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2019.08.17環球生技雜誌/記者 巫芝岳
免疫、幹細胞療法應用廣 但須慎防致癌等嚴重副作用（攝影：林嘉慶）
環球生技與聯合報健康事業部聯合主辦的「認識你的細胞經濟學論壇」中，邀請來自產官學研界專家解析現今正熱門的細胞治療，透過深入淺出的介紹，增進產學界與一般聽眾對細胞治療的認識。
張文震：免疫系統複雜，成細胞療法挑戰
林口長庚醫院免疫腫瘤卓越中心主任張文震（攝影/林嘉慶）
林口長庚醫院免疫腫瘤卓越中心主任張文震，首先針對免疫與細胞療法，分享了其最新趨勢及臨床經驗。
細胞治療可分為安全性高、療效較低的「未經基因改造」療法，如自然殺手細胞、樹突細胞、T細胞等；以及，治療危險性較高，但療效較好的「基因改造」療法，如目前研發主流之一的CAR-T和TCRT療法等。
臨床數據上，目前已有相當多國外試驗，顯示CIK、TIL、自然殺手細胞、樹突細胞等細胞治療潛力可期。但由於個人化免疫治療的製備時間目前仍相當費時，比起現行癌症標準療法，引發嚴重不良反應(如：免疫風暴)的機率也較高，因此是一項各界高度關注，但在研發到實行層面，仍待持續精進的領域。
「生物的免疫系統，是經過了數百萬年演化的複雜系統，因此要在這極其複雜的機制中看到治療的再現性，往往是細胞療法研發時的最大挑戰之一。」
張文震強調，由於細胞治療的監控較複雜，且副作用可能涉及多器官，因此醫學中心也會以多科系團隊合作的方式，為病人提供完整照護。
張至宏：軟骨損傷相關再生醫療 進展可期
台灣再生醫學學會理事長張至宏（攝影/林嘉慶）
台灣再生醫學學會理事長，同時也是亞東醫院骨科部主任的張至宏，說明了軟骨缺損與退化性關節炎再生醫療的進展。
張至宏表示，目前國內軟骨損傷最常見的治療方式，是透過挖取自體軟骨組織進行修補的馬賽克手術(mosaiplasty)，但手術成效仍因為完好軟骨的供體處有限，以及可能造成供體處副作用等原因，而所侷限，包括完好軟骨的供體處有限，也可能造成供體處的其他副作用；因此，若輔以再生醫療，培養軟骨組織的方式，便可使治療更加完善。
目前，針對軟骨缺損及退化性關節炎所造成的軟骨損傷，國際上所研發的細胞治療方式相當多樣，包擴利用自體骨髓間質幹細胞、自體滑膜幹細胞、異體臍帶血幹細胞等，培養出軟骨組織植入關節腔，甚至可透過以奈米磁珠輔助的方式，以磁場引導細胞定位。
本土也有相關的臨床實驗正在進行中，包含軟骨缺損治療Kartigen©以及退化性關節炎療法Regstem ASC©，前者利用自體骨髓間葉幹細胞培養，後者則取自自體間質幹細胞。
沈家寧： 幹細胞治療應用廣，但風險仍高
臺灣幹細胞學會理事長沈家寧（攝影/林嘉慶）
臺灣幹細胞學會理事長沈家寧，則深入介紹了幹細胞治療。
沈家寧表示，幹細胞不只存在於胚胎，生物成體的骨髓、腸道等某些特定組織中也富含不同種類的幹細胞，「要用幹細胞修復組織，首先要知道該如何分離培養幹細胞，接著要了解該如何誘導它們成為我們需要的細胞。」
目前，已有相當多項幹細胞相關療法研發出，例如透過骨髓移植，以造血幹細胞治療血液疾病與免疫不全疾病；以羊膜培養的幹細胞修復角膜損傷等。近年，日本也開放使用誘導型多功能幹細胞(iPSC)進行如黃斑部病變、帕金森氏症、脊髓損傷等相關的臨床研究。
然而，幹細胞治療仍存在著相當的風險，例如近年發現，骨髓幹細胞治療可能會助長惡性腫瘤生成，所以如何適當操縱幹細胞，也是研發時相當重要的。
细胞療法登上央视！CCTV講述患者细胞治療後7年無癌生存的真實故事！
科濟生物醫藥 醫麥客 2018-01-26
2018年1月26/醫麥客 eMedClub/–近日，科濟生物聯合上海市腫瘤研究所、上海交通大學附屬仁濟醫院發表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治療肝細胞癌的研究論文。該研究結果已於2017年12月14日發表在了權威醫學期刊Molecular Therapy，上海市腫瘤研究所研究員、科濟生物創始人李宗海博士為論文通訊作者。
公開資料顯示，肝細胞癌（Hepatocelluar Carcinoma, HCC）是全球致死率第三、發病率第六的惡性腫瘤[1]。目前，手術切除是肝細胞癌最主要的治療手段，但病人術後復發率高，且5年生存期僅有10% [2]。大量肝細胞癌患者依然缺乏精准有效的臨床治療手段。
自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）是一種重要的免疫細胞。經過CAR結構修飾後的NK細胞，能夠高效的識別腫瘤細胞，並通過釋放殺傷介質、誘導細胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細胞。由NK-92細胞系衍化的CAR-NK細胞，具有可批量生產並且通用型的特點受到了業界廣泛關注。
此次研究利用自主智慧財產權抗體製備的GPC3-CAR-NK細胞株（NK-92/9.28.z）在體內外均能夠特異性地靶向並殺傷表達GPC3的肝細胞肝癌，並且不受血清水準可溶性GPC3、實體瘤低氧環境和TGF-β的影響。與目前的CAR-T細胞治療相比，CAR-GPC3-NK治療方案節約大量成本。
文章連結：
http://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(17)30609-3
參考文獻：
- Ferlay J, Shin HR,Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of world burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008.International journal of cancer.2010;127:2893-917
- Llovet JM RS,Mazzaferro V. Et al.Sorafenib in advanced hepatocelluar carcinoma the New England journal of medicine. 2008:359:378-90
2019年6月26日/醫麥客 eMedClub/—NantKwest宣佈，該公司的PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請（IND）已經獲得FDA批准，這是該專案在局部晚期或轉移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。
t-haNK細胞新靶點PD-L1
在獲FDA批准針對淋巴瘤患者首次使用CD19 t-haNK的雙特異性工程NK細胞治療臨床試驗後的短短幾周內，NantKwest又獲FDA批准其針對實體瘤患者使用PD-L1 t-haNK進行第二次雙特異性NK細胞治療臨床試驗。
PD-L1 t-haNK是首次設計的、GMP級的、冷凍保存的，現成的雙特異性NK細胞療法，現進入靶向實體瘤患者的PD-L1和CD16的人體臨床試驗。根據FDA批准，旨在評估PD-L1 t-haNK細胞治療實體瘤患者的安全性，耐受性和療效。完成這一安全階段後，NantKwest打算將這種PD-L1 t-haNK細胞療法與其他免疫調節劑聯合使用作為整合的一部分，包括NabFc-N803，一種IL15細胞因數超激動劑和傳遞腫瘤相關和新抗原的腺病毒/酵母載體。聯合療法旨在進一步提高這種新型NK細胞干預的治療效果，他們將其描述為NANT癌症記憶疫苗。
關於NK平臺
自然殺傷（NK）細胞是人體的一種保護措施，旨在識別和檢測由於癌症或病毒感染而處於壓力下的細胞。啟動的NK細胞平臺旨在摧毀癌症和病毒感染的細胞。該公司在臨床開發階段建立了一個領先的現成NK細胞組合。
NK誘導細胞死亡的機制：
由於具有培養活性殺傷細胞作為癌症治療的能力，我們的NK細胞被設計為通過幾種機制誘導針對癌症和病毒感染細胞的細胞死亡，包括：
1、先天殺死。所以NK平臺可以識別癌細胞上的應激蛋白，這些蛋白結合後會釋放出有毒顆粒，立即殺死目標細胞
2、haNK平臺：用抗體介導殺死細胞。該平臺經過工程改造NK細胞以表達可與治療性抗體產物結合的抗體受體，從而增強該抗體的癌細胞殺傷作用
3、taNK平臺：利用嵌合抗原受體（CAR）進行定向殺傷。該平臺的NK細胞經工程改造以嵌入抗原受體（CAR）以靶向在癌細胞表面發現的腫瘤特異性抗原。t-haNK平臺採用了三種殺滅模式（先天，抗體介導和CAR導向殺傷），是aNK，haNK和taNK平臺在單一產品中的創新組合。
t-haNK平臺下誕生的PD-L1 t-haNK細胞療法旨在通過使用CAR結構體提供精確的腫瘤細胞特異性，該結構體利用PD-L1特異性scFv（單鏈抗體片段）設計到該公司專有的haNK細胞中以調節抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。
NK平臺的獨特優勢，或將改變目前的癌症治療模式
NK細胞的安全性以及它們對廣泛癌症的活性已經在加拿大和歐洲的I期臨床試驗以及美國的多個I期和II期臨床試驗中進行了測試。除了作為一種不需要匹配特定患者的基於細胞的通用療法之外，NK細胞產品主要作為“現成的”活體藥物使用。haNK和t-haNK平臺或許能解決CAR-T細胞治療的某些局限性，降低嚴重細胞因數風暴和長期嚴重不良事件的風險。在晚期癌症患者的I期和II期臨床試驗中，至今，NK細胞安全地進行輸注超過500次，每次輸注劑量為20億個細胞。
參考出處：
https://www.biospace.com/article/releases/nantkwest-launches-first-in-class-first-in-human-phase-i-clinical-trial-with-a-targeted-pd-l1-t-hank-cell-therapy-in-patients-with-solid-tumors/
日本最新細胞療法技術 免疫藥物結合細胞是趨勢
過去，台灣還未開放細胞療法時，日本是台灣人接受細胞療法的主要國家，曾經赴日進行細胞療法的台灣病患，每年少說也有上百人。
「其實，日本研究癌症免疫治療已經有將近五十年的歷史。」二○一八年九月底，日本癌症學會在大阪舉辦了一場講述最新癌症免疫治療的市民講座，日本山口大學醫學系免疫學科、投入研究CAR-T療法的玉田耕治教授，分析了日本癌症免疫治療的發展。
他的研究發展，主要可分為「促進免疫的活化」及「解除免疫抑制」兩個階段。
促進免疫活化抗癌療法
一九七○年代已在日本萌芽
早在一九七○年代，日本就在研究如何促進免疫的活化，達到抗癌效果。代表性的治療法有丸山疫苗，及由ICVS東京診所的蓮見賢一郎醫師的父親、蓮見喜一郎所開發的蓮見疫苗。這類疫苗，主要是以增強免疫力為主，目前偏向於癌症術後保養及癌症預防的應用。
接著一九八○年代開始發展的「養子療法」：抽取免疫細胞後，於體外培育再植入體內，也就是我們俗稱的免疫細胞療法，包括CAR-T都是此模式的應用。來到二○○○年後，免疫療法出現突破，以能解除免疫抑制的免疫檢查點抑制劑及改造免疫細胞基因的CAR-T治療為主。
何謂免疫抑制？簡單來說，研究發現人體的免疫細胞具有一個「檢查點」的機制，而癌細胞之所以能夠不斷增生，是因為它帶著一種抑制訊號，讓免疫細胞「煞車」，取消攻擊。如何打開細胞間的抑制訊號，就成了近年相關研究的關鍵。
然而究竟哪一個療法最有效？答案是「因人而異」，即使是目前經過美國食品藥物管理局（FDA）認證的免疫藥物治療，治癒率也在兩成之譜。不過，蓮見賢一郎進一步分析，免疫細胞療法不一定對每個人都有成效，但一旦有效，效果會非常顯著，所以才會產生所謂「免疫風暴」的副作用。
免疫療法在日本發展得早，療法十分多元，技術也不斷推陳出新。單就免疫細胞療法來說，日本主要可分為三種派系：自體細胞療法、胜肽疫苗療法及免疫藥物併用療法。
自體細胞療法
適用頭頸部癌症
日本千葉大學研究發現，在淋巴球中只占○．一％以下的NKT細胞（自然殺手T細胞），有顯著抗癌功效，因而開發出NKT免疫細胞療法。
千葉大學發現，NKT細胞不只能直接殺死癌細胞，還可以提高其他淋巴球的活性，一起抗癌。該療法主要是抽血培育珍貴的NKT細胞後，再打回病患體內，適用於頭頸癌的治療。
頭頸癌包含口腔癌、咽喉癌、鼻腔癌等好發於頭頸部的癌症。由於此部位靠近五官、頭部等重要器官，手術及放療的副作用較大，比較起來，NKT免疫細胞療法幾乎沒有傷害，也能減輕患者負擔。此治療目前為臨床實驗階段，不接受外籍病患。
位於日本石川縣的金澤大學附屬先進醫學中心，正在研究如何以細胞治療取代傳統化、放療。
現年七十一歲的阿部桂也先生，六年前遭診斷出肺癌一期。由於腫瘤部位較深，靠近脊椎，手術切除腫瘤後，先進醫學中心建議他捨棄傳統的化療，改以免疫細胞療法進行後續的癌症預防治療。之後，阿部桂也每三個月進行一次自體淋巴球活化療法，至今未復發。
金澤大學附屬先進醫學中心還發現，免疫細胞療法對高齡癌症患者化療、放療帶來的副作用有舒緩的效果，合併治療效果非常好。
胜肽疫苗
避免正常細胞受攻擊
除了直接植入免疫細胞，日本久留米大學癌症研究中心開發出利用胜肽抗原誘導免疫細胞發動攻擊的治療方式。
就像是疫苗接種，久留米癌症中心利用胜肽合成癌細胞的蛋白質抗原，再投入體內誘發Ｔ細胞出來攻擊。如此一來，也可以避免正常細胞受到攻擊，是副作用非常小的癌症治療法。
目前已經能夠合成出超過兩百種癌細胞抗原。
「那個時候一切都來得好快！」現年五十七歲的李錦豐先生，一三年五月發現罹患腎臟癌，切除腎臟後，同年八月發現肺癌，左右肺葉都有腫瘤。動了兩次手術後，無法再繼續動刀，轉用標靶藥治療，但標靶藥不見成效，腫瘤仍不斷長大。「那時候我能找的方法都找了。」李錦豐鑽研各種先進醫療，最後在同為癌友、台灣癌症免疫細胞協會理事長紀君霖丈夫卡斯柏的介紹下，到久留米醫院接受胜肽疫苗治療。才治療第二個月，腫瘤就停止生長，半年後，腫瘤完全消失。目前，李錦豐每隔十周赴日接受治療，腫瘤至今未復發。他表示，這個治療仍屬臨床研究階段，目前已不收外籍病患。
▲ 6年前同時罹患腎臟癌與肺癌的李錦豐，
至今仍每3個月赴日進行治療，
目前病況控制良好，沒有再復發。(圖片攝影/吳東岳)
併用療法
結合化、放療與免疫藥物
免疫細胞療法原理，看似簡單，就是將免疫細胞取出，培養增殖後放回體內。然而要增加多少？如何置入？都有學問。
蓮見賢一郎就主張，樹突細胞（DC）要直接打入腫瘤，「打入血液裡一定沒有效！」他提醒。
此外，該如何讓樹突細胞認識癌細胞也是關鍵，千葉大學是將NKT與癌細胞在體外配對之後，再植入體內；蓮見賢一郎則是標榜植入樹突細胞後，再接受放療催化細胞認知。
可以確定的是，目前日本免疫細胞療法走向多重治療併用的趨勢。
日本瀨田診所最近就開始了免疫細胞療法配合免疫檢查點抑制劑的臨床安全性實驗，蓮見賢一郎也表示，由於免疫檢查點抑制劑的副作用較大，因此多用於治療計畫中的最後階段，且投藥前的染色體配對試驗也相當重要。
免疫細胞療法在日本也是自費醫療。關於台灣的免疫細胞療法如何定價才合理，大家都十分關心。
曾在日本接受免疫細胞療法的Mr.J表示，金額應交給市場決定，「細胞培育實驗室的器材是需要一定成本的，台灣發展免疫細胞療法已經慢一步了！」
「不能讓漫天喊價造成一個家庭負債累累，為了救一個人的命要毀了一個家庭嗎？」紀君霖也呼籲，癌症病友的負擔已經很大了，政府一定要嚴格把關，不要讓癌友的最後希望被不肖業者利用。
文章摘自：今周刊
https://www.businesstoday.com.tw/article/category/80392/post/201905020037/日本最新細胞療法技術%20免疫藥物結合細胞是趨勢
導讀
在中國細胞療法的監管上，作為醫療衛生機構監管部門的衛健委和作為藥品監管機構的藥監局之間存在分歧
美國一法院近日發佈禁制令，禁止一家名為US Stem Cells Clinics的醫療機構開展幹細胞治療。美國幹細胞療法市場或面臨更加嚴格的監管。值得注意的是，雖然此次被執法物件反對納入FDA監管框架，但法院支持的是後者。而在中國，相反的趨勢正在出現。
南佛羅里達地區法院發佈的判決書要求，US Stem Cells Clinics旗下的兩家診所和該機構首席科學官Kristin Comella，不得製造和銷售任何來自人體脂肪的幹細胞產品。
判決書規定，若US Stem Cells Clinics違反該禁制令，FDA可對每次違規處15000美元罰款，且違規期間每天再罰15000美元。
FDA認為，該判決是對其他幹細胞治療機構的“強烈資訊”。US Stem Cells Clinics則表示，將會停止使用來自人體脂肪的幹細胞進行治療。但同時，該機構稱將會繼續使用來自骨髓和臍帶、胎盤等組織的幹細胞開展醫療活動。
FDA在先前一場訴訟中的勝利為禁制令的發佈奠定了基礎 。邁阿密地方法院6月3日裁決，FDA 有權禁止US Stem Cells Clinics實用來自人體脂肪細胞的幹細胞，治療帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症和慢性阻塞性肺病等疾病。前FDA專員Scott Gottlieb 對這一判決表示讚賞，視其為一“至關重要的先例”。
US Stem Cells Clinics則堅稱由於使用的幹細胞取自患者自己的身體，幹細胞療法並不在FDA的監管範圍內。
早在2017年8月，FDA就已向US Stem Cells Clinics發出警告，批評其幹細胞療法未經FDA批准，嚴重偏離藥物生產標準，置患者于危險中。FDA還指責US Stem Cells Clinics妨礙FDA進行檢查，違反了美國法律。
FDA 強調，尚未有除臍帶血造血幹細胞外的幹細胞療法獲批。
已有嚴重醫療事故先例
US Stem Cells Clinics是一家位於美國佛羅里達州的私人醫療機構。其網站顯示，機構目前提供包括骨髓幹細胞治療在內的14種治療服務，獲利頗豐，且在行業內有強大影響力。《華盛頓郵報》報導，其2018年利潤達670萬美元。該機構名下有三家診所，為超過150家機構培訓過醫生。
市場野蠻生長，實際療效尚有疑問
作為現代生命科學最重要的發現之一，幹細胞今天在美國已經成為尚未成熟的醫療技術吸引患者的招牌。宣稱能夠進行幹細胞治療的醫療機構大量開業。
據發表在《Future Medicine》上的一篇論文統計，2009年美國僅有兩家機構提供幹細胞治療，但在2017年已經超過了700家。作者估計，實際運作的機構很可能超過1000家。
中國的爭議
反觀中國，新興醫療技術因監管缺失導致事故，也屢見不鮮。財新傳媒早在2011年3月就報導過國內糖尿病幹細胞療法黑幕。一名29歲的糖尿病患者在上海解放軍455醫院接受幹細胞移植手術後次日去世，死因成謎。
文章出自:騰訊
https://xw.qq.com/partner/hwbrowser/20190627A0CYW5/20190627A0CYW500?ADTAG=hwb&pgv_ref=hwb&appid=hwbrowser&ctype=news
T細胞是免疫細胞家族中的“殺手”，主要功能是揪出並殺死入侵的病原體，比如病毒和細菌等，但它不擅長發現和殺死癌細胞。近日，美國路德維希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人員表示，他們已經破譯了癌症和免疫細胞之間複雜的分子對話，這對於協調T細胞成功入侵腫瘤並殺死癌細胞至關重要。
發表在《Cancer Cell》雜誌上的這項最新研究確定了與癌症免疫治療密切相關的生物標誌物，並可能實現更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為設計新型細胞療法和其他癌症免疫療法提供參考。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004
趨化因子是一種信號蛋白，介導各種免疫細胞進入腫瘤微環境，幫助T細胞進入腫瘤，並能影響腫瘤免疫和治療結果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達到這一目的，目前還不是很清楚。
路德維希癌症研究所洛桑分部的負責人George Coukos醫學博士和他的研究團隊早在2003的一項研究中就發現，腫瘤被殺傷細胞(或CD8+) T細胞浸潤的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細胞(或CD8+) T細胞能破壞感染細胞和癌細胞。其它研究發現，大多數實體腫瘤中也存在這種相關性。
在此基礎上，Coukos和他的團隊在最新的研究中發現了兩種趨化因子——CCL5和CXCL9，它們與實體腫瘤的CD8+ T細胞浸潤正相關。研究結果表明，CCL5由癌細胞表達，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)產生的，這些細胞也存在於腫瘤中。當癌細胞減少CCL5的產生時，CXCL9的表達也會減少。這導致了腫瘤中CD8+ T細胞的逐漸耗竭。
“我們證明了兩個關鍵的趨化因子CCL5和CXCL9，在所有實體腫瘤的T細胞浸潤中普遍存在，” Coukos說，“它們同時存在於腫瘤中，是T細胞移植和T細胞炎症性腫瘤(也稱為’熱腫瘤’)形成的關鍵條件。”
研究人員還發現，癌細胞中CCL5表達的缺失與DNA的化學修飾有關，這種修飾抑制了靶向基因的表達（這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機制）。研究人員認為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤躲避免疫系統攻擊的一種適應性機制。
“這些發現促進了我們對T細胞炎症性腫瘤中如何協調T細胞攻擊腫瘤的理解，”該論文第一作者、路德維希洛桑大學博士後研究人員Denarda Dangaj博士說。
癌細胞能夠抑制CCL5的表達，因為它吸引CD8+ T細胞。研究人員表明，當CCL5吸引T細胞到腫瘤然後激活癌抗原，接著釋放自己的信號蛋白——干擾素γ(IFN-γ)。於是聚集在腫瘤上的巨噬細胞和樹突狀細胞分泌CXCL9，CXCL9通過循環T細胞顯著促進腫瘤的浸潤。
“CCL5是決定腫瘤是否會被T細胞浸潤的關鍵趨化因子，”Coukos說，“然而，僅表達CCL5是不夠的，CXCL9是T細胞募集的主要放大器。”
這些發現提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標誌物。最值得注意的是，它們可以幫助識別腫瘤被活化T細胞浸潤的患者，因此更容易對抗PD1抗體等免疫療法敏感。
新發現的免疫逃避機制也可能被用於治療。 Coukos說:“知道CCL5沉默可以通過藥物地西他濱逆轉，這將為表觀遺傳療法與PD1阻斷相結合提供了強有力的理論依據。”
End
參考資料：
[1] Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors
[2] Key Step Discovered to the Successful T-Cell Invasion of Tumors
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文章出自:生物探索 https://www.toutiao.com/a6703700655489417732/?tt_from=weixin&utm_campaign=client_share&wxshare_count=1×tamp=1560840298&app=news_article&utm_source=weixin&utm_medium=toutiao_ios&req_id=201906181444580100250811594808B79&group_id=6703700655489417732
近期，2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈了1/2期CheckMate 040 臨床研究中納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者（HCC）的首個臨床研究結果。此次研究結果首次證實了免疫聯合治療方案在晚期肝細胞癌患者中兼具療效與安全性。
① 客觀緩解率（ORR）達31%，中位緩解持續時間（mDoR）為17.5個月；
② 最長中位總生存期（mOS）達22.8個月，30個月總生存率高達44%；
③ 無論PD-L1表達水平如何，所有治療組均觀察到客觀緩解。
一馬當先
CheckMate 040引領肝癌免疫治療風向標
CheckMate 040是一項正在進行中的開放標籤、多隊列、1/2期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗或者以納武利尤單抗為基礎的聯合治療方案對晚期肝細胞癌患者的療效與安全性。該研究共包含6個隊列。其中，隊列1和隊列2是納武利尤單抗的劑量爬坡與劑量擴展試驗。這兩項隊列的試驗結果表明，納武利尤單抗單藥治療不同疾病原因、不同階段、不同地區的晚期肝癌患者，均有鼓舞人心的表现[1,2,3]：
1
生存獲益提升：未接受索拉非尼治療的一線客觀緩解率（ORR）為20-23%，接受過索拉非尼治療的二線ORR為16-19%。且緩解率的提高可轉化為患者的生存獲益，一線初治患者中位總生存期（mOS）高達28.6個月，二線經治患者mOS分別為15.6個月（擴展組）和15個月（遞增組）[1]。一線初治和二線經治的一年生存率分別為73%和60%[2]。
2
東西方人群療效近似：在入組的二線患者中，包括中國人在內的亞洲患者佔入組總人數的近50%。其中，總人群和亞洲人群的24個月生存率分別為33.6%和34.5% ，顯示了亞洲患者的療效和全球患者的療效幾乎沒有差別[3]。
3
HBV與HCV感染患者均能獲益：亞洲人群中，HBV與HCV感染患者mOS均為14.8月。 34%的HBV感染患者生存超過2年，無異於總體療效[3]。這一結果對中國患者意義重大，因為在中國的肝癌患者中，乙肝病毒感染的比例較大。
4
安全性良好：納武利尤單抗的安全性與其在其他瘤種觀察到的結果幾乎一致，沒有新的安全性問題。治療相關的不良事件多為1-2級，3-4級不良反應較少，且可逆可控[1]。
基於以上結果，CheckMate 040研究無疑為PD-1抑製劑治療晚期肝細胞癌注入了信心。在PD-1 抑製劑被國內外指南廣泛推薦作為晚期肝癌二線治療方案的背景下，納武利尤單抗基於其在CheckMate 040研究中的一線數據，還被2018年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）肝細胞癌的診斷、治療和隨訪指南唯一推薦用於肝細胞癌的一線治療。
IO+IO
免疫聯合治療證實療效，客觀緩解率達31%
此次在ASCO大會上發布的隊列4，是CheckMate 040未講完的故事。該列隊探索性地評估了三種不同劑量的納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合給藥方案的安全性和有效性[4]（圖1）：
圖1 CheckMate 040隊列4臨床試驗設計
該研究結果首次證實納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在晚期肝癌中療效顯著且安全性可控：
1
客觀緩解率達31%：經過至少28個月的隨訪，由盲法獨立中心審查委員會（BICR）根據實體瘤評價標準1.1版（RECIST v 1.1）評估的客觀緩解率（ORR）為31%。其中，A組，B組和C組的疾病控制率（DCR）分別為54%，43%和49%（如圖2、圖3所示）。
2
中位緩解持續時間達17.5個月：至數據截止時，DoR為17.5個月，其中有7例完全緩解（CR），A組中有4例CR（如圖3所示）。
圖2 CheckMate 040隊列4各組療效瀑布圖
圖3 CheckMate 040隊列4療效評估結果
3
最長中位總生存期（OS）達22.8個月：A組、B組和C組的中位總生存時間（mOS）分別為22.8個月、12.5個月和12.7個月，24個月總生存（OS）率分別為48%、30%和42%。其中，A組患者（即納武利尤單抗1 mg/kg聯合伊匹木單抗3 mg/kg治療，每3週1次，連續用藥4個週期後，序貫納武利尤單抗240 mg ，每2週1次）的中位OS最長，達到22.8個月；30個月OS率高達44%。
圖4 CheckMate 040隊列4各組OS結果
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無論PD-L1表達水平如何，所有治療組患者中均觀察到臨床獲益：在全部隊列患者中，5%獲得完全緩解，26%獲得部分緩解。且無論PD-L1表達水平如何，均觀察到客觀緩解（如圖5所示）。
圖5 CheckMate 040隊列4不同PD-L1表達水平亞組療效評估結果
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安全性可控，沒有新增的不良反應：各治療組中，A組、B組和C組的治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為94%、71%和79%。最常見的3-4級TRAEs包括瘙癢、皮疹、腹瀉、穀草轉氨酶升高和脂肪酶升高。整體屬於可防可控範圍內。免疫聯合治療方案顯示出可接受的安全性，在所有治療組中，均未觀察到因增加伊匹木單抗而出現的新的不良反應。
作為肝癌免疫治療領域的關鍵研究，CheckMate 040研究設計的全面性不僅體現在納入了不同疾病原因、不同階段、不同地區的肝癌患者，其隊列5還將預後較差的Child-Pugh B級晚期HCC患者未盡需求考慮在內。該研究中入組了49例Child-Pugh B級患者，包括既往接受或未接受過索拉非尼治療的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。試驗結果證明，納武利尤單抗在各個亞組均觀察到持久的療效和安全性。其中，研究者評估的總體人群ORR和DCR分別達12.2%和55.1%，中位OS達7.6個月[5]，而既往研究中此類患者接受索拉非尼治療的OS僅為4個月左右[6-8]。
回顧免疫療法在肝癌治療中的發展歷程，CheckMate 040無疑具有里程碑式的意義，其豐富的臨床研究結果奠定了免疫腫瘤藥物治療在肝癌系統性治療中的地位。在肝癌未來的發展趨勢中，除了免疫聯合治療，更多關於免疫治療與大分子靶向藥物、小分子靶向藥物、化療、消融介入、手術聯合治療的研究進展與應用也令人期待。
注：
1.納武利尤單抗（歐狄沃®，nivolumab）在中國大陸僅獲批用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者；
2.伊匹木單抗（ipilimumab）尚未在中國大陸獲批上市；
3.截至目前，尚無免疫腫瘤治療藥物在中國大陸獲批肝癌適應症。
文章出自:醫世象 https://mp.weixin.qq.com/s/ZeUG0xHjCxFQAhxiM7z6mg
生技產業發展的藍海策略－細胞治療
2019.06.06 / 商業研究 / 社論
台灣於去年（2018年）正式邁入「高齡社會」（65歲以上老人佔總人口的14％）。而隨著人口的老化，台灣醫療支出增加，特別是慢性疾病的病人越來越多，醫療費用也將大幅攀升，對全民健保的財政是很大的負擔。根據文獻資料顯示，北歐國家平均臥床的病人到去世只有半年的時間，反之，台灣的慢性病人臥床到過世時則長達7年之久，這不管對家庭、國家醫療支出，都是一個龐大負擔。在這種情況下，台灣怎麼因應解決此一不斷攀升的醫療支出，並降低全民健保財務負擔？
最近，有一種嶄新的細胞療法，或稱再生醫療，可以從細胞或基因下手，把人體的自體細胞抽出來，將基因重新修補，再打回人體，可以使細胞轉變成治療疾病的「藥物」，改善病人的健康情況。
當然這類細胞療法療效的好壞，必須透過不斷研發來維持良好的產品品質。
目前各國的細胞治療都在嘗試起步之中。日本比較領先，因日本最近做了很多法規鬆綁，使其免疫療法的進展相當快速。
台灣其實也有不錯的條件發展，有幾家再生醫療公司做的還不錯，如果〈再生醫療製劑管理條例〉等相關細胞治療法規可以快速通過，周邊產業可以快速發展時，台灣在相關產業上，就可以擁有先行優勢（first mover advantage），藉此可以尋求台灣在生技產業上的藍海策略。
其次，細胞治療對糖尿病、中風、肝癌、膝／髖關節的病人，有很大的幫助作用，是他們的福音，讓他們可藉由自體細胞的修補，能再度找回身體的健康，對病人的生活品質、家人負擔的減輕，是有絕大的助益。當然也可以有效紓解全民健保的財務負擔。
為何〈再生醫療製劑管理條例〉的通過，及其可能帶動的關聯產業，是台灣的一個藍海策略？第一，它將會帶動研發投入，產生的利潤相對較高，有利產業根留台灣。不會像電腦、手機，台灣多數以代工模式生產，利潤率較低，只好被迫前往大陸、東協國家生產。反之，再生醫療的利潤率高，依靠的是研發、創新、專利及商業模式，構築的進入障礙可以維繫較高的利潤。如果未來台灣廠商能夠有效結合研發、製造實力，甚至可以為國內外的廠商代工，轉型為生技界的晶圓代工，有助於增加台灣產業的多樣化，並創造更大的商機，更多的高薪就業機會。
第二，對若干重症病人，包括中風、癌症、糖尿病等病人有利，透過〈再生醫療製劑管理條例〉的推動，除了可以改善其健康條件之外，也可以減少全民健保的財務負擔。
第三，可以帶動醫療觀光產業的發展。因為全球慢性病患人數眾多，以中國大陸為例，中國大陸目前有50多萬積極尋求治療的癌症病人，300多萬退化性關節炎的病人，還有200多萬的中風病人。這些病人如果因為台灣開放先進的細胞治療而來台就醫時，可以創造龐大醫療與觀光收入，以及就業機會。
但是這一切都需要依賴法規的鬆綁，讓台灣有這些先行優勢，例如美國的食品藥物檢驗局（FDA）通過的藥物，如果台灣可以引進，並透過醫療專區規劃，比大陸早個一兩年上市，再利用這一兩年的時間，就可以引進很多海外的病人來台灣做先進醫療。同樣地，〈再生醫療製劑管理條例〉如果可以快速的通過實施，重症的病人就可以得到及早的就醫機會。事實上，只要對這些重症病人的安全無虞，他們就有意願去嘗試接受治療。特別是中風、肝癌、糖尿病重症的病人，對他們來說都是一個絕佳的好機會。
日本為什麼在細胞治療法有快速的進展呢？因為日本現在法規的鬆綁，除了政府主事者之外，也引進了很多業界的律師、專業人士進來參加法規審核。在民間新思維的帶動下，加速法規的鬆綁、產業化，使日本的再生醫療、細胞治療法走得很快。最近台灣也通過了〈特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法〉（簡稱特管法），此法開放了六項細胞治療技術，醫生可從病人身上取得健康細胞進行培養，之後再植回病人身體內達到治療的效果。
日前，衛福部通過的〈特管法〉等相關法規的開放，對整個健康產業的進展，是重大的突破，也給產業打了一劑強心針，對政府的企圖心，我們表示肯定及佩服。但對更廣大的生技產業發展策略來說，〈再生醫療製劑管理條例〉的通過更是刻不容緩。因為〈再生醫療製劑管理條例〉，使重症病人有一線生機、相關產業有發展契機，政府的全民健保負擔可以減輕，可說是三贏的策略。