衰老及延緩衰老是當今生命科學前沿研究的熱點，尋找延緩衰老的方法對改善老年人的身體機能，提高其健康壽命意義重大。由中華醫學會老年醫學分會發起，中國老年醫學專家中從事延緩衰老藥物干預研究相關專家、學者共同完成的首部《延緩衰老藥物干預研究中國老年醫學臨床專家共識2024》（以下簡稱《共識》）終於頒佈！中南大學衰老與老年疾病研究所所長、中南大學湘雅二醫院劉幼碩教授為牽頭人，並擔任通訊作者。

幹細胞治療相關內容截取如下：
(三)幹細胞治療幹細胞是體內可以自我更新複製，也可以分化產

生其他終末分化細胞(功能細胞如神經細胞、胰島細胞、肝細胞、肌肉細胞等)的一類未分化(胚胎幹細胞)或分化狀態較低(成體幹細胞)的原始細胞。正常狀態下，幹細胞處於休眠狀態，但在機體損傷或衰老等條件刺激下，幹細胞被損傷因數啟動，分化產生功能細胞，以替換損傷或衰老的細胞，進而使機體組織器官的再生和衰老維持一個動態平衡。研究顯示，成體組織幹細胞的功能性儲備隨增齡而減少，削弱組織器官的再生潛能。幹細胞治療被認為是一種補充再生細胞的有效方法。臨床試驗結果顯示，老年衰弱患者注射幹細胞後，某些症狀得到改善，炎症標誌物水準有所下降。通過間充質幹細胞(MSCs)輸注治療衰老的衰弱患者研究顯示，在衰老的衰弱患者中移植骨髓來源的 MSCs後存在有益效果，能改善衰老的衰弱患者 6 min步行距離、認知狀態和身體功能等[88]。此外，幹細胞治療在治療衰老相關疾病領域也已經得到了應用和研究。2018年，治療老年癡呆的MSCs藥物 AstroStem在日本福岡三一診所獲批商業化使用。此外，關於幹細胞衍生的細胞外囊泡和線粒體也受到了越來越多的關注。基於幹細胞及其衍生物的技術，在延緩衰老和治療衰老相關疾病等領域展現出了巨大的臨床應用前景，為解決衰老相關疾病的臨床困境提供了新思路。建議與推薦13：幹細胞治療是一類科學延緩衰老的策略，但該方面研究仍處於初期，作用機制及體內代謝等尚不明確。需要加強規範化管理，開展更大規模和設計嚴謹的轉化研究，推動幹細胞在這一領域的轉化落地。

（2024年2月21日）

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20240124/content-1627921.html

子宮內膜癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，現有治療手段雖多，但對晚期患者效果有限。去年，Frontiers in Immunology期刊發表了一個病例，探索了來自臍帶血的NK細胞在治療子宮內膜癌方面的潛力。

NK細胞具有天然的腫瘤殺傷能力。正常情況下，NK細胞會清除人體內出現癌變的細胞。但在子宮內膜癌患者體內，NK細胞常出現功能紊亂，如數量減少和毒性下降。因此，研究人員開始研究基於NK細胞的免疫治療，目的是增強NK細胞的抗腫瘤反應。

早期NK細胞治療使用患者自己的NK細胞，結果表明這種治療未取得理想效果。相比之下，異體NK細胞治療顯示出更好的效果。臍帶血是獲取異體NK細胞的一種便捷來源，使得臍帶血來源的NK細胞成為一種有吸引力的治療選擇。

NK細胞可以來自臍帶血中的兩種細胞類型：CD56陽性NK細胞和CD34陽性造血幹細胞及祖細胞。論文作者開發了一種新方法，可以高效地從臍帶血中提取高產量、高純度、高功能的NK細胞，而且無需依賴於複雜的細胞分選流程或對細胞進行繁瑣的培養和多種細胞因數的添加，大大簡化了細胞提取過程。這個方法成本更低、更易於標準化，對於開發新的細胞藥物來說具有實際的優勢。為了適應臨床使用，他們還開發了一種新型無血清和無異種成分的培養基，提高了NK細胞製備的安全性和適用性。

病例呈現

患者為一名52歲的女性，因為長達兩年的不規則陰道出血和一個月的腹痛就醫。醫生通過CT掃描發現她的腹部和盆腔內有一個很大的腫瘤（大約175×138×136毫米），而且在胸膜、雙側鎖骨上區、後腹膜區和盆腔發現了多個腫大的淋巴結，這些都表明腫瘤可能已經擴散到其他部位。PET-CT掃描也證實了這些病變。

通過進一步的組織檢查和免疫化學染色，醫生確診她患有晚期（IVB期）的低分化子宮內膜癌。血液檢查還顯示她的白細胞和血小板數量異常增高，但紅細胞數量偏低。由於腫瘤已經轉移，無法通過手術完全切除，而且她無法承受化療的副作用，因此選擇了NK細胞療法。

在接受第一輪臍帶血NK細胞治療後，患者的狀況有所改善。她的體力、食欲和睡眠品質都變得更好了。PET-CT掃描顯示腹部和盆腔腫塊以及一些腫大的淋巴結都顯著縮小了，子宮的代謝和體積與治療前相比顯著降低。雖然還有一些腫瘤跡象，但骨轉移的代謝恢復正常，頸部、縱隔、後腹膜和盆腔的多個淋巴結轉移消失。她生活品質顯著提高，性能狀態評分從3分降至1分，一些血液檢查指標也恢復到正常範圍。最重要的是，她的NK細胞活性有所增加，而且在治療過程中沒有出現任何嚴重的副作用。

在不同時間點對患者進行放射學評估

為了理解臍帶血NK細胞如何幫助治療癌症，研究人員用流式細胞儀檢查了患者的免疫細胞。他們發現，在NK細胞治療後，患者體內的一些關鍵免疫細胞發生了變化。例如，輔助T細胞（幫助其他免疫細胞工作的細胞）、淋巴細胞（主要的免疫細胞之一）、髓系和淋巴系樹突細胞（能啟動免疫反應的細胞）等的數量增加了。同時，與疾病相關的一些不正常細胞，如某些類型的單核細胞和粒細胞，數量減少了。這表明NK細胞治療通過調整體內的細胞類型，增強了患者的免疫系統，説明她對抗癌症。

 

參考文獻：

 

Mu Y, Tong J, Wang Y, et al. Case Report: Cord blood-derived natural killer cells as new potential immunotherapy drug for solid tumor: a case study for endometrial cancer[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14.

 

腫瘤微環境（TME）真是個神秘的地方。TME能為癌細胞提供合適的生長環境，還阻擋免疫細胞的進攻，即使精銳免疫細胞突破重圍闖進TME，也會在種種“誘惑”之下喪失戰意、忘記抗癌本職。《自然》子刊：NK細胞沉溺腫瘤溫柔鄉！科學家發現，NK細胞進入腫瘤微環境24小時，即喪失戰意、不再促進抗腫瘤反應，TME，太可怕了。

近期，伯明罕大學科學團隊在《自然·通訊》雜誌發文，研究者們發現，腫瘤特異性自然殺傷（NK）細胞竟然在進入TME 24小時後就迅速失去抗腫瘤效應功能、表現出獨特的組織駐留表型，不再積極地促進抗腫瘤反應。

TME是什麼可怕的溫柔鄉啊。好在，研究者也發現，IL-15能夠再度喚醒NK細胞的戰意，令其恢復抗腫瘤功效。隨著免疫療法的興起，人們對腫瘤內免疫細胞的興趣也越來越濃厚，其中最受關注的自然是細胞毒性CD8+T細胞。

不過也別忘了NK細胞，其實NK細胞也有強大的細胞毒性，它能夠釋放一系列顆粒酶和穿孔素，具有多種誘導細胞凋亡的配體；除了直接的細胞毒性功能，它也可以產生各種趨化因數，與樹突狀細胞（DC）配合，協調T細胞的工作。可以說，在抗癌方面，NK細胞真是又能輔助又能幹。

這麼優秀的抗癌戰士，癌細胞絕不會忽視。有研究發現，腫瘤內的NK細胞存在表型異質性和功能障礙，這可能會影響NK細胞的抗癌效果。

NK細胞進入腫瘤後到底發生了什麼？今天要介紹的這項研究想要搞清楚的就是這個問題。

研究者們選用了一種獨特的轉基因動物模型，Kaede光轉換小鼠，這種小鼠全身表達綠色的螢光蛋白，且在暴露於紫外光後不可逆地變為紅色螢光。通過操縱光暴露，就能夠通過螢光標籤來標記進入腫瘤後不同時間的NK細胞了。

研究者首先給小鼠皮下移植了MC38結腸癌細胞，並在光照後2天採樣，分析細胞表型並進行scRNA測序。

分析結果顯示，進入腫瘤後，NK細胞的表型發生了顯著的變化，最為明顯的是CD11b和CD49a兩個表面標記，進入腫瘤後的NK細胞逐漸丟失了CD11b、但出現了CD49a表達。CD11b是迴圈中成熟NK細胞的標誌，而CD49a則是組織駐留NK細胞的標誌。

進入腫瘤後NK表達CD49a:對基因表達的分析也發現，NK細胞進入腫瘤後，Pdcd1、Lag3、Havcr2、Cd96等抑制性受體表達上調，與DC募集相關的趨化因數Ccl3、Ccl4、Ccl5等表達缺失，顆粒酶表達改變。基因分析顯示，NK活化、脫顆粒、細胞毒性等相關途徑都隨著時間的推移減少。更詳細地追蹤NK細胞的命運，研究者發現，進入腫瘤5小時後，NK細胞群中還不存在CD49a+細胞，但在24小時後，已經有10%的NK細胞開始表達CD49a，等到72小時後，NK細胞已經基本全都是CD49a+細胞了。

NK細胞趨化因數等表達變化:進入腫瘤後的NK細胞，簡直是光速地失去了抗癌能力。研究者發現，瘤內NK細胞已經失去了CCL5的表達，IFNγ表達水準顯著低於脾內NK細胞，顆粒酶A表達降低，顆粒酶C表達升高，穿孔素產生減少。

體外實驗顯示，瘤內NK細胞的癌細胞殺傷能力顯著下降。當研究者嘗試尋找，是TME中的什麼物質讓NK細胞喪失戰意，卻沒能得到一個具體的答案。TME中的TGFβ、PGE 2通路、缺氧環境等條件，似乎都參與NK細胞的改變，似乎是TME整體營造出的“溫柔鄉”氛圍讓NK細胞丟盔卸甲。即使使用相應抗體耗竭瘤內NK細胞，也對腫瘤生長一點兒影響都沒有。看來這些NK細胞是真沒啥用了。

好在，找不到具體的靶點並不意味著我們束手無策。IL-15有驅動T細胞和NK細胞分化和活化的能力，研究者使用活性更強的IL-15/IL-15Ra混合物處理荷瘤小鼠，顯著延緩了腫瘤生長。進一步分析顯示，IL-15令CD49a+NK細胞的抗腫瘤功能恢復了。

除此之外:IL-15顯著改善腫瘤控制，研究者還分析了521例人類結直腸癌樣本，發現其中的NK細胞也表達出一種靜止的非活化狀態。對其進行表型分析，同樣觀察到了CD49a的表達和效應功能的喪失。這說明在人類中，上述使NK細胞失能的機制同樣存在。

回到開頭的那句話，TME不僅神秘還特別危險，連NK細胞都一入TME深似海、從此抗癌不記得了，幸好它還沒徹底報廢，來點IL-15，又是一條好漢啦！

最近，上海長征醫院輸血科、上海交通大學免疫研究所等單位合作在《Frontiers in Immunology》上發文，首次從資料層面證實了自體NK細胞輸注能顯著緩解T細胞衰老、衰竭，抑制關鍵成分SASP(衰老相關分泌表型）的有效方法，特別是針對免疫系統，衰老可以通過NK細胞輸注讓其向更年輕的方向發展。

該研究合作招募了37名中年健康參與者，其中32名靜脈注射擴增的NK細胞，5名靜脈注射生理鹽水。

然後使用流式細胞術檢測輸注後4周內外周血衰老和衰竭T細胞比例的變化，以及血清中衰老相關分泌表型相關因數(SASP)的水準。體外共培養實驗研究了NK細胞介導對衰老或衰竭T細胞的細胞毒活性。

• 結果顯示在NK細胞輸注後，代表衰老細胞的 CD28-, CD57+, CD28-CD57+, CD28-KLRG1+ CD4+ 和CD8+T-cell 數量顯著降低，PD-1+和TIM-3+t細胞也是如此。該變化被連續觀察了4周，同時在生理鹽水組中沒有觀察到顯著的變化。
• 此外，SASP相關因數包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1在NK細胞輸注後顯著降低。
• 進一步的共培養分析表明，擴增的NK細胞特異性地消除了 CD4+ T cells 而非 CD28+CD4+ T cells。它們還表現出改善的細胞毒性活性。

 

最終研究表明，T細胞衰老和衰竭在健康個體中是可逆的過程，可以引入自體NK細胞給藥來緩解衰老。
自體NK細胞輸注的安全性

施用NK細胞後，所有受試者的體溫和血壓都正常。沒有人出現皮疹、局部感染和出血、發熱、寒戰、呼吸困難、噁心和嘔吐。然而，一名受試者在細胞輸注後1周內出現失眠，之後康復。一個受試者在細胞輸注後1周內出現頭暈，這種現象持續了2周才恢復。兩名受試者出現疲勞，其中一名出現輕度疲勞，另一名出現中度疲勞，兩人都在2周內恢復。此外，在細胞輸注後1個月，進行了常規血液檢查、血液學檢查以及尿液和病毒學檢查。根據ALT、AST、尿素和肌酐的正常血清水準，未觀察到肝毒性和腎毒性。此外，沒有觀察到異常的C反應蛋白(CRP)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)活性，表明沒有發生免疫反應和自身免疫效應。此外，1個月後沒有觀察到甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的血漿水準增加，有力地證實了自體NK細胞輸注在致瘤性方面是安全的。

NK細胞輸注後衰老T細胞減少

研究結果顯示，NK細胞輸注後1周和4周，表現為CD28-、KLRG1+的CD4+ T細胞和CD8+ T細胞顯著減少。這代表T細胞衰老指標顯著得到改善。

細胞輸注後，衰老T細胞減少NK細胞輸注緩解T細胞衰竭狀態研究結果表明，NK細胞輸注可以通過緩解T細胞的衰竭狀態來改善T細胞的功能。

在NK細胞輸注後1周和4周得到的PD-1和TIM-3 T細胞的百分比，顯示衰竭T細胞減少 NK細胞輸注後關鍵SASP相關因數減少衰老細胞隨著年齡的增長而積累並導致 SASP 相關因數的釋放，包括促炎細胞因數（IL-1α、IL-17 和 IL-6）、趨化因數（IL-8）和蛋白酶（MMP-1、MMP-1α 和 MMP-1β）。研究結果表明，NK細胞輸注顯著降低了包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在內的SASP相關因數，進一步提示NK細胞輸注能夠有效改善衰老指標。

關鍵衰老相關分泌表型（SASP）成分在NK細胞輸注後減少

 

細胞類型影響NK細胞輸注誘導的效果

為了探索使用冷凍保存後復蘇的NK細胞輸注是否會對誘導效果產生影響，研究人員為32名參與者中的14名志願者輸注冷凍保存後復蘇的PBMC擴增的NK細胞，18名志願者輸注新鮮PBMCs擴增的NK細胞。

最終 統計結果表明，凍存PBMC或新鮮PBMC擴增NK有類似改善T細胞衰竭和衰老的效果。

結論

本研究首次揭示了NK細胞輸注對中年健康個體T細胞功能障礙和細胞衰老的影響。自體NK細胞給藥是一種有效的方法，可以顯著緩解T細胞衰老和衰竭，以及SASP的關鍵成分。至少對於免疫系統來說，衰老可以通過自體NK細胞的輸注，向更年輕的方向發展。

參考文獻：Tang X, Deng B, Zang A, He X, Zhou Y, Wang D, Li D, Dai X, Chen J, Zhang X, Liu Y, Xu Y, Chen J, Zheng W, Zhang L, Gao C, Yang H, Li B, Wang X. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577. PMID: 36248873; PMCID: PMC9562930

 

腫瘤異質性是包括免疫療法在內癌症治療方法面臨的主要挑戰之一。異質性可通過獲得新突變而產生，從而產生抗治療腫瘤亞克隆。此外，癌細胞可以通過改變其細胞狀態來適應治療壓力。因此，我們面臨的任務是如何積極設計免疫療法，防止耐藥腫瘤細胞的選擇。T細胞和自然殺傷（NK）細胞在腫瘤免疫中具有互補作用，這些淋巴細胞群體使用不同的識別策略來識別癌細胞，NK細胞可以殺死逃脫CD8＋T細胞識別的癌細胞。因此T細胞和NK細胞的雙重攻擊為加深免疫治療的影響提供了機會。最近的研究還表明，NK細胞在向腫瘤招募樹突狀細胞中發揮重要作用，從而增強CD8＋T細胞應答的誘導，而T細胞分泌的IL－2啟動NK細胞。

有趣的是，T細胞和NK細胞還共用幾種重要的抑制和啟動受體，這些受體可以作為增強T細胞和NK－細胞免疫作用的靶點。這些抑制性受體配體系統包括CD161－CLEC2D、TIGIT－CD155和NKG2A／CD94－HLA－E。此外，基於抑制和啟動細胞因數的新的治療策略也可以發揮T細胞和NK細胞的協同作用，這些基於T細胞和NK細胞協同作用的療法將深刻影響目前的癌症免疫治療。

T細胞和NK細胞識別腫瘤細胞的分子邏輯

T細胞和NK細胞在腫瘤細胞識別的分子機制上有根本不同。T細胞通過TCR介導的MHC結合肽抗原識別腫瘤細胞。T細胞的所有關鍵功能都在TCR的控制下，包括細胞毒性、細胞因數產生和增殖。因此，腫瘤可以通過下調或丟失MHC－I表達逃避CD8＋T細胞的作用。

相反，NK細胞利用一系列啟動和抑制受體來識別應激和轉化的細胞，如NKG2D、NKp46、NKp30和NKp44受體。與T細胞相比，NK細胞識別腫瘤細胞不依賴於任何唯一的啟動受體，這一事實為識別應激和轉化的細胞提供了更大的靈活性。因此，T細胞和NK細胞對腫瘤細胞施加不同的選擇壓力，為T細胞和NK細胞雙重靶向腫瘤提供了理論依據。

T細胞和NK細胞的共用受體

T細胞和NK細胞從生物學上經常被認為是適應性免疫識別和固有免疫識別的嚴格區分。然而，NK細胞和CD8＋T細胞的受體－配體系統也存在大量重疊。因此，CD8＋T細胞和NK細胞表達的活化和抑制受體提供了使它們參與協同抗腫瘤免疫的機會。

CD161及其配體CLEC2D

CD161受體屬於C型凝集素受體家族，並形成同源二聚體。它最初被鑒定為NK細胞上的一種抑制性受體，其阻斷對表達CLEC2D配體的腫瘤細胞的殺傷。最近，CD161也被確定為腫瘤浸潤T細胞的重要抑制受體。

CLEC2D是一種C型凝集素受體，在幾種人類癌症的腫瘤細胞和浸潤性髓系細胞上表達。CLEC2D在生髮中心B細胞中高水準表達。因此，起源于生髮中心B細胞的B細胞淋巴瘤可以表達高水準的CLEC2D，包括濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和具有生髮中心B－細胞樣基因表達特徵的彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型。在Toll樣受體（TLR）啟動後，DC和B細胞也表達CLEC2D。因此，靶向這種抑制性受體可以增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。

NKG2A／CD94及其配體HLA－E

HLA－E是一種非經典MHC Ib分子，與NK細胞和CD8＋T細胞亞群表達的抑制性NKG2A／CD94受體結合。在許多實體瘤中，HLA－E在腫瘤細胞過表達，並且在腫瘤浸潤巨噬細胞和DC上也檢測到這種蛋白的表達。NKG2A／CD94受體由大多數迴圈和腫瘤浸潤的NK細胞組成性表達。雖然只有一小部分血液CD8＋T細胞表達NKG2A／CD94，但其表達會在共表達PD－1和其他抑制性受體的腫瘤浸潤CD8＋T細胞中上調。

CD226受體和抑制性對應受體TIGIT、CD96和PVRIG

CD226受體是NK細胞和CD8＋T細胞表達的重要共刺激受體。這種啟動性受體的主要配體CD155在人類癌細胞中廣泛表達，此外，CD226還與第二配體PVRL2（CD112）結合。有趣的是，啟動CD226受體的活性被三種抑制性受體TIGIT、CD96和PVRIG拮抗。TIGIT和CD96抑制性受體對共有CD155配體的親和力高於CD226，並且可以在配體結合方面勝過CD226。

在這三種抑制性受體中，TIGIT的研究最為廣泛。TIGIT由NK細胞、CD8＋T細胞和調節性T細胞（Tregs）表達。TIGIT在不同實體瘤和淋巴瘤中的腫瘤浸潤CD8＋T細胞高表達。TIGIT也是NK細胞中的一種重要抑制受體，並導致腫瘤中的NK細胞功能障礙。PD－1和TIGIT都抑制CD226，但通過不同的機制：PD－1在CD226的胞質結構域中去磷酸化Tyr－322，而TIGIT在CD155結合方面超過CD226。

CD96和PVRIG受體的研究較少。在小鼠模型中，CD8＋T細胞或NK細胞中CD96受體的失活增強了抗腫瘤免疫，但其在人類細胞中的作用尚不清楚。PVRIG也由T細胞和NK細胞表達，其主要配體是PVRL2。

NKG2D受體及其應激誘導配體

NKG2D受體由人NK細胞、CD8＋T細胞和先天性T細胞（NKT細胞和γδT細胞）表達。啟動後，NKG2D通過銜接蛋白DAP10發出信號，誘導NK細胞、γδT細胞和NKT細胞的穿孔素依賴性細胞裂解；它還為CD8＋T細胞提供共刺激信號。

NKG2D受體識別一組受應激和轉化細胞上調的配體。在人類中，這些配體包括MICA／MICB和ULBP1－6蛋白；在小鼠中，這些配體包括Rae1α–ε、H60a–c和Mult1。這種受體－配體系統對腫瘤免疫很重要，因為這些配體被DNA損傷和cGAS STING信號上調，但很少被健康細胞表達。本質上，NKG2D配體的上調標誌著應激細胞被細胞毒性淋巴細胞清除。NKG2D配體的表達經常在多種實體瘤和血液瘤中檢測到，包括前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌以及黑色素瘤和多發性骨髓瘤。

MICA／B的蛋白水解脫落通過顯著降低腫瘤細胞表面上這些刺激性NKG2D配體的密度而導致免疫逃逸。二硫異構酶ERp5參與脫落的啟動：它破壞MICA／Bα3結構域中的結構二硫鍵，使其可通過ADAM－10／17和MMP14進行蛋白水解。脫落MICA與許多人類癌症的疾病進展密切相關，但在健康受試者的血清中未檢測到。

NK細胞－DC細胞－T細胞軸

NK細胞不僅充當細胞毒性效應細胞，還可以將DC細胞招募到實體瘤中，從而形成T細胞介導的腫瘤免疫。傳統DC目前分為兩個主要子集，cDC1和cDC2。通過將凋亡腫瘤細胞的細胞相關抗原呈遞給CD8＋和CD4＋T細胞，cDC1亞群對保護性抗腫瘤免疫至關重要。除了這種傳遞作用外，cDC1還通過招募和啟動腫瘤特異性CD8＋T細胞在腫瘤中發揮關鍵作用。

兩項主要研究表明，NK細胞在向腫瘤募集cDC1中起著關鍵作用。第一項研究表明，NK細胞分泌趨化因數，介導cDC1募集到腫瘤中，特別是XCL1、XCL2和CCL5。這是一個重要的發現，因為cDC1選擇性表達XCL1／2的XCR1趨化因數受體。第二項研究側重於FLT3配體，這是一種調節DC分化和存活的關鍵細胞因數。在NK細胞中檢測到這種重要細胞因數的表達。研究顯示， NK細胞（而不是T細胞）的清除大大減少了cDC1向腫瘤的募集。這些研究證明了腫瘤中NK細胞和T細胞反應之間的重要聯繫：NK細胞募集並支援DC的存活，而DC又對T細胞介導的腫瘤免疫至關重要。

靶向T細胞和NK細胞協同作用的免疫治療方法

癌症疫苗

大多數當前的癌症疫苗都關注肽表位，由於個體之間MHC等位基因的巨大多樣性，需要個性化設計。此外，細胞毒性T細胞施加巨大的選擇壓力，導致MHC－I表達下調或缺失的腫瘤克隆出現。

一種引發T細胞和NK細胞雙重攻擊的疫苗可以防止MHC－I缺陷型腫瘤克隆的出現，因為MHC－I表達的缺失使腫瘤細胞更容易被NK細胞殺死。人類腫瘤通過活化的MICA和MICB配體在腫瘤細胞上的蛋白水解脫落來逃避活化NKG2D受體的識別。靶向參與蛋白水解脫落的MICA／Bα3結構域的癌症疫苗誘導高滴度抗體，可以抑制脫落並增加腫瘤細胞表面MICA／B蛋白的密度。該疫苗誘導多種T細胞和NK細胞群體顯著歸巢小鼠腫瘤。

這種疫苗誘導的抗體在抗腫瘤免疫應答中發揮著重要作用：腫瘤結合的MICA／B抗體增強了DC對CD8＋T細胞的腫瘤抗原交叉呈遞，並通過啟動NK細胞上的CD16－Fc受體增加了NK細胞介導的腫瘤細胞殺傷。

靶向抑制性細胞因數

TGF－β是一種主要的免疫抑制細胞因數，可有效抑制腫瘤內的T細胞和NK細胞功能。TGF－β強烈抑制T細胞增殖和效應器功能。在NK細胞中，TGF－β信號抑制mTOR調節的關鍵代謝程式，從而抑制增殖和細胞毒性。TGF－β還抑制腫瘤浸潤NK細胞的多種活化受體的表達，包括NKG2D受體。

PGE2在免疫抑制中起著重要作用，也與增強癌細胞存活和侵襲性有關。環氧化酶（COX）－1和2是PGE2合成的關鍵酶，在許多人類癌症中經常過表達。通過Ptgs1和Ptgs2基因的失活抑制小鼠黑色素瘤細胞系中PGE2的合成，導致TME從促腫瘤細胞因數（IL－1β和IL－6）向抗腫瘤的細胞因數／趨化因數（IL－12、IFN－γ和CXCL10）轉變。重要的是，CD103＋cDC1在這些Ptgs1／2?／?小鼠的TME中顯著增加，而NK細胞通過分泌XCL1和CCL5在cDC1的募集中發揮核心作用。

工程化刺激性細胞因數

幾種主要的細胞因數同時作用於T細胞和NK細胞，包括IL－2、IL－12、IL－15和IL－18，為增強T細胞和NK細胞功能提供了機會。例如，NKTR－214是一種聚乙二醇形式的IL－2，在一項1期臨床試驗中，NKTR－214單藥治療，26名患者中有14名（53．8％）疾病穩定，迴圈CD4＋T細胞、CD8＋T細胞和NK細胞大量增殖。

同時，IL－15作為治療藥物也在大力開發中，因為它啟動效應T細胞和NK細胞，但不啟動Treg。IL－15對記憶性T細胞的存活很重要，並誘導NK細胞增殖和活化。在一項血液惡性腫瘤復發患者的1期臨床試驗中，IL－15超級激動劑ALT－803在19％的治療患者中誘導了治療反應。與其作用機制一致，ALT－803誘導血液中NK細胞和CD8＋T細胞的顯著增殖，並通過迴圈NK細胞增強活化受體（NKG2D、NKp30）和顆粒酶B的表達。

結合T細胞和NK細胞的聯合療法

對在小鼠模型系統中有效治療腫瘤的聯合療法已經確定了四種藥物的組合，簡稱AIPV，其由抗腫瘤抗體（A）、延長半衰期的IL－2（I）、抗PD－1（P）和肽疫苗（V）組成。該方案可以進一步簡化為單劑量AIP（抗腫瘤抗體、IL－2和PD－1抗體）。

單劑量AIP治療可誘導快速早期反應，NK細胞和巨噬細胞發揮顯著作用，包括促炎性趨化因數和細胞因數的表達上調。腫瘤結合抗體和延長半衰期的IL－2有助於早期NK細胞活化，這使得能夠招募DC和CD8＋T細胞，從而使腫瘤對ICB更敏感。

此外，天然免疫刺激物也提供活化CD8＋T細胞和NK細胞的機會。STING激動劑在小鼠模型中誘導由CD8＋T細胞和NK細胞介導的強大抗腫瘤反應。STING激動劑通過動員T細胞和NK細胞，與IL－2顯示出強烈的協同作用，以對抗MHC－I缺陷和MHC－I陽性小鼠腫瘤。

小結

最近的研究表明，腫瘤中T細胞的生物學與NK細胞的生物學高度相關。NK細胞在T細胞介導的腫瘤免疫中發揮著重要作用，通過招募DC細胞並支持其生存。儘管NK細胞和T細胞屬於免疫系統的固有和適應性分支，但它們也共用重要的活化和抑制受體配體系統，為免疫治療提供了機會。

未來的研究應該著重於調查DC細胞、NK細胞和T細胞在小鼠和人類腫瘤中形成的環境生態位，並確定抑制NK細胞和T細胞募集的分子機制及其在腫瘤中的功能。對人類腫瘤的這些特徵更深入的分子理解可能會發現新的免疫治療靶點，並指導有效參與DC、NK細胞和T細胞的聯合療法的開發。

參考文獻：

1．DesigningCancer Immunotherapies That Engage T Cells and NK Cells． Annu Rev Immunol．2022Nov 29