大多數轉移性腫瘤仍無法治癒，科學工作者們正齊心協力開發能夠控制腫瘤轉移的療法。在過去的幾十年裡，免疫療法的發展，徹底改變了腫瘤的治療範式。腫瘤的轉移NK細胞高度參與轉移的免疫監視腫瘤轉移如何逃避免疫監視利用NK細胞控制腫瘤轉移。

免疫細胞是調控腫瘤發展的重要參與者，影響不同階段的腫瘤命運和治療干預。其中自然殺傷 (NK) 細胞在腫瘤免疫監視和抗腫瘤免疫中發揮重要的識別和殺傷腫瘤細胞的作用。目前，基於自然殺傷細胞的腫瘤免疫治療是腫瘤學的熱門話題，引起了科學界和製藥行業的極大興趣。因此，有許多研究正在評估NK細胞的治療價值。

由於NK細胞在消除轉移性腫瘤方面發揮更重要的作用，瞭解腫瘤細胞對NK細胞的耐藥性，特別是迴圈腫瘤細胞 (CTC) 與 NK細胞的特異性相互作用，可能會為如何利用NK細胞的能力來最大化其抗腫瘤潛力提供重要線索，並可能為轉移性腫瘤開發新的治療策略鋪平道路。

 

腫瘤的轉移

當腫瘤細胞具備侵入性特徵和逃避免疫監視的能力時，就會發生轉移，這是腫瘤最嚴重的階段。為了使腫瘤細胞成功生長到遠處的轉移部位，需要克服幾個關鍵步驟和障礙。最終，只有極少數CTC（迴圈腫瘤細胞）存活下來並成為轉移的種子。在轉移的腫瘤外在因素中，抗腫瘤免疫是CTC和DTC（播散性腫瘤細胞）轉移定植的主要障礙。多克隆CTC，具有更高的轉移潛能，因為它們與NK細胞啟動配體的表達水準降低有關，而NK細胞啟動配體對 NK細胞的殺傷表現出更高的抵抗力。

傳統上，轉移被認為發生在腫瘤進展的後期階段。然而，越來越多的證據也表明在早期腫瘤形成過程中會發生轉移性腫瘤細胞傳播。轉移中涉及 NK細胞的轉移級聯和免疫監視。原發性腫瘤細胞在營養、基質和免疫微環境中的腫瘤細胞外在因素中經歷上皮-間質轉化 (EMT)，這些微環境具有明顯的轉移潛能。

 

NK細胞高度參與腫瘤轉移的免疫監視

NK細胞是構成先天免疫系統關鍵的效應細胞，占迴圈淋巴細胞的5-20%。NK 細胞具有區分正常細胞和轉化細胞的獨特能力，它們可以識別惡性細胞並迅速作用於惡性細胞，而無需事先致敏。它們擁有各種啟動和抑制受體，其功能結果是這些啟動和抑制受體之間信號的複雜整合。這些抑制性受體，例如殺傷細胞免疫球蛋白受體 (KIR) 的抑制性亞型和 CD94/NKG2A 異二聚體，可識別各種形式的 MHC-I 分子。因此，腫瘤細胞上表達水準的降低或MHC-I分子的缺失會降低傳遞給NK細胞的抑制信號的強度，從而促進NK細胞的活化。

NK細胞的啟動也是由啟動受體的參與引起的，例如 KIR 的啟動亞型、信號淋巴細胞啟動分子相關受體NKG2D、DNAX 輔助分子-1 (DNAM-1) 和天然細胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46，它們識別腫瘤細胞上幾乎不在健康細胞中表達的應激誘導配體。因此，NK 細胞具有公認的抗腫瘤作用。事實上，一項流行病學研究表明，NK細胞功能降低與人類腫瘤發病率增加有關。

參考資料

Imai, K.; Matsuyama, S.; Miyake, S.; Suga, K.; Nakachi, K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: An 11-year follow-up study of a general population. Lancet 2000, 356, 1795–1799.

 

當NK細胞識別異常細胞（如腫瘤細胞）時，它們會被啟動並將特定的裂解顆粒（如穿孔素和顆粒酶）轉運至免疫突觸，以誘導靶細胞凋亡。穿孔素對於控制腫瘤轉移至關重要。NK細胞與靶細胞形成多重接觸，並能以時間依賴的方式依次殺死多個腫瘤細胞。有趣的是，在一次接觸中，NK細胞僅釋放其細胞毒性裂解顆粒的十分之一，但已確定即使是單個顆粒也足以誘導腫瘤細胞死亡。NK細胞已被證明從誘導快速顆粒酶B介導的細胞死亡轉變為在後期由受體配體介導的緩慢死亡，並且可以連續殺死多達30多個腫瘤細胞。

在與原代 NK 細胞共培養時被殺死的靶細胞中的細胞死亡形態、GrzB 和 Casp8 活性。

參考資料

Prager, I.; Liesche, C.; van Ooijen, H.; Urlaub, D.; Verron, Q.; Sandstrm, N.; Fasbender, F.; Claus, M.; Eils, R.; Beaudouin, J.; et al. NK cells switch from granzyme B to death receptor-mediated cytotoxicity during serial killing. J. Exp. Med. 2019, 216, 2113–2127.

 

儘管NK細胞在控制原發性腫瘤中的作用仍存在爭議，但其強大的體內抗轉移作用已在各種實驗模型中得到證實。腫瘤幹細胞 (TSC)和EMT轉分化細胞被認為是腫瘤轉移的原因。同時，NK細胞可以靶向TSC和EMT。在人類腫瘤中，越來越多的證據表明浸潤性NK細胞的數量、轉移和各種腫瘤的預後之間存在相關性，例如食管腫瘤 (ET) 、胃癌 (GC)、胃腸道肉瘤腫瘤、腎細胞癌 (RCC) 、結直腸癌 (CRC) 和前列腺腫瘤 (PT-1)。此外，高效NK細胞的存在表明轉移性PT-1的預後良好。

總體而言，NK細胞數量的增加對腫瘤患者的生存非常有益。然而，重要的是，CTC被認為是腫瘤患者轉移風險增加和預後較差的指標。特別是，NK細胞存在於血液和淋巴結中，可能參與CTC的免疫監視。在實驗模型中，NK細胞在外滲前破壞CTC，從而抑制腫瘤轉移。因此，短時間內NK細胞數量的增加與CTC數量的減少相關。

事實上，NK細胞被發現可以在到達後24小時內從肺部清除播散的腫瘤細胞，但此後就不會。此外，來自CTC陽性患者的NK細胞的細胞毒性低於來自轉移性乳腺腫瘤 (BT)、CRC 和PT-1的CTC陰性患者，表明外周血CTC數量與NK細胞抗腫瘤活性密切相關。因此，迴圈NK細胞活性降低與咽癌患者轉移風險增加相關。此外，NK細胞活性降低是預測CRC 根治性手術後遠處轉移的一個參數。

綜上所述，這些結果表明NK細胞可消除CTC，並在控制轉移中發揮重要作用。

 

腫瘤轉移如何逃避免疫監視

免疫系統在腫瘤進展的每個步驟中都起著重要作用。腫瘤細胞逃避免疫監視是轉移的先決條件。由於NK細胞高度參與轉移中的免疫監視，因此，為了成功轉移，腫瘤細胞必須逃避NK細胞介導的免疫監視是合理的。事實上，已經描述了NK細胞介導的腫瘤細胞逃逸的幾種機制。這些機制涉及腫瘤細胞內在特徵和腫瘤驅動的外在微環境因素。為了成功轉移，腫瘤細胞必須逃避 NK 細胞介導的免疫監視。腫瘤細胞有幾種策略，涉及腫瘤細胞內在特徵和腫瘤驅動的外在微環境因素，以破壞它們被 NK 細胞識別和消除。

總之，已有很多研究結果說明了NK細胞免疫監視在轉移中造成的障礙。對導致不同腫瘤中NK細胞功能障礙的不同機制的表徵，可能為通過利用NK細胞控制轉移來開發新的治療策略鋪平道路。

 

利用NK細胞控制腫瘤轉移

腫瘤免疫治療的突破來自ICI和 CAR-T細胞療法的臨床成功，證明這些療法對腫瘤患者具有巨大前景。基於NK細胞的腫瘤治療目前構成了免疫治療創新的一個主要領域，並且呈指數增長。為了治癒腫瘤，釋放NK細胞的全部抗腫瘤潛力是一個有吸引力的選擇，因為NK細胞在消除轉移方面發揮著更重要的作用。每種治療策略都單獨或聯合評估，甚至與其他策略（包括標準治療）聯合評估。

基於細胞因數的治療

細胞因數賦予NK細胞增強的抗腫瘤免疫效應功能，並增強其在體內的持久性。IL-2 和IL-15是上調NK細胞活性的關鍵細胞因數。IL-2是第一個用於腫瘤治療的細胞因數，也是食品和藥物管理局 (FDA) 批准的第一個可重複且有效的人類腫瘤免疫療法。通過大劑量 IL-2治療可改善轉移性RCC和黑色素瘤患者的生存。然而，它會引起危及生命的毒性，包括血管滲漏綜合征。

在過去的幾十年中，IL-15已成為IL-2的有前途的替代品。在轉移性惡性黑色素瘤和轉移性RCC患者中進行的第一項IL-15人體I期臨床試驗中，觀察到過度增殖和迴圈NK細胞數量增加。儘管初步抗腫瘤評估未顯示客觀反應，但兩名患者顯示肺轉移已清除。現在正在研究啟動NK細胞而不刺激Treg的其他細胞因數，例如 IL-12、IL-18 和 IL-21。然而，在轉移治療中基於細胞因數的NK細胞啟動策略仍有待確定。

 

過繼性NK細胞療法

NK細胞全身啟動的另一種方法是將啟動的NK細胞直接輸入患者體內，稱為過繼轉移。目前已有多項多種來源的治療性NK 細胞正在進行臨床測試，包括自體NK細胞、同種異體NK細胞、臍帶血 (UCB) NK細胞、NK細胞系、細胞因數誘導的記憶樣 (CIML) NK 細胞和 CAR-NK細胞。

作為一種治療方式，患者自身NK細胞的過繼轉移（自體轉移）能夠在重新給藥之前進行離體刺激和擴增。在轉移性腫瘤患者中過繼轉移擴增的自體NK細胞的初步臨床結果表明，這種治療策略耐受性良好，但臨床反應有限。人們認為，自體NK細胞療法的失敗可能部分歸因於抑制性KIR無法識別腫瘤細胞上的自身MHC I。

因此，已經在患有各種腫瘤的患者中檢查了用於治療的“外來”NK細胞（同種異體NK 細胞）的過繼轉移。來自健康供體細胞的同種異體NK細胞是有利的，因為它們具有更高的抗腫瘤活性潛力。在過繼轉移同種異體 KIR 配體錯配的供體 NK 細胞後，AML 患者已觀察到完全緩解和無病生存。然而，在過繼性同種異體NK 細胞療法的研究中，轉移性腫瘤患者的臨床反應有限。為了擴大同種異體 NK 細胞的治療用途，考慮使用（臍帶血）UCB。NK細胞占臍帶血淋巴細胞的30%，是治療性NK細胞的重要來源。UCB NK細胞的療效目前正在臨床試驗中進行評估。

NK細胞具有先天記憶，也就是說，它們可以記住先前的啟動事件，因此在再次刺激時反應更強烈。NK細胞記憶已在IL-12、IL-15和IL-18預啟動的組合細胞因數後被確定。CIML NK 細胞被證明具有不同于傳統 NK 細胞的表型。它們改善了效應器功能並誘導AML患者緩解 。

隨著CAR-T 細胞療法取得臨床成功，CAR-NK細胞的使用代表了一種有前途的免疫治療策略，並且CAR-NK細胞可能顯示出比 CAR-T細胞更大的優勢，例如無細胞因數風暴等副作用。在這方面，最近表明CAR-NK細胞不會在淋巴腫瘤患者中引起任何嚴重的細胞因數風暴。在小鼠模型中，CAR-NK細胞療法通過靶向ERbB2/HER2 減少了RCC的肺轉移，表明其在控制疾病傳播方面的潛力。

在癌症治療中的NK細胞與T細胞相比的優缺點

參考資料

Bald, T.; Krummel, M.F.; Smyth, M.J.; Barry, K.C. The NK cell-cancer cycle: Advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat. Immunol. 2020, 21, 835–847.

 

通過恢復針對腫瘤細胞的免疫反應進行的腫瘤免疫治療，改變了腫瘤治療的模式。然而，腫瘤細胞的轉移擴散仍然是腫瘤相關死亡的主要原因。NK細胞是先天性免疫細胞，可以不受抗原限制地直接快速殺死腫瘤細胞，並且在轉移中對免疫監視高度負責。因此，腫瘤細胞必須逃避NK細胞介導的免疫監視才能成功轉移。因此，有望利用NK細胞預防或治療腫瘤轉移。

NK細胞療法主要用於輔助治療，例如手術後和幹細胞移植後針對微小殘留病。具體而言，NK細胞可能最有效地靶向CTC，因為它們的功能似乎很少受到腫瘤微環境屏障的影響 。正在進行臨床試驗以評估NK細胞免疫療法的療效，包括標準治療，例如mAb療法和放化療，具有令人鼓舞的臨床結果。此外，最近的資料表明，分子靶向藥物和放療能夠在腫瘤細胞中誘導衰老，引發NK細胞介導的免疫監視，促進腫瘤消退，表明NK細胞可能成為未來抗腫瘤多模式策略的關鍵參與者。

應進行進一步的研究，以充分瞭解NK細胞的抗腫瘤和抗轉移特性，特別是轉移級聯NK細胞何時和在哪些步驟起作用，以及需要多少次NK細胞免疫治療，這將成為預防或治療腫瘤轉移的新治療策略。

近年來，幹細胞療法逐步被應用於骨關節炎（OA）的治療中，有望成為骨關節炎的新一代治療方案。同時，幹細胞治療骨關節炎的潛力也不斷被證實。一項發表於《Stem Cells Translational Medicine》的I/II 期隨機對照試驗[1]再次證實了幹細胞治療骨關節炎的巨大潛力，研究表明，相較于單次給藥，間充質幹細胞重複注射的患者在症狀改善上均更穩定。

骨關節炎 (OA)目前的發病率越來越高，其特徵是關節退化和疼痛。目前的傳統治療方案旨在緩解症狀並減緩疾病進展，但缺乏治癒潛力。既往病理生理學研究表明，骨關節炎的發生與關節退行性改變及關節腔內炎症環境關係密切。因此促進關節軟骨再生及改善關節腔內炎症環境是治療骨關節炎的重要靶點。

圖片來自文獻[2]

涉及多種機制，幹細胞具有延緩軟骨損傷和疼痛的能力

間充質幹細胞（MSCs）具有軟骨分化和免疫調節的特性，因此具有治療骨關節炎的潛在價值。MSCs強大免疫調節特性以及分泌的多種細胞因數，可調節膝骨關節炎患者關節的炎症環境。間充質幹細胞還具有誘導新的軟骨樣細胞生長的獨特能力，使其適合用於膝關節軟骨修復。同時，MSCs的外泌體還可通過旁分泌和細胞間相互作用發揮修復作用[3]。

圖片來自文獻[3]

臨床應用實例：多次回輸間充質幹細胞患者疼痛和功能顯著改善

發表於《Stem Cells Translational Medicine》的I/II 期隨機對照試驗評了估單次或重複臍帶間充質幹細胞（UC-MSCs）膝關節腔內注射治療膝關節骨關節炎 (OA) 的安全性和有效性。

該研究最終入組29名患者，隨機分配到三個研究組：
1.對照組（n= 8）：在基線和 6 個月時接受膝關節內注射透明質酸（HA）。
2.MSC-1 組（n = 9）：僅在基線時的接受膝關節內注射UC-MSCs（劑量：20 × 10＾6），在 6 個月時使用安慰劑。
3.MSC-2 組（n = 9）：在基線和 6 個月時接受膝關節內注射UC-MSCs（劑量：20 × 10＾6）。
通過為期1年的隨訪，通過患者臨床症狀及影像學（MRI）的變化，對UC-MSCs治療膝關節骨關節炎 (OA)的安全性及有效性進行全面評估。

上圖為研究流程圖 圖片來自文獻[1]
01.臍帶間充質幹細胞回輸是安全的
在試驗期間沒有嚴重不良事件的發生。與關節內注射相關的最常見不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周後，細胞治療組比對照組更常發生輕度至中度症狀性膝關節積液，但沒有顯著差異。疼痛是第二常見的不良反應，但組間未達到統計學差異。上述兩種都是短暫的，休息或者口服對乙醯氨基酚可治癒，無需住院或關節穿刺抽液術。該結果表明，膝關節內單次/重複注射UC-MSCs是安全可行的。
02. 多次注射臍帶間充質幹細胞獲得良好的臨床結局
研究人員在整個研究過程中及時跟蹤每組的症狀演變，結果發現，與對照組的患者相比，只有MSC治療的患者在疼痛和功能方面比基線有顯著改善。12個月時，重複間充質幹細胞給藥（MSC-2組）的患者疼痛減輕86%，殘疾減輕89%，而對照組分別為38%和50%。單次間充質幹細胞給藥（MSC-1組）在前9個月持續改善，在第12個月時達到與對照組相似的症狀水準。相比之下，間充質幹細胞重複回輸的患者在WOMAC和VAS方面均有穩定的改善，直至研究終點。

圖片來自文獻[1]具體而言，相較對照組，MSC-1 組及MSC-2 組均有顯著的疼痛和功能改善。用於評估患者關節炎的嚴重程度及治療療效的WOMAC 量表的疼痛分量表表明，隨訪1年時MSC-2 組的疼痛水準較對照組顯著降低。
此外，用於患者疼痛程度評估的主觀量表視覺類比量表（VAS）表明，隨訪1年時MSC-2 組的VAS量表得分顯著低於對照組組（2.4 ± 2.1 vs. 22.1 ± 9.8，p =0 .03），意味著間充質幹細胞重複給藥可以更加顯著的改善患者的疼痛。
綜上，在這項I/II期試驗中，重複的臍帶間充質幹細胞給藥策略在治療骨關節炎患者的長期疼痛方面具有良好的安全性和臨床結果
小結

骨關節炎被稱為“不死的癌症”，不斷增加的發病率以及有限的治療手段是目前所面臨的難題。幹細胞療法的出現為上述困局提供解題思路。關節腔內注射間充質幹細胞可以顯著減輕膝骨關節炎患者的疼痛，在一定程度上恢復患者的運動功能，同時其安全性也得到證實。各項臨床研究表明MSCs治療骨關節炎的巨大潛力，不過還需要更多的隨機對照臨床試驗以及患者的長期隨訪結果，來進一步推動幹細胞治療骨關節炎的臨床應用。

參考文獻：

[1] Matas J, Orrego M, Amenabar D, Infante C, Tapia-Limonchi R, Cadiz MI, Alcayaga-Miranda F, González PL, Muse E, Khoury M, Figueroa FE, Espinoza F. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial. Stem Cells Transl Med. 2019 Mar;8(3):215-224. doi: 10.1002/sctm.18-0053. Epub 2018 Dec 28. PMID: 30592390; PMCID: PMC6392367.

[2] Giorgino R, Albano D, Fusco S, Peretti GM, Mangiavini L, Messina C. Knee Osteoarthritis: Epidemiology, Pathogenesis, and Mesenchymal Stem Cells: What Else Is New? An Update. Int J Mol Sci. 2023 Mar 29;24(7):6405. doi: 10.3390/ijms24076405. PMID: 37047377; PMCID: PMC10094836.

[3] Copp G, Robb KP, Viswanathan S. Culture-expanded mesenchymal stromal cell therapy: does it work in knee osteoarthritis? A pathway to clinical success. Cell Mol Immunol. 2023 Jun;20(6):626-650. doi: 10.1038/s41423-023-01020-1. Epub 2023 Apr 25. PMID: 37095295; PMCID: PMC10229578.

衰老及延緩衰老是當今生命科學前沿研究的熱點，尋找延緩衰老的方法對改善老年人的身體機能，提高其健康壽命意義重大。由中華醫學會老年醫學分會發起，中國老年醫學專家中從事延緩衰老藥物干預研究相關專家、學者共同完成的首部《延緩衰老藥物干預研究中國老年醫學臨床專家共識2024》（以下簡稱《共識》）終於頒佈！中南大學衰老與老年疾病研究所所長、中南大學湘雅二醫院劉幼碩教授為牽頭人，並擔任通訊作者。

幹細胞治療相關內容截取如下：
(三)幹細胞治療幹細胞是體內可以自我更新複製，也可以分化產

生其他終末分化細胞(功能細胞如神經細胞、胰島細胞、肝細胞、肌肉細胞等)的一類未分化(胚胎幹細胞)或分化狀態較低(成體幹細胞)的原始細胞。正常狀態下，幹細胞處於休眠狀態，但在機體損傷或衰老等條件刺激下，幹細胞被損傷因數啟動，分化產生功能細胞，以替換損傷或衰老的細胞，進而使機體組織器官的再生和衰老維持一個動態平衡。研究顯示，成體組織幹細胞的功能性儲備隨增齡而減少，削弱組織器官的再生潛能。幹細胞治療被認為是一種補充再生細胞的有效方法。臨床試驗結果顯示，老年衰弱患者注射幹細胞後，某些症狀得到改善，炎症標誌物水準有所下降。通過間充質幹細胞(MSCs)輸注治療衰老的衰弱患者研究顯示，在衰老的衰弱患者中移植骨髓來源的 MSCs後存在有益效果，能改善衰老的衰弱患者 6 min步行距離、認知狀態和身體功能等[88]。此外，幹細胞治療在治療衰老相關疾病領域也已經得到了應用和研究。2018年，治療老年癡呆的MSCs藥物 AstroStem在日本福岡三一診所獲批商業化使用。此外，關於幹細胞衍生的細胞外囊泡和線粒體也受到了越來越多的關注。基於幹細胞及其衍生物的技術，在延緩衰老和治療衰老相關疾病等領域展現出了巨大的臨床應用前景，為解決衰老相關疾病的臨床困境提供了新思路。建議與推薦13：幹細胞治療是一類科學延緩衰老的策略，但該方面研究仍處於初期，作用機制及體內代謝等尚不明確。需要加強規範化管理，開展更大規模和設計嚴謹的轉化研究，推動幹細胞在這一領域的轉化落地。

（2024年2月21日）

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20240124/content-1627921.html

子宮內膜癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，現有治療手段雖多，但對晚期患者效果有限。去年，Frontiers in Immunology期刊發表了一個病例，探索了來自臍帶血的NK細胞在治療子宮內膜癌方面的潛力。

NK細胞具有天然的腫瘤殺傷能力。正常情況下，NK細胞會清除人體內出現癌變的細胞。但在子宮內膜癌患者體內，NK細胞常出現功能紊亂，如數量減少和毒性下降。因此，研究人員開始研究基於NK細胞的免疫治療，目的是增強NK細胞的抗腫瘤反應。

早期NK細胞治療使用患者自己的NK細胞，結果表明這種治療未取得理想效果。相比之下，異體NK細胞治療顯示出更好的效果。臍帶血是獲取異體NK細胞的一種便捷來源，使得臍帶血來源的NK細胞成為一種有吸引力的治療選擇。

NK細胞可以來自臍帶血中的兩種細胞類型：CD56陽性NK細胞和CD34陽性造血幹細胞及祖細胞。論文作者開發了一種新方法，可以高效地從臍帶血中提取高產量、高純度、高功能的NK細胞，而且無需依賴於複雜的細胞分選流程或對細胞進行繁瑣的培養和多種細胞因數的添加，大大簡化了細胞提取過程。這個方法成本更低、更易於標準化，對於開發新的細胞藥物來說具有實際的優勢。為了適應臨床使用，他們還開發了一種新型無血清和無異種成分的培養基，提高了NK細胞製備的安全性和適用性。

病例呈現

患者為一名52歲的女性，因為長達兩年的不規則陰道出血和一個月的腹痛就醫。醫生通過CT掃描發現她的腹部和盆腔內有一個很大的腫瘤（大約175×138×136毫米），而且在胸膜、雙側鎖骨上區、後腹膜區和盆腔發現了多個腫大的淋巴結，這些都表明腫瘤可能已經擴散到其他部位。PET-CT掃描也證實了這些病變。

通過進一步的組織檢查和免疫化學染色，醫生確診她患有晚期（IVB期）的低分化子宮內膜癌。血液檢查還顯示她的白細胞和血小板數量異常增高，但紅細胞數量偏低。由於腫瘤已經轉移，無法通過手術完全切除，而且她無法承受化療的副作用，因此選擇了NK細胞療法。

在接受第一輪臍帶血NK細胞治療後，患者的狀況有所改善。她的體力、食欲和睡眠品質都變得更好了。PET-CT掃描顯示腹部和盆腔腫塊以及一些腫大的淋巴結都顯著縮小了，子宮的代謝和體積與治療前相比顯著降低。雖然還有一些腫瘤跡象，但骨轉移的代謝恢復正常，頸部、縱隔、後腹膜和盆腔的多個淋巴結轉移消失。她生活品質顯著提高，性能狀態評分從3分降至1分，一些血液檢查指標也恢復到正常範圍。最重要的是，她的NK細胞活性有所增加，而且在治療過程中沒有出現任何嚴重的副作用。

在不同時間點對患者進行放射學評估

為了理解臍帶血NK細胞如何幫助治療癌症，研究人員用流式細胞儀檢查了患者的免疫細胞。他們發現，在NK細胞治療後，患者體內的一些關鍵免疫細胞發生了變化。例如，輔助T細胞（幫助其他免疫細胞工作的細胞）、淋巴細胞（主要的免疫細胞之一）、髓系和淋巴系樹突細胞（能啟動免疫反應的細胞）等的數量增加了。同時，與疾病相關的一些不正常細胞，如某些類型的單核細胞和粒細胞，數量減少了。這表明NK細胞治療通過調整體內的細胞類型，增強了患者的免疫系統，説明她對抗癌症。

 

參考文獻：

 

Mu Y, Tong J, Wang Y, et al. Case Report: Cord blood-derived natural killer cells as new potential immunotherapy drug for solid tumor: a case study for endometrial cancer[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14.

 

腫瘤微環境（TME）真是個神秘的地方。TME能為癌細胞提供合適的生長環境，還阻擋免疫細胞的進攻，即使精銳免疫細胞突破重圍闖進TME，也會在種種“誘惑”之下喪失戰意、忘記抗癌本職。《自然》子刊：NK細胞沉溺腫瘤溫柔鄉！科學家發現，NK細胞進入腫瘤微環境24小時，即喪失戰意、不再促進抗腫瘤反應，TME，太可怕了。

近期，伯明罕大學科學團隊在《自然·通訊》雜誌發文，研究者們發現，腫瘤特異性自然殺傷（NK）細胞竟然在進入TME 24小時後就迅速失去抗腫瘤效應功能、表現出獨特的組織駐留表型，不再積極地促進抗腫瘤反應。

TME是什麼可怕的溫柔鄉啊。好在，研究者也發現，IL-15能夠再度喚醒NK細胞的戰意，令其恢復抗腫瘤功效。隨著免疫療法的興起，人們對腫瘤內免疫細胞的興趣也越來越濃厚，其中最受關注的自然是細胞毒性CD8+T細胞。

不過也別忘了NK細胞，其實NK細胞也有強大的細胞毒性，它能夠釋放一系列顆粒酶和穿孔素，具有多種誘導細胞凋亡的配體；除了直接的細胞毒性功能，它也可以產生各種趨化因數，與樹突狀細胞（DC）配合，協調T細胞的工作。可以說，在抗癌方面，NK細胞真是又能輔助又能幹。

這麼優秀的抗癌戰士，癌細胞絕不會忽視。有研究發現，腫瘤內的NK細胞存在表型異質性和功能障礙，這可能會影響NK細胞的抗癌效果。

NK細胞進入腫瘤後到底發生了什麼？今天要介紹的這項研究想要搞清楚的就是這個問題。

研究者們選用了一種獨特的轉基因動物模型，Kaede光轉換小鼠，這種小鼠全身表達綠色的螢光蛋白，且在暴露於紫外光後不可逆地變為紅色螢光。通過操縱光暴露，就能夠通過螢光標籤來標記進入腫瘤後不同時間的NK細胞了。

研究者首先給小鼠皮下移植了MC38結腸癌細胞，並在光照後2天採樣，分析細胞表型並進行scRNA測序。

分析結果顯示，進入腫瘤後，NK細胞的表型發生了顯著的變化，最為明顯的是CD11b和CD49a兩個表面標記，進入腫瘤後的NK細胞逐漸丟失了CD11b、但出現了CD49a表達。CD11b是迴圈中成熟NK細胞的標誌，而CD49a則是組織駐留NK細胞的標誌。

進入腫瘤後NK表達CD49a:對基因表達的分析也發現，NK細胞進入腫瘤後，Pdcd1、Lag3、Havcr2、Cd96等抑制性受體表達上調，與DC募集相關的趨化因數Ccl3、Ccl4、Ccl5等表達缺失，顆粒酶表達改變。基因分析顯示，NK活化、脫顆粒、細胞毒性等相關途徑都隨著時間的推移減少。更詳細地追蹤NK細胞的命運，研究者發現，進入腫瘤5小時後，NK細胞群中還不存在CD49a+細胞，但在24小時後，已經有10%的NK細胞開始表達CD49a，等到72小時後，NK細胞已經基本全都是CD49a+細胞了。

NK細胞趨化因數等表達變化:進入腫瘤後的NK細胞，簡直是光速地失去了抗癌能力。研究者發現，瘤內NK細胞已經失去了CCL5的表達，IFNγ表達水準顯著低於脾內NK細胞，顆粒酶A表達降低，顆粒酶C表達升高，穿孔素產生減少。

體外實驗顯示，瘤內NK細胞的癌細胞殺傷能力顯著下降。當研究者嘗試尋找，是TME中的什麼物質讓NK細胞喪失戰意，卻沒能得到一個具體的答案。TME中的TGFβ、PGE 2通路、缺氧環境等條件，似乎都參與NK細胞的改變，似乎是TME整體營造出的“溫柔鄉”氛圍讓NK細胞丟盔卸甲。即使使用相應抗體耗竭瘤內NK細胞，也對腫瘤生長一點兒影響都沒有。看來這些NK細胞是真沒啥用了。

好在，找不到具體的靶點並不意味著我們束手無策。IL-15有驅動T細胞和NK細胞分化和活化的能力，研究者使用活性更強的IL-15/IL-15Ra混合物處理荷瘤小鼠，顯著延緩了腫瘤生長。進一步分析顯示，IL-15令CD49a+NK細胞的抗腫瘤功能恢復了。

除此之外:IL-15顯著改善腫瘤控制，研究者還分析了521例人類結直腸癌樣本，發現其中的NK細胞也表達出一種靜止的非活化狀態。對其進行表型分析，同樣觀察到了CD49a的表達和效應功能的喪失。這說明在人類中，上述使NK細胞失能的機制同樣存在。

回到開頭的那句話，TME不僅神秘還特別危險，連NK細胞都一入TME深似海、從此抗癌不記得了，幸好它還沒徹底報廢，來點IL-15，又是一條好漢啦！