch from granzyme B to death receptor-mediated cytotoxicity during serial killing. J. Exp. Med. 2019, 216, 2113–2127.

 

儘管NK細胞在控制原發性腫瘤中的作用仍存在爭議,但其強大的體內抗轉移作用已在各種實驗模型中得到證實。腫瘤幹細胞 (TSC)和EMT轉分化細胞被認為是腫瘤轉移的原因。同時,NK細胞可以靶向TSC和EMT。在人類腫瘤中,越來越多的證據表明浸潤性NK細胞的數量、轉移和各種腫瘤的預後之間存在相關性,例如食管腫瘤 (ET) 、胃癌 (GC)、胃腸道肉瘤腫瘤、腎細胞癌 (RCC) 、結直腸癌 (CRC) 和前列腺腫瘤 (PT-1)。此外,高效NK細胞的存在表明轉移性PT-1的預後良好。

總體而言,NK細胞數量的增加對腫瘤患者的生存非常有益。然而,重要的是,CTC被認為是腫瘤患者轉移風險增加和預後較差的指標。特別是,NK細胞存在於血液和淋巴結中,可能參與CTC的免疫監視。在實驗模型中,NK細胞在外滲前破壞CTC,從而抑制腫瘤轉移。因此,短時間內NK細胞數量的增加與CTC數量的減少相關。

事實上,NK細胞被發現可以在到達後24小時內從肺部清除播散的腫瘤細胞,但此後就不會。此外,來自CTC陽性患者的NK細胞的細胞毒性低於來自轉移性乳腺腫瘤 (BT)、CRC 和PT-1的CTC陰性患者,表明外周血CTC數量與NK細胞抗腫瘤活性密切相關。因此,迴圈NK細胞活性降低與咽癌患者轉移風險增加相關。此外,NK細胞活性降低是預測CRC 根治性手術後遠處轉移的一個參數。

綜上所述,這些結果表明NK細胞可消除CTC,並在控制轉移中發揮重要作用。

 

腫瘤轉移如何逃避免疫監視

免疫系統在腫瘤進展的每個步驟中都起著重要作用。腫瘤細胞逃避免疫監視是轉移的先決條件。由於NK細胞高度參與轉移中的免疫監視,因此,為了成功轉移,腫瘤細胞必須逃避NK細胞介導的免疫監視是合理的。事實上,已經描述了NK細胞介導的腫瘤細胞逃逸的幾種機制。這些機制涉及腫瘤細胞內在特徵和腫瘤驅動的外在微環境因素。為了成功轉移,腫瘤細胞必須逃避 NK 細胞介導的免疫監視。腫瘤細胞有幾種策略,涉及腫瘤細胞內在特徵和腫瘤驅動的外在微環境因素,以破壞它們被 NK 細胞識別和消除。

總之,已有很多研究結果說明了NK細胞免疫監視在轉移中造成的障礙。對導致不同腫瘤中NK細胞功能障礙的不同機制的表徵,可能為通過利用NK細胞控制轉移來開發新的治療策略鋪平道路。

 

利用NK細胞控制腫瘤轉移

腫瘤免疫治療的突破來自ICI和 CAR-T細胞療法的臨床成功,證明這些療法對腫瘤患者具有巨大前景。基於NK細胞的腫瘤治療目前構成了免疫治療創新的一個主要領域,並且呈指數增長。為了治癒腫瘤,釋放NK細胞的全部抗腫瘤潛力是一個有吸引力的選擇,因為NK細胞在消除轉移方面發揮著更重要的作用。每種治療策略都單獨或聯合評估,甚至與其他策略(包括標準治療)聯合評估。

基於細胞因數的治療

細胞因數賦予NK細胞增強的抗腫瘤免疫效應功能,並增強其在體內的持久性。IL-2 和IL-15是上調NK細胞活性的關鍵細胞因數。IL-2是第一個用於腫瘤治療的細胞因數,也是食品和藥物管理局 (FDA) 批准的第一個可重複且有效的人類腫瘤免疫療法。通過大劑量 IL-2治療可改善轉移性RCC和黑色素瘤患者的生存。然而,它會引起危及生命的毒性,包括血管滲漏綜合征。

在過去的幾十年中,IL-15已成為IL-2的有前途的替代品。在轉移性惡性黑色素瘤和轉移性RCC患者中進行的第一項IL-15人體I期臨床試驗中,觀察到過度增殖和迴圈NK細胞數量增加。儘管初步抗腫瘤評估未顯示客觀反應,但兩名患者顯示肺轉移已清除。現在正在研究啟動NK細胞而不刺激Treg的其他細胞因數,例如 IL-12、IL-18 和 IL-21。然而,在轉移治療中基於細胞因數的NK細胞啟動策略仍有待確定。

 

過繼性NK細胞療法

NK細胞全身啟動的另一種方法是將啟動的NK細胞直接輸入患者體內,稱為過繼轉移。目前已有多項多種來源的治療性NK 細胞正在進行臨床測試,包括自體NK細胞、同種異體NK細胞、臍帶血 (UCB) NK細胞、NK細胞系、細胞因數誘導的記憶樣 (CIML) NK 細胞和 CAR-NK細胞。

作為一種治療方式,患者自身NK細胞的過繼轉移(自體轉移)能夠在重新給藥之前進行離體刺激和擴增。在轉移性腫瘤患者中過繼轉移擴增的自體NK細胞的初步臨床結果表明,這種治療策略耐受性良好,但臨床反應有限。人們認為,自體NK細胞療法的失敗可能部分歸因於抑制性KIR無法識別腫瘤細胞上的自身MHC I。

因此,已經在患有各種腫瘤的患者中檢查了用於治療的“外來”NK細胞(同種異體NK 細胞)的過繼轉移。來自健康供體細胞的同種異體NK細胞是有利的,因為它們具有更高的抗腫瘤活性潛力。在過繼轉移同種異體 KIR 配體錯配的供體 NK 細胞後,AML 患者已觀察到完全緩解和無病生存。然而,在過繼性同種異體NK 細胞療法的研究中,轉移性腫瘤患者的臨床反應有限。為了擴大同種異體 NK 細胞的治療用途,考慮使用(臍帶血)UCB。NK細胞占臍帶血淋巴細胞的30%,是治療性NK細胞的重要來源。UCB NK細胞的療效目前正在臨床試驗中進行評估。

NK細胞具有先天記憶,也就是說,它們可以記住先前的啟動事件,因此在再次刺激時反應更強烈。NK細胞記憶已在IL-12、IL-15和IL-18預啟動的組合細胞因數後被確定。CIML NK 細胞被證明具有不同于傳統 NK 細胞的表型。它們改善了效應器功能並誘導AML患者緩解 。

隨著CAR-T 細胞療法取得臨床成功,CAR-NK細胞的使用代表了一種有前途的免疫治療策略,並且CAR-NK細胞可能顯示出比 CAR-T細胞更大的優勢,例如無細胞因數風暴等副作用。在這方面,最近表明CAR-NK細胞不會在淋巴腫瘤患者中引起任何嚴重的細胞因數風暴。在小鼠模型中,CAR-NK細胞療法通過靶向ERbB2/HER2 減少了RCC的肺轉移,表明其在控制疾病傳播方面的潛力。

在癌症治療中的NK細胞與T細胞相比的優缺點

參考資料

Bald, T.; Krummel, M.F.; Smyth, M.J.; Barry, K.C. The NK cell-cancer cycle: Advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat. Immunol. 2020, 21, 835–847.

 

通過恢復針對腫瘤細胞的免疫反應進行的腫瘤免疫治療,改變了腫瘤治療的模式。然而,腫瘤細胞的轉移擴散仍然是腫瘤相關死亡的主要原因。NK細胞是先天性免疫細胞,可以不受抗原限制地直接快速殺死腫瘤細胞,並且在轉移中對免疫監視高度負責。因此,腫瘤細胞必須逃避NK細胞介導的免疫監視才能成功轉移。因此,有望利用NK細胞預防或治療腫瘤轉移。

NK細胞療法主要用於輔助治療,例如手術後和幹細胞移植後針對微小殘留病。具體而言,NK細胞可能最有效地靶向CTC,因為它們的功能似乎很少受到腫瘤微環境屏障的影響 。正在進行臨床試驗以評估NK細胞免疫療法的療效,包括標準治療,例如mAb療法和放化療,具有令人鼓舞的臨床結果。此外,最近的資料表明,分子靶向藥物和放療能夠在腫瘤細胞中誘導衰老,引發NK細胞介導的免疫監視,促進腫瘤消退,表明NK細胞可能成為未來抗腫瘤多模式策略的關鍵參與者。

應進行進一步的研究,以充分瞭解NK細胞的抗腫瘤和抗轉移特性,特別是轉移級聯NK細胞何時和在哪些步驟起作用,以及需要多少次NK細胞免疫治療,這將成為預防或治療腫瘤轉移的新治療策略。

R先生發現自己的脖子上長了個小包,但由於無疼痛感,他也就沒放在心上。但一次體檢後,醫生建議他進行更詳細的檢查,經過穿刺活檢,他被確診為默克爾細胞癌伴淋巴轉移。在親戚介紹下,他聯繫到跨境就醫服務機構港安健康國際醫療前往香港就醫。完成一系列藥物治療後,他的病情得到控制體內腫瘤逐漸縮小消失,但他十分擔心腫瘤會復發。偶然之下,他從港安健康國際醫療處得知日本活化NK細胞療法能夠預防腫瘤復發轉移,希望自己也能接受治療。

港安健康國際醫療整理翻譯了R先生的病歷報告,併發送給了日本細胞療法專家做前期評估,專家判斷他的情況適合做活化NK細胞聯合樹突細胞療法,並提供了初步的治療計畫。R先生在細胞療法專科醫院完成治療。定時進行複查後,R先生很高興檢查結果一切正常,自己的精神氣色也越來越好。

NK細胞療法優勢

活化NK細胞療法是通過在體外均衡大量培養NK細胞,並在讓其活化後放回體內。活化後的免疫細胞增強了天然的靶向腫瘤細胞的能力,能夠不依賴於特定的MHC(主要組織相容性複合體),獨立識別癌症抗原和非肽抗原(在癌細胞中發現的更高水準的磷酸化代謝物),構成了免疫系統抗擊癌細胞的第一道、更快速的防禦線。

1、快速提高免疫力

與飲食調理、體育運動等需要長期堅持的方式相比,活化NK細胞療法通過體外活化增殖並回輸免疫細胞,快速為機體補充足夠數量的功能正常的免疫細胞,增強機體免疫系統的防禦能力,提高腫瘤患者的免疫原性,從而達到快速提高免疫力的效果。

2、持續靶向殺癌

通過活化NK細胞療法活化的免疫細胞將適應性免疫系統的精確抗原特異性與先天性免疫系統的速度相融合,刺激患者的抗腫瘤反應,靶向準確殺癌。此外,港安健康國際醫療指出,由於免疫細胞具有免疫記憶功能,且可在體內長期存在,因此活化NK細胞療法具有持續效應,一個療程內輸入體內的免疫細胞可在體內形成新的免疫細胞,發揮持續的癌細胞滅殺作用,從而預防腫瘤復發轉移和病情進展。

3、預防腫瘤復發轉移

活化NK細胞療法有助提高患者自身的免疫功能,活化後的免疫細胞能夠更全面搜索、殺滅腫瘤細胞,讓隱匿在血液、淋巴以及人體內其他角落的癌細胞無所遁形,如手術難以去除的浸潤癌或流經淋巴和血液的癌細胞也會受到免疫細胞的攻擊,因此活化NK細胞療法對預防腫瘤復發轉移和的效果是最佳的。

近年來,幹細胞療法逐步被應用於骨關節炎(OA)的治療中,有望成為骨關節炎的新一代治療方案。同時,幹細胞治療骨關節炎的潛力也不斷被證實。一項發表於《Stem Cells Translational Medicine》的I/II 期隨機對照試驗[1]再次證實了幹細胞治療骨關節炎的巨大潛力,研究表明,相較于單次給藥,間充質幹細胞重複注射的患者在症狀改善上均更穩定。

骨關節炎 (OA)目前的發病率越來越高,其特徵是關節退化和疼痛。目前的傳統治療方案旨在緩解症狀並減緩疾病進展,但缺乏治癒潛力。既往病理生理學研究表明,骨關節炎的發生與關節退行性改變及關節腔內炎症環境關係密切。因此促進關節軟骨再生及改善關節腔內炎症環境是治療骨關節炎的重要靶點。

圖片來自文獻[2]

涉及多種機制,幹細胞具有延緩軟骨損傷和疼痛的能力

間充質幹細胞(MSCs)具有軟骨分化和免疫調節的特性,因此具有治療骨關節炎的潛在價值。MSCs強大免疫調節特性以及分泌的多種細胞因數,可調節膝骨關節炎患者關節的炎症環境。間充質幹細胞還具有誘導新的軟骨樣細胞生長的獨特能力,使其適合用於膝關節軟骨修復。同時,MSCs的外泌體還可通過旁分泌和細胞間相互作用發揮修復作用[3]。

圖片來自文獻[3]

臨床應用實例:多次回輸間充質幹細胞患者疼痛和功能顯著改善

發表於《Stem Cells Translational Medicine》的I/II 期隨機對照試驗評了估單次或重複臍帶間充質幹細胞(UC-MSCs)膝關節腔內注射治療膝關節骨關節炎 (OA) 的安全性和有效性。

該研究最終入組29名患者,隨機分配到三個研究組:
1.對照組(n= 8):在基線和 6 個月時接受膝關節內注射透明質酸(HA)。
2.MSC-1 組(n = 9):僅在基線時的接受膝關節內注射UC-MSCs(劑量:20 × 10^6),在 6 個月時使用安慰劑。
3.MSC-2 組(n = 9):在基線和 6 個月時接受膝關節內注射UC-MSCs(劑量:20 × 10^6)。
通過為期1年的隨訪,通過患者臨床症狀及影像學(MRI)的變化,對UC-MSCs治療膝關節骨關節炎 (OA)的安全性及有效性進行全面評估。

上圖為研究流程圖 圖片來自文獻[1]
01.臍帶間充質幹細胞回輸是安全的
在試驗期間沒有嚴重不良事件的發生。與關節內注射相關的最常見不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周後,細胞治療組比對照組更常發生輕度至中度症狀性膝關節積液,但沒有顯著差異。疼痛是第二常見的不良反應,但組間未達到統計學差異。上述兩種都是短暫的,休息或者口服對乙醯氨基酚可治癒,無需住院或關節穿刺抽液術。該結果表明,膝關節內單次/重複注射UC-MSCs是安全可行的。
02. 多次注射臍帶間充質幹細胞獲得良好的臨床結局
研究人員在整個研究過程中及時跟蹤每組的症狀演變,結果發現,與對照組的患者相比,只有MSC治療的患者在疼痛和功能方面比基線有顯著改善。12個月時,重複間充質幹細胞給藥(MSC-2組)的患者疼痛減輕86%,殘疾減輕89%,而對照組分別為38%和50%。單次間充質幹細胞給藥(MSC-1組)在前9個月持續改善,在第12個月時達到與對照組相似的症狀水準。相比之下,間充質幹細胞重複回輸的患者在WOMAC和VAS方面均有穩定的改善,直至研究終點。

圖片來自文獻[1]具體而言,相較對照組,MSC-1 組及MSC-2 組均有顯著的疼痛和功能改善。用於評估患者關節炎的嚴重程度及治療療效的WOMAC 量表的疼痛分量表表明,隨訪1年時MSC-2 組的疼痛水準較對照組顯著降低。
此外,用於患者疼痛程度評估的主觀量表視覺類比量表(VAS)表明,隨訪1年時MSC-2 組的VAS量表得分顯著低於對照組組(2.4 ± 2.1 vs. 22.1 ± 9.8,p =0 .03),意味著間充質幹細胞重複給藥可以更加顯著的改善患者的疼痛。
綜上,在這項I/II期試驗中,重複的臍帶間充質幹細胞給藥策略在治療骨關節炎患者的長期疼痛方面具有良好的安全性和臨床結果
小結

骨關節炎被稱為“不死的癌症”,不斷增加的發病率以及有限的治療手段是目前所面臨的難題。幹細胞療法的出現為上述困局提供解題思路。關節腔內注射間充質幹細胞可以顯著減輕膝骨關節炎患者的疼痛,在一定程度上恢復患者的運動功能,同時其安全性也得到證實。各項臨床研究表明MSCs治療骨關節炎的巨大潛力,不過還需要更多的隨機對照臨床試驗以及患者的長期隨訪結果,來進一步推動幹細胞治療骨關節炎的臨床應用。

參考文獻:

[1] Matas J, Orrego M, Amenabar D, Infante C, Tapia-Limonchi R, Cadiz MI, Alcayaga-Miranda F, González PL, Muse E, Khoury M, Figueroa FE, Espinoza F. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Mar;8(3):215-224. doi: 10.1002/sctm.18-0053. Epub 2018 Dec 28. PMID: 30592390; PMCID: PMC6392367.

[2] Giorgino R, Albano D, Fusco S, Peretti GM, Mangiavini L, Messina C. Knee Osteoarthritis: Epidemiology, Pathogenesis, and Mesenchymal Stem Cells: What Else Is New? An Update. Int J Mol Sci. 2023 Mar 29;24(7):6405. doi: 10.3390/ijms24076405. PMID: 37047377; PMCID: PMC10094836.

[3] Copp G, Robb KP, Viswanathan S. Culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy: does it work in knee osteoarthritis? A pathway to clinical success. Cell Mol Immunol. 2023 Jun;20(6):626-650. doi: 10.1038/s41423-023-01020-1. Epub 2023 Apr 25. PMID: 37095295; PMCID: PMC10229578.

引言

近期《Trends in Neuroscience》雜誌上的一篇報導闡述了有關自然殺傷細胞(NK細胞)有能力修剪導致疼痛的受損神經細胞,可以作為治療神經性疼痛的潛在新方案。以往NK細胞更多以一種”腫瘤殺滅者“的形象被大家廣為所知,NK細胞主要通過穿孔素孔將細胞溶解蛋白酶(例如顆粒酶)引入靶細胞,從而殺死異常細胞(例如腫瘤細胞、病毒感染的細胞)。而最近的研究表明,NK細胞在治療神經損傷,緩解神經性疼痛方面也有不錯的療效。

神經性疼痛是一種慢性疾病,表現為反復出現的射擊或刺痛感。它是由神經損傷引起的,可能是由於創傷、糖尿病等疾病或化療後而造成。神經性疼痛的發病率會隨著時間的推移而增加。

目前對於神經性疼痛最常用的治療藥物包括抗驚厥藥、抗抑鬱藥和阿片類藥物等等,這些藥物主要是通過抑制疼痛通路發揮作用,但這些並不能解決神經性疼痛的病理生理機制,簡單來說就是“治標不治本”,並且還可能產生嚴重的不良麻醉作用。在這種情況下,我們就更加迫切需要一種具有高鎮痛效力,同時濫用風險也不高的新型治療方法。

 

NK細胞效力低,疼痛會惡化

NK細胞在我們的免疫系統中扮演著重要的角色。與T細胞和B細胞一樣,NK細胞也是一種淋巴細胞。它們在體內的作用包括攻擊腫瘤或病毒。急性疼痛時NK細胞活性增加。然而,在經歷慢性疼痛的人群中,NK細胞的效力似乎有所下降。因此,如果NK細胞群的功能不完整,可能會使人無法長期解決神經性疼痛。研究發現[3], NK細胞的效力與機械疼痛敏感性呈負相關,當NK細胞的效力高時,機械疼痛的敏感性則更低,通過個體隨訪分析顯示,如果NK細胞效力較低,疼痛狀況會惡化。因此,研究認為NK細胞在神經炎症級聯反應中發揮保護作用,並可能被用作疼痛慢性的標誌。

NK細胞通過多種途徑緩解疼痛 ,恢復神經功能

NK細胞可以緩解疼痛,因為它們參與了神經元修剪的過程。損傷和疾病會導致神經元連接錯誤或停止正常功能,從而導致疼痛症狀。引入NK細胞可以幫助消除這些異常。如果把NK細胞比喻成“一支軍隊”的話,那麼當神經受到損傷時,機體就會產生相應的信號分子,發出“防衛的號角”去調動“這支特殊的免疫隊伍”。

(1)誘導受損神經細胞裂解

研究發現,NK細胞“這支隊伍”會鎖定一種在神經細胞表面叫做RAE1的自身抗原,在神經受傷的情況下,NK細胞就會通過一種叫做NKG2D的受體與RAE1發生結合,直接導致受損神經細胞的裂解,擊敗“造成疼痛的敵人”。

(2)修剪錯誤的神經連接

同時,NK細胞還可以消除一些錯誤連接的神經末梢來緩解疼痛,整個過程就好像對神經細胞進行了細胞“修剪”一樣。實驗證明,這種針對神經細胞的“細胞神經外科手術”可能會成為治療慢性神經病理性疼痛的一種新途徑,就像分子神經消融一樣,但應用NK細胞這只“軍隊”更為精准。

 

(3)清除神經老化細胞

除了上述談及到的機制,NK細胞的另一個作用還可以在細胞衰老這個場景中發揮。在神經損傷後,一些神經細胞就會開始“衰老”,分泌相關的信號分子(例如SA-β-gal等等)。而這就是NK細胞“上陣”的信號,它們會定位並清除這些老化的細胞,防止它們引發慢性炎症和纖維化,這兩者是神經性疼痛的重要風險因素。

 

(4)調節免疫反應

此外,NK細胞還可以通過釋放IFN-γ、TNF-α等化學物質或直接殺死其他免疫細胞來調節免疫反應。在神經損傷後,它們可能通過調控炎症反應,影響樹突狀細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的功能,從而進一步影響神經恢復。

 

小結

經由上述我們所談及的內容,可以知道NK細胞有很大可能可以成為治療神經性疼痛的一種潛在利器。然而要找到合適的治療視窗,我們需要更加深入地瞭解NK細胞在不同疾病狀態下的作用,以便制定更有效的治療策略。未來或許我們將見證NK細胞成為神經性疼痛治療領域的一支重要力量,為患者帶來更多希望。基於NK細胞的免疫療法可能是未來的治療趨勢,但這些都需要我們在研究中不斷邁進,找到更精准、安全的方法。

參考文獻:

[1] Rugnath, Renira et al. “A Literature Review: The Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain-A Brief Discussion.” Biomedicines vol. 12,1 204. 17 Jan. 2024, doi:10.3390/biomedicines12010204連結:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38255308/

[2] Kim, Hyoung Woo et al. “The therapeutic potential of natural killer cells in neuropathic pain.” Trends in neurosciences vol. 46,8 (2023): 617-627. doi:10.1016/j.tins.2023.05.008

連結:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37385878/

[3]Lassen J, Stürner K H, Gierthmühlen J,et al. Protective role of natural killer cells in neuropathic pain conditions[J]. Pain, 2021,162(9): 2366-2375. https://journals.lww.com/pain/abstract/2021/09000/protective_role_of_natural_killer_cells_in.7.aspx

衰老及延緩衰老是當今生命科學前沿研究的熱點,尋找延緩衰老的方法對改善老年人的身體機能,提高其健康壽命意義重大。由中華醫學會老年醫學分會發起,中國老年醫學專家中從事延緩衰老藥物干預研究相關專家、學者共同完成的首部《延緩衰老藥物干預研究中國老年醫學臨床專家共識2024》(以下簡稱《共識》)終於頒佈!中南大學衰老與老年疾病研究所所長、中南大學湘雅二醫院劉幼碩教授為牽頭人,並擔任通訊作者。

幹細胞治療相關內容截取如下:
(三)幹細胞治療幹細胞是體內可以自我更新複製,也可以分化產

生其他終末分化細胞(功能細胞如神經細胞、胰島細胞、肝細胞、肌肉細胞等)的一類未分化(胚胎幹細胞)或分化狀態較低(成體幹細胞)的原始細胞。正常狀態下,幹細胞處於休眠狀態,但在機體損傷或衰老等條件刺激下,幹細胞被損傷因數啟動,分化產生功能細胞,以替換損傷或衰老的細胞,進而使機體組織器官的再生和衰老維持一個動態平衡。研究顯示,成體組織幹細胞的功能性儲備隨增齡而減少,削弱組織器官的再生潛能。幹細胞治療被認為是一種補充再生細胞的有效方法。臨床試驗結果顯示,老年衰弱患者注射幹細胞後,某些症狀得到改善,炎症標誌物水準有所下降。通過間充質幹細胞(MSCs)輸注治療衰老的衰弱患者研究顯示,在衰老的衰弱患者中移植骨髓來源的 MSCs後存在有益效果,能改善衰老的衰弱患者 6 min步行距離、認知狀態和身體功能等[88]。此外,幹細胞治療在治療衰老相關疾病領域也已經得到了應用和研究。2018年,治療老年癡呆的MSCs藥物 AstroStem在日本福岡三一診所獲批商業化使用。此外,關於幹細胞衍生的細胞外囊泡和線粒體也受到了越來越多的關注。基於幹細胞及其衍生物的技術,在延緩衰老和治療衰老相關疾病等領域展現出了巨大的臨床應用前景,為解決衰老相關疾病的臨床困境提供了新思路。建議與推薦13:幹細胞治療是一類科學延緩衰老的策略,但該方面研究仍處於初期,作用機制及體內代謝等尚不明確。需要加強規範化管理,開展更大規模和設計嚴謹的轉化研究,推動幹細胞在這一領域的轉化落地。

(2024年2月21日)

隨著基因治療、細胞醫學、人工智慧和表觀遺傳學等技術日益加快融合,人類逐漸理解了衰老的原因,改變衰老方式的時機已然成熟。

科學發現“逆轉時間”的細胞重程式設計

“細胞重程式設計”,它是貝索斯等富豪們狠砸200多億的背後重點,也是Chatgpt爆火時,創始人阿爾特曼掏空口袋也要下注的技術之一。它誕生於2006年,京都大學山中伸彌教授向小鼠皮膚細胞中導入四個轉錄因數(OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC),隨後,這些成熟的纖維細胞開始“逆向分化”,並最終神奇地退回到類似於胚胎幹細胞的初始狀態。這個過程便是細胞重程式設計,即iPS技術,所衍生的細胞後被稱誘導多能幹細胞(iPSC)。它向世人證明:細胞發育不再是一條向死而生的單行道。也由此引發了科學家新的遐想:這種神奇能否擴展到組織、器官、甚至於整個人體之上,孕育出人類衰老的“解藥”?

動物實驗的抗衰老證明答案是可以。美國索爾克研究所是其中的“先行者”。2016年,他們在早衰症小鼠身上進行了短期重程式設計,與對照小鼠相比,重程式設計後的小鼠無論是樣貌、心血管及其他器官功能都更加年輕,更是在無癌情況下,壽命被延長了30%。到了2020年,大衛·辛克萊教授又在原山中因數基礎上獨創了一套OSK組合(去掉c-MYC),該組合先被證實能逆轉視網膜衰老並改善青光眼小鼠模型中老年小鼠的視力,後又被運用在與人類種屬更為相近的猴子身上。這些猴子的眼睛被鐳射誘導損傷,而在注入OSK基因後,它們視網膜神經節細胞中的細胞衰老被逆轉,健康軸突束的數量也顯著增加,這是損傷被改善的信號。以上實驗都為細胞重程式設計能逆轉生物時間提供了證據與信心,一直致力於該領域研究的貝爾蒙特教授在2023年的國際幹細胞研究協會上暢想未來,他認為“細胞重程式設計”終將幫助人類延長40年!

 

掙脫歲月枷鎖:延長健康期的細胞療法

一個世紀以前,人類的平均壽命只有50-55歲,而如今包括中國在內,很多國家的平均壽命已經突破了75歲。這是醫療發展帶給我們的益處,但相對應的,人類也付出了慘痛的代價。這個代價就是疾病。舉個例子,百年前幾乎沒有人會死於癌症,這不是因為當時沒有這種疾病,而是人們還沒活到能受癌症影響的年紀就已經死亡。心腦血管疾病和神經退行性疾病也是如此,隨著平均壽命上升,這些與年齡高度相關的疾病開始湧現,開始成為我們邁向更長壽命的阻礙。該如何治癒它們,以獲得更長的健康期?細胞療法會是一個重點。

在癌症領域,免疫細胞療法在百萬神針CAR-T上市後名聲大震。這種療法簡單來說,就是改造人體本身的健康戰士—T細胞,通過為它們安裝一個能特異性識別腫瘤細胞的子彈頭—CAR,使它們能更精准、更高效地殺滅體內腫瘤細胞。目前,CAR-T已經在國內外締造了不少癌症治癒神話。比如第二位接受該療法的患者Doug Olson,10年以來他未再復發疾病,當年被輸注的CAR-T細胞,至今也還活躍在他身體裡的“抗癌第一線”。不過在血液瘤裡“大殺四方”的CAR-T,在實體瘤上的表現卻有些不盡如人意,對此,有些研究者繼續深挖CAR-T的可能性,有些研究者則嘗試著原理相似的CAR-NK、CAR-M等,它們共同寄託了人們治癒實體瘤的新希望,也正逐步兌現著期望。

 

抗老新利器:幹細胞療法

在心腦血管疾病、神經退行性疾病等衰老相關疾病領域。大放異彩的則是細胞治療家族的另一位重要成員—幹細胞療法。幹細胞擁有自我更新及多向分化潛能,可在一定條件下衍生為身體裡約90%的細胞,這意味著身體裡大部分組織器官發生老化、損傷時,它都能參與修復與替換。此外,旁分泌效應及免疫調節功能也是幹細胞的重要機制,使其能從細胞層面提供完整的溝通機制,去調節、修復機體內部環境,是治療機制複雜疾病(如糖尿病、帕金森、心腦血管疾病等)的新一代潛力療法。而相較於還停留在動物實驗的細胞重程式設計,幹細胞治療衰老相關疾病的研究也要更進一步,目前已有部分療法被推進到臨床階段。

如德國醫藥巨頭拜耳正在開發的一種針對帕金森的幹細胞衍生療法,核心機制是將幹細胞誘導為多巴胺能神經元前體,並將其移植到患者體內,該研究的臨床I期資料積極,所有受試者的次要探索性臨床終點均有改善,目前正在計畫II期臨床試驗。

丹麥製藥巨頭諾和諾德則是與Heartseed共研一種針對心衰的細胞療法,該療法主要由同種異體iPSC衍生的心肌細胞構成。目前研究團隊已為第一位心衰患者注射了該藥物。HS-001是由Heartseed公司研發的一款針對心衰的細胞療法,其具體目標適應症為HFrEF,包括擴張型心肌病(DCM)、陳舊性心肌梗死(OMI)和擴張期肥厚型心肌病(D-HCM)

總的來說,或許細胞療法不像重程式設計所描繪的那樣,能讓大家重返18歲,但仍能通過抵禦各類衰老相關疾病,解開時間的桎梏,讓人們以健康的姿態活得更久。

 

超強試藥替身:再造自我的類器官技術

類器官(Organoids)是指利用成體幹細胞或多能幹細胞進行體外3D培養,形成類似器官結構和功能的“微器官模型”。在其誕生之初,其開山鼻祖漢斯·克萊弗斯(Hans Clevers)對它的期望是—應用于再生醫學領域的器官修復和移植。這個概念類似於人體4S店,讓器官與組織都變成可以更換的“零件”。如果能完成這個想法,別說沙特王室定下的“小目標”,就連“永生”也可以夢一夢。但就目前而言,人類僅掌握了培養簡單人體組織的技術,想在短期內列印出完全匹配患者的免疫學、生物化學和解剖學等特性,並融入整個血液循環系統的複雜器官,幾乎是不可能的。這項技術之所以會出現在選項裡,一方面是人們對於更遠未來的展望,一方面則是科學家在勇攀醫學山峰時探尋出的另一條出路——替身試藥。

對比與人類種屬有別的動物模型,從人體細胞發育而來的類器官明顯能更準確地類比、還原組織器官的病變過程,幫助科學家理解衰老與疾病的發生,並有望作為個性化試藥替身以評估治療方案的效果,減少新藥研發的週期與成本,提高成功率。今年1月,美國紐約幹細胞研究所通過構建人腦類器官來揭示星形膠質細胞在衰老和帕金森病中的致病作用——在調節缺乏帕金森病相關蛋白質DJ1時,星形膠質細胞中的蛋白質會發生異常,為開發更有效的神經退行性疾病治療方法指明了新道路。

參考資料:

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[2]In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052

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[4]https://longevity.technology/news/life-biosciences-presents-data-demonstrating-restoration-of-visual-function-in-nonhuman-primates/

[5]Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44732-2

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20240124/content-1627921.html

子宮內膜癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤,現有治療手段雖多,但對晚期患者效果有限。去年,Frontiers in Immunology期刊發表了一個病例,探索了來自臍帶血的NK細胞在治療子宮內膜癌方面的潛力。

NK細胞具有天然的腫瘤殺傷能力。正常情況下,NK細胞會清除人體內出現癌變的細胞。但在子宮內膜癌患者體內,NK細胞常出現功能紊亂,如數量減少和毒性下降。因此,研究人員開始研究基於NK細胞的免疫治療,目的是增強NK細胞的抗腫瘤反應。

早期NK細胞治療使用患者自己的NK細胞,結果表明這種治療未取得理想效果。相比之下,異體NK細胞治療顯示出更好的效果。臍帶血是獲取異體NK細胞的一種便捷來源,使得臍帶血來源的NK細胞成為一種有吸引力的治療選擇。

NK細胞可以來自臍帶血中的兩種細胞類型:CD56陽性NK細胞和CD34陽性造血幹細胞及祖細胞。論文作者開發了一種新方法,可以高效地從臍帶血中提取高產量、高純度、高功能的NK細胞,而且無需依賴於複雜的細胞分選流程或對細胞進行繁瑣的培養和多種細胞因數的添加,大大簡化了細胞提取過程。這個方法成本更低、更易於標準化,對於開發新的細胞藥物來說具有實際的優勢。為了適應臨床使用,他們還開發了一種新型無血清和無異種成分的培養基,提高了NK細胞製備的安全性和適用性。

病例呈現

患者為一名52歲的女性,因為長達兩年的不規則陰道出血和一個月的腹痛就醫。醫生通過CT掃描發現她的腹部和盆腔內有一個很大的腫瘤(大約175×138×136毫米),而且在胸膜、雙側鎖骨上區、後腹膜區和盆腔發現了多個腫大的淋巴結,這些都表明腫瘤可能已經擴散到其他部位。PET-CT掃描也證實了這些病變。

通過進一步的組織檢查和免疫化學染色,醫生確診她患有晚期(IVB期)的低分化子宮內膜癌。血液檢查還顯示她的白細胞和血小板數量異常增高,但紅細胞數量偏低。由於腫瘤已經轉移,無法通過手術完全切除,而且她無法承受化療的副作用,因此選擇了NK細胞療法。

在接受第一輪臍帶血NK細胞治療後,患者的狀況有所改善。她的體力、食欲和睡眠品質都變得更好了。PET-CT掃描顯示腹部和盆腔腫塊以及一些腫大的淋巴結都顯著縮小了,子宮的代謝和體積與治療前相比顯著降低。雖然還有一些腫瘤跡象,但骨轉移的代謝恢復正常,頸部、縱隔、後腹膜和盆腔的多個淋巴結轉移消失。她生活品質顯著提高,性能狀態評分從3分降至1分,一些血液檢查指標也恢復到正常範圍。最重要的是,她的NK細胞活性有所增加,而且在治療過程中沒有出現任何嚴重的副作用。

在不同時間點對患者進行放射學評估

為了理解臍帶血NK細胞如何幫助治療癌症,研究人員用流式細胞儀檢查了患者的免疫細胞。他們發現,在NK細胞治療後,患者體內的一些關鍵免疫細胞發生了變化。例如,輔助T細胞(幫助其他免疫細胞工作的細胞)、淋巴細胞(主要的免疫細胞之一)、髓系和淋巴系樹突細胞(能啟動免疫反應的細胞)等的數量增加了。同時,與疾病相關的一些不正常細胞,如某些類型的單核細胞和粒細胞,數量減少了。這表明NK細胞治療通過調整體內的細胞類型,增強了患者的免疫系統,説明她對抗癌症。

 

參考文獻:

 

Mu Y, Tong J, Wang Y, et al. Case Report: Cord blood-derived natural killer cells as new potential immunotherapy drug for solid tumor: a case study for endometrial cancer[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14.

 

免疫細胞是身體的防禦部隊,也是身體最強的“打工人”,一年365天不休,可以清除入侵的病毒、病原體、體內的衰老細胞、突變細胞以及癌細胞。40歲後,體內的免疫細胞就開始大幅度地老化。人要衰老,免疫細胞會伴隨著身體的衰老而老去,可以說,時間就是免疫細胞強大的“對手”。2019年來自德國的馬丁路德大學和德國漢堡-埃彭多夫大學研究團隊就發現:人類的年齡過了40歲後,體內的免疫細胞就開始大幅度地老化。

藍色線為健康人T細胞多樣性趨勢

T細胞作為免疫細胞的主力軍,在人體發生感染時會被啟動,大量的T細胞集結起來對抗感染病原,直至病原完全被消滅。但當人體處於慢性感染時,抗原和炎症持續存在,T細胞不斷受到刺激,處於被啟動的興奮狀態,長期如此,T細胞呈一定的規律失去效應功能並最終變成耗竭型。如果感染嚴重或持續時間過長,T細胞甚至會丟失。

 

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