人工智慧助改善中國大陸醫療環境
貿易圈整合,越南同時具備絕佳外貿與內需條件
長期以來,看病難看病貴一直被認為是中國大陸醫療體系中的痼疾,而問題的根本在於醫療資源的不足,加上中國大陸高齡化嚴重、慢性疾病增加、對健康重視程度提高,延伸大量的醫療保健需求,使得快速成長的需求與滯後的供給之間,形成龐大的缺口。此外,在資源分配上,由於中國大陸幅員廣大,城鄉醫療資源差距甚大,醫療資源集中在沿海城市,導致沿海大醫院人滿為患,醫生疲於應付導致誤診、漏診率高;而內陸中小型醫院因為品質及資源不受肯定,門可羅雀的現象產生,並不斷惡性循環。
人工智慧具有使得電腦機器能夠理解人類的語言、可以學習、記憶、思考、推理與判斷的能力,基於此,中國大陸積極將人工智慧應用於健康醫療領域中,希冀人工智慧可以展現其「提高醫療決策品質」與「降低判讀時間成本」的價值來改善中國大陸醫療資源供不應求及分配不均的局面。

互聯網巨擘積極開發「醫療大腦」
中國大陸互聯網三大巨擘,百度、阿里巴巴與騰訊(簡稱BAT),近三年來,在醫療領域的動作不斷。但不可否認的是,在醫療這個專業領域中,BAT資源投入與成效回饋似乎不成正比。然而中國大陸醫療領域市場潛力龐大,誰也不願輕易放棄,紛紛在2017年初開始調整在互聯網健康醫療上的布局路線,尤其是百度在面臨魏則西事件,以及阿里巴巴面臨網上售藥鼓勵政策驟然停止後,開始將資源投注在應用人工智慧技術所開發的「醫療大腦」,尋找新藍海市場。

百度醫療大腦蒐集患者病狀,協助就醫前診斷成為虛擬助手
百度先前在醫療領域的主要布局,主要以百度醫療事業部所開發的醫療O2O為主,透過自行建設的七個平臺 (百度健康、百度醫生、百度醫學、百度醫圖、Dulife、百度直達號及拇指醫生),提供線上掛號等技術含量低的服務,然而魏則西事件的發生使得百度原先醫療競價排名的收入下滑,呈現負成長,因此2017年2月百度裁撤醫療事業部,並對外說明未來將資源集中發展人工智慧應用於健康醫療領域。
百度的人工智慧部門其實早在2016年10月即推出「百度醫療大腦」,起先倚靠其自建平臺所累積的數據及合作方的資源,提供兩項服務,?百度疾病預測:利用使用者搜索疾病和位置資料,即時提供幾種流行病的發病指數;?康知皮膚醫生:採取祥雲醫療的臨床真實患病圖片和患者病歷,導入「百度醫療大腦」的人工智慧技術,提供患者預防、自診皮膚病以及時治療。然而,在裁撤醫療事業部後,百度醫療大腦轉而與新創醫療O2O平臺合作,開放百度醫療大腦的人工智慧技術。2017年4月與5月已分別與「社區580」及「眾康科技-雲居家、雲醫院平臺」合作,希冀透過兩平臺的用戶數據協助百度醫療大腦能持續學習及能力不斷優化提升。
從百度醫療大腦目前的布局觀察,百度短期在醫療的發展方向將聚焦在扮演醫生及患者虛擬助手的角色,並以服務居家與社區基層醫療為主,透過智慧診療系統來幫助全科醫生(又稱家庭醫生)在患者就醫前,以圖像識別、自然語言對話等技術蒐集患者病狀,使醫生能快速篩檢小病,以及重大疾病和傳染病的預警。

阿里雲發布ET醫療大腦,欲從基因出發阻止癌症的發生
阿里巴巴先前在醫療領域的主要布局,集中在阿里健康的「天貓醫藥平臺」與支付寶的「未來醫院」計畫。而在2017年3月29日阿里雲在雲棲大會?深圳峰會上發佈「ET醫療大腦」,成為繼「百度醫療大腦」之後,中國大陸第二個醫療大腦。別於百度醫療大腦,ET醫療大腦主要從事癌症方面的研究,其布局大致分為三部分:
其一,與浙江德尚韻興圖像科技有限公司聯合開發針對「超聲甲狀腺結節的智慧診斷演算法」,透過德尚韻興醫學影像輔助診斷的技術,結合阿里雲的深度學習技術,以模仿人腦機制來篩選醫學影像特徵,快速掃描分析,並能自動圈出結節區域,自行給出良性與惡性的判斷,據了解準確率已達85%以上。
其次,與復旦大學附屬上海華山醫院合作,透過華山醫院大量臨床數據,並以阿里雲的技術對大量臨床資料進行快速、高效的運算。兩方的合作主要針對新藥的開發,由於新藥開發前需要長時間的臨床前研究,而透過雲計算、人工智慧模擬分析藥物在體內的代謝規律,取代部分臨床實驗,甚至是白老鼠的活體實驗,用於加快特效藥研發。
最後,與華大基因及Intel合作共建「精準醫療應用雲平台-BGI online」,透過Intel的晶片與阿里雲的雲端運算、人工智慧技術,將華大基因的數據導入,目前主要針對肺癌案例的DNA序列進行分析,從而尋找致病的關鍵基因突變,意圖從根本上戰勝癌症。然而,基於以DNA為基礎,早期發現疾病的實際應用尚處研究階段,因此,阿里雲在雲棲大會?深圳峰會同時宣布,將聯合Intel、腫瘤大數據公司LinkDoc(零氪科技)啟動第一季天池醫療AI系列賽,並以「診斷早期肺癌」為主題,希冀以LinkDoc提供之胸部影像,透過參賽者的模型算法檢測影像中的肺部結節區域,實現對影像圖片結節區域的智慧化判斷。
從阿里巴巴的布局觀察,目前阿里巴巴及戰略合作方的技術仍以醫學影像輔助診斷為主,如甲狀腺結節的診斷。然而從阿里巴巴與華大基因及Intel合作共建的精準醫療應用雲平台發現,阿里巴巴的發展重點為從基因根本出發來杜絕肺癌發生的可能,只是限於目前的技術尚不成熟及基因研究需要很長的一段時間,因此,阿里巴巴才會轉向以醫學影像輔助診斷,希冀同樣以醫學影像輔助診斷早期肺癌。

開放平台以持續優化及豐富「醫療大腦」能力
觀察百度與阿里巴巴目前的布局有些許的異與同,兩者之間的差異主要在於百度從患者端作為切入口,而布局的重心為透過人工智慧的技術協助全科醫生(又稱家庭醫生)透過智慧診療系統在患者就醫前篩檢疾病,提供基層醫療體系的效率;而阿里巴巴則為以醫院端/醫生端作為切入口,從事癌症方面的研究,透過醫學影像輔助診斷的技術協助醫生進行影像特徵的篩檢。
兩者之間存在著共通點,百度與阿里巴巴充分了解在互聯網健康醫療領域,亟需專業夥伴的合作,因此,透過開放平台或戰略合作等方式對外尋求專業合作夥伴,一方面強化其領域知識(Domain Knowledge),另一方面則是開放平台導入各類型的健康醫療數據及模型算法,讓醫療大腦持續學習精進,提升能力。

結論
短期以醫學影像輔助診斷,長期以基因組學為未來發展方向
人工智慧於健康醫療領域應用又可再分為6個細分領域,分別為:虛擬助手、健康管理、病人監護、醫學影像輔助診斷、基因組學與藥品開發等。惟觀察,基於中國大陸基層醫師專業能力低,有經驗的放射科醫師供不應求,加上圖像識別等相關技術相對成熟,使醫學影像輔助診斷已經走出實驗室,逐步實現商用化。因此,中國大陸的互聯網巨擘與新創企業目前主要聚焦在醫學影像輔助診斷領域,包含百度醫療大腦的皮膚病的診前篩檢與ET醫療大腦的甲狀腺癌診斷等。
以長期觀察,精準醫療將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內,形成一種疾病預防與治療的新興方法,成為全球趨勢的背景下,人工智慧快速的運算能力有效協助大量人體基因測序,而深度學習的技術能協助找到疾病/癌症的突變基因,從而迅速確定對症藥物,省去患者嘗試各種治療方法的時間。但從阿里巴巴原先規劃以基因組學分析肺癌,改由醫學影像輔助診斷分析,顯示目前基因組學技術仍處起步階段,真正實現商用化還需一段時間,但不可置否的是在精準醫療的趨勢下,基因組學領域將持續越趨受到重視。
綜上所述,短期人工智慧於健康醫療應用仍將聚焦在醫學影像輔助診斷,然而,推測長期基於精準醫學的趨勢及技術持續優化背景下,中國大陸企業的布局及創投資金將逐步轉移至細胞及基因組學應用。

在人的身體裡有一種神奇的細胞,叫做幹細胞。這些幹細胞具有多樣的潛能,可以變成我們身體裡的各種細胞,來替換身體裡損壞了的或是生病了的細胞,就像是人身體裡的修理工具包。因而,霍金曾在《幹細胞大探索》中預言道:未來,幹細胞可攻克一切疾病,望來者勇敢開拓新世界!逝者如斯。近年來,幹細胞技術發展迅速,在很多疑難雜症方面顯示出巨大的應用潛力。2019年2月,悉尼大學的科學家們在《美國國家科學院院刊》上發表幹細胞新研究成果顯示,幹細胞越來越多的被用於傳統無法治療的疾病,包括骨骼組織損傷、退行性疾病和器官衰竭等。

1骨關節炎

骨關節炎是一種影響關節的退行性疾病。隨著時間的推移,保護關節、防止骨頭相互摩擦的軟骨會斷裂。軟骨無法進行自我更新,人出生時體內只有這麼多細胞,這意味著當這些細胞死亡之後,沒有新的細胞取代它們。因此,關節和骨骼會退化。這就是幹細胞介入的地方,它可以轉化成許多不同類型的特殊細胞,所以有能力變成軟骨細胞,更新曾經不可更新的軟骨。並且幹細胞可分泌多種生物活性分子,具有調節免疫和抗炎作用。這些特點可減輕和緩解骨關節炎的臨床症狀,從根本上改善了關節炎患者的軟骨缺陷,提升療效的同時也降低了患者治療過程中的痛苦和副作用。2019年4月,《幹細胞轉化醫學》刊發了一篇題為《骨髓間充質幹細胞治療骨關節炎,患者的疼痛和症狀得到整體改善,並減少滑膜炎症》文章。12名年齡在45歲至65歲的中度至重度膝骨關節炎患者接受骨髓間充質幹細胞治療。患者被分為3組,每組接受不同劑量的間充質幹細胞注射。在12個月結束時,所有患者的疼痛程度和生活品質都有了顯著改善。而且在所有的測試劑量下,骨髓間充質幹細胞注射都是安全的,劑量越高,結果越有效。

2017年12月,70歲的有著近10年的骨關節炎病史,平時關節腫痛、僵硬的劉大爺,在接受徐醫附院風濕免疫科醫生的膝關節髕上囊注射間充質幹細胞治療後,劉大爺自覺疼痛感明顯消失,腿部活動功能明顯好轉,且睡眠品質及精神狀態均有顯著改善。目前,徐醫附院風濕免疫科已經做了12例患者。《彭城晚報》以《間充質幹細胞移植技術開創生命奇跡》為題報導了本案例。

2腦中風

最近的研究表明,幹細胞治療腦中風患者也很有希望。斯坦福大學的一項令人震驚的研究幾乎完全逆轉了中風對Sonia Coontz的毀滅性影響,Sonia Coontz在31歲時就遭受了腦部損傷。在經歷坐輪椅和語言障礙的兩年後,她決定參加一項臨床試驗,該試驗利用來自供體的成體幹細胞直接注射到中風部位附近的大腦區域。幹細胞治療後的幾個小時內,她能夠移動手臂和腿——而在此之前,她幾乎完全無法動彈。她和她的醫生也注意到她的語言表達有了快速的改善——同樣,僅僅幾個小時。該項研究的其他患者也發生了驚人的改善,唯一的副作用是“短暫頭痛”。研究人員表示,這只是一次試驗,只是一個很小的試驗,但他們感到震驚。2019年9月17日,發表在《STEM CELLS》上的一項I期擴展試驗結果首次證明了早期使用自體骨髓單個核細胞(MNCs)治療急性缺血性腦卒中患者的安全性和可行性。2018年7月30日,據新華社悉尼報導,澳大利亞等國研究人員的最新研究發現,為中風患者注射人體羊膜細胞(胎盤羊膜幹細胞的一種)可有效減少腦部損傷,同時有助於患者恢復。研究成果已發表在美國《Stroke》雜誌上。

3糖尿病

2019年,美國《時代》週刊將幹細胞治療糖尿病納入改變未來醫療的12大創新發明列表中。糖尿病的傳統治療方法是使用降糖藥來輔助胰島素降糖的功能,或者是直接注射胰島素,這些都不能從根本上完全修復胰島細胞,也很難徹底治癒糖尿病。幹細胞在胰腺組織微環境的誘導下分化增殖為胰島細胞,替代受損的胰島β細胞,分泌胰島素,可大幅減少服用降糖藥,在根本上治癒糖尿病。

 

2017年中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科,來自美國紐約的1型糖尿病患兒Ivan接受了幹細胞治療。Ivan2歲時被發現患有1型糖尿病,導致體弱乏力不能運動。經過兩個療程的治療後,Ivan血糖控制平穩,胰島素用量較之前減少,胰島功能也得到一定程度恢復,活動耐力明顯增加。Ivan從治療前僅可運動5至10分鐘到治療後可以堅持行走1天,其免疫力也明顯增強。 經過全球招募,首批已治療來自中國、美國、西班牙、澳大利亞、巴西等國家的青少年1型糖尿病患者40例。患者接受治療後,胰島素用量有所降低,C肽下降速度較對照有所延緩,有的甚至在隨訪的15個月期間,完全脫離胰島素治療。

4心衰

根據最新發表的《中國心血管病報告2018報告,我國冠心病患者有1100,心力衰竭患者450萬,且發病人數和死亡人數逐年上升。2015年7月,在美國《幹細胞轉化醫學》雜誌上發表的一篇研究報告表明,為受損心肌提供幹細胞的新方法已經在治療嚴重心臟衰竭領域取得了初步成效!在這項初步研究中,他們發現將幹細胞用於治療心臟衰竭病人是安全可行的,且在治療一年後,患者的心臟泵血功能都獲得了良好改善。該研究招募了60名嚴重心臟衰竭的病人,並隨機分配其中48名接受幹細胞治療;另外12名維持傳統的標準治療——給予降低血壓、減輕心臟負荷、強心利尿等。一年後,48名接受幹細胞治療的患者心臟的“射血分數”相對另外12名患者都有明顯改善!同時試驗也證實了幹細胞療法在治療心臟衰竭領域是安全可行的,並沒有對患者產生不利影響。

5脫髮

禿頂遠非生死攸關,但許多人非常關心自己的頭髮。幸運的是,幹細胞為全天然的頭髮再生鋪平了道路——通過從頭皮上移除毛囊,分離出幹細胞,並將這些毛囊連同幹細胞一起注入頭皮。這種療法的精髓在於,通過提供頭髮再生所需的營養物質和最初產生頭髮所需的毛囊,促使原先沒有頭髮或禿頂的頭皮部分生長。溫哥華一家致力於治療脫髮的公司正在開發利用真皮鞘杯(DSC)細胞治療雄激素性脫髮(男性型脫髮)的自體細胞療法。該公司正在開發的候選產品叫做RCH-01。它準備開始II期試驗,將招募160名男性受試者。在試驗中,真皮鞘杯細胞將從取自患者頭部後部的活檢組織中分離出來。之後,細胞將在實驗室中擴增,並注射到患者頭皮的禿頂區域。

6白血病

白血病是影響淋巴系統和骨髓的另一種癌症。白血病細胞癌變,影響免疫系統,引起一系列的症狀,最終導致未經治療的死亡。這是最常見的兒童癌症,但也影響不同年齡的成年人。然而,幹細胞療法帶來了巨大的希望。治療方法包括首先用高劑量化療殺死白血病細胞,有時還需要放療。在大部分癌細胞被擊敗後,患者接受幹細胞輸注來幫助身體重新恢復,這樣就可以再次製造正常的血細胞。這種治療,通常只適用于復發的患者,即他們的癌症從標準治療中得到緩解,幾個月或幾年後又復發了。然而,好消息是:在第一次緩解期進行幹細胞治療,5年存活率為30-50%。如果患者在幹細胞移植後2年內沒有復發,他們很有可能存活多年。

7脊椎損傷

脊髓損傷或切斷是人體最嚴重的創傷之一。取決於受傷發生的部位,患者可能再也不能走路,甚至不能移動手臂。長期以來,這種創傷是完全無法彌補的。雖然近年來的一些神經外科手術讓患者恢復了部分功能,但結果仍然常常令人失望。幹細胞為這部分患者的未來帶來了巨大的希望。在這其中,幹細胞提供了替代受損神經的能力,而不是試圖修復受損神經。通過將幹細胞注射到損傷部位,脊柱可以自我修復,獲取正常運作所需的所有成分。2018年2月,一名34歲的高位截癱患者在接受自體幹細胞移植手術後,恢復了頸、胸腹部知覺。這名患者因車禍致頸3-頸4椎體骨折脫位並脊髓不完全損傷,傳統康復治療手段對其無明顯效果,最終幹細胞移植手術給他帶來了奇跡。

8系統性紅斑狼瘡

紅斑狼瘡是一種典型的自身免疫性結締組織病,多見於15~40歲女性。而系統性紅斑狼瘡(SLE)是紅斑狼瘡中最常見,也是最嚴重的一種亞型,男女患病比例為1:7~9。亞洲的患病率和發病率比歐洲人群高出23倍。臨床上除皮膚表現外,還有器官受累,臨床上出現腎損傷表現者占45%-85%。有研究表明,系統性紅斑狼瘡主要發病機制與TB淋巴細胞異常活化有關。同時,近年來的研究中表明,間充質幹細胞(mesenchymal stem cell,MSC)對於T細胞、B細胞、NK細胞及DC細胞均有免疫調節的作用,通過細胞間的相互作用及產生細胞因數抑制各種淋巴細胞的增殖及其免疫反應,從而發揮免疫重建的功能。從中文期刊資料庫和中華期刊資料庫中查找幹細胞治療系統性紅斑狼瘡的資料,發現共計171例接受幹細胞移植治療。總體自體外周血造血幹細胞移植治療系統性紅斑狼瘡患者,1年內有效率93.3%,復發率2.2%,有4.4%移植相關死亡,1年後復發率7.3%。自體骨髓幹細胞移植和異體骨髓間充質幹細胞移植治療患者的近期臨床效果好,隨訪1年無復發,無移植相關死亡。

9性功能障礙

男性的性功能會隨著年齡增大而逐漸衰退,通過幹細胞調理,可以靶向修復生殖系統的衰老、退化,恢復或增強性功能;年輕體壯性功能障礙的人,通過幹細胞調理可恢復良好的性能力。2017年,在英國倫敦舉行的一項醫學會議上,有科學家報導,幹細胞治療可恢復經歷了前列腺手術的男性在正常的性交過程中的勃起功能。該報導基於一項I期臨床試驗:15名接受過前列腺手術治療後勃起功能障礙的男性,在接受一次幹細胞治療的6個月後,有8名男性能進行正常的性交。

10卵巢早衰

卵巢早衰被認為是導致不孕的“不治之症”,是指女性40歲之前由於多種病因出現卵巢功能衰竭。根據衛生部門的統計,這種婦科疾病的發病率逐年攀升。當前尚無法從根本上修復受損卵巢功能,無法恢復生育功能,但幹細胞技術的發展,成功地讓一些卵巢早衰女性實現了生育夢。科學研究發現,幹細胞可能通過分化卵母細胞或通過旁分泌抑制卵泡凋亡來修復受損卵巢。2017年,我國研究人員在美國《分子治療》雜誌上報告稱,動物試驗顯示,幹細胞療法有望安全地治療卵巢早衰。最近人類臨床試驗的成功案例再次證實,幹細胞治療卵巢早衰具有十分廣闊的前景。2018年1月,南京鼓樓醫院迎來了我國幹細胞治療卵巢早衰臨床研究的首個健康寶寶,這也是全球首例幹細胞複合膠原支架治療卵巢早衰臨床研究誕生的健康寶寶。而且,幹細胞調理可刺激體內荷爾蒙分泌雌性激素,提高體內的雌性激素水準,讓女性更年期出現的失眠、多夢、脾氣暴躁等症狀得到改善,並推遲更年期的到來。

幹細胞技術一直以來被視為再生醫學技術,被譽為繼藥物治療和手術治療之後的第三次醫學革命,是近年來國際醫學前沿重點發展領域,為一些嚴重及難治性疾病的治療帶來了希望。譬如,武漢已經完成超過200例新冠肺炎危重症患者的幹細胞治療。

目前,全球註冊在案的幹細胞臨床研究為5000多家,涉及的疾病有140多種。截至2020年3月19日,國內已批准成立幹細胞臨床研究備案機構123家,通過審批備案的幹細胞臨床研究已達73項。

2018年6月至今,國內相繼有12款幹細胞新藥的IND申請獲國家藥品審評中心(CDE)正式受理,7款幹細胞新藥IND獲得臨床默示許可,適應症分別是:類風濕性關節炎、膝骨關節炎、激素耐藥的急性移植物抗宿主病

隨著幹細胞研究的不斷發展,相信在不久的將來,幹細胞會應用到更多的難治性疾病中,給更多的患者帶來希望。

一、全球藥品市場產業概況

()          全球區域生技醫藥市場北美地區最大

依據 BMI 資料顯示,2019 年全球各區域的藥品市場占全球藥品市場規模的比例,以北美洲最大,歐洲次之,亞太地區第3,拉丁美洲第4,非洲及中東地區則是第5。

雖然北美洲、歐洲長期以來是全球藥品銷售最主要的區域市場,但因已屬成熟市場,在經濟發展減緩的壓力及醫療支出的管控下,藥品市場的成長速度相對較緩,對全球市場的占比有降低趨勢,即使北美洲的藥品市場占比自 2013年的 28.9%成長至 2017 年的 33.4%,但 2017 年與 2016 年相比卻下降了 0.9%, 歐洲市場占比則是從 2013 年的 34.0%一路下滑至 2017 年的 28.9%。

亞太地區除了具人口高成長性的優勢外,加上經濟發展帶動對醫療的需求,而中國大陸、印度、孟加拉、伊朗、越南等國家尚處於新興市場,藥品市場潛力被看好,且增長快速,因此亞太地區在全球藥品市場的占比仍逐年上升中,從 2013 年的 25.3%提升至 2017 年的 28.2%。

拉丁美洲的藥品市場占比自 2013 年的 7.2%下降至 2017 年的 5.1%,非洲及中東地區的平均占比約為 3.9%,此兩大藥品區。

()          全球的生技醫藥市場美國排名第一

BMI 資料統計顯示,2019 年全球前 10 大國家藥品市場的排名與 2018 年相同,依序為:美國、中國大陸、日本、德國、英國、法國、義大利、西班牙、巴西、加拿大,合計約  8,745.7 億美元,占全球藥品市場的74.2%。

其中,美國、中國大陸、日本的藥品市場規模均超過千億美元,且此三個國家的藥品市場規模總和已超過全球藥品市場的一半,占 52.3%:美國藥品市場規模約  3,733.2 億美元,占全球藥品市場  31.7%;中國大陸藥品市場規模  1,403.1 億美元,占全球藥品市場 11.9%;日本藥品市場規模 1,029.9 億美元,占全球藥品市場 8.7%。

在全球前 10 大國家藥品市場的未來成長性方面,預估 2017~ 2022 年的CAGR 為 4.6%,與全球藥品市場的 CAGR 相當,其中只有中國大陸的未來藥品市場仍將呈現快速成長之現象,成長性達雙位數為 12.4%,而其他藥品市場則因較為成熟,預估 CAGR 皆在 4.6%以下。

二、醫藥趨勢-AI輔助新藥開發

()          開發新藥金錢與時間投入過於龐大

美國食品藥物管理局的在 2013 年的一份數據指出,開發一種新藥的平均成本近 26 億美元,時間更長達 14  年之久,才能將藥物從實驗室推向市場,而令人遺憾的是,最後真正能在市場生存的藥物通常不到 5%。如 2016 年美國製藥大廠禮來(Lilly)在投資 10 億美元後,無奈地宣布其開發藥物 Solanezumab 臨床試驗失敗;輝瑞(Pizer)與 Axovant Sciences 皆宣布暫停該病症的藥物研究,另外一家默克藥廠(Merk)也在無法確定新藥Verubecestat正面的效益與風險後,宣布終止其三期臨床試驗。

科學家不斷尋找其他方法,希望能降低開發成本。如今人工智慧技術能以更快、更有效率的方式,加快科技的進步。許多藥廠和大學研究團隊開始使用 AI 運算技術,來預測治療效果最好的藥物分子,以推動研發新藥的腳步並協助處理某些棘手的醫學問題。

()      巨量資料須由 AI加快科學研究的速度

根據 TrendForce 最新研究指出,藥物開發的最大瓶頸通常在於研究的早期階段,尤其是從確定潛在疾病目標(通常是身體內的蛋白質)到測試候選藥物是否能夠達到目標所需的時間。許多歐美大廠商已嗅到這趨勢,標榜以 AI 輔助新藥開發的新創公司如雨後春筍般創立,例如 Atomwise、Insilico Medicine 等,吸引全球如輝瑞、默克、葛蘭素等大藥廠與這些新創公司合作,希望以 AI 強化產品開發的核心競爭力。

倫敦BenevolentAI,使用軟體NVIDIA DGX-1於電腦的輔助下,解讀和分析大量資料。 2016 年,該公司在一週內確定了 5 個萎縮性脊椎側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的候選藥物。若沒有人工智能,這個過程可能花費需要數年時間。他們利用深度學習和自然語言處理技術來瞭解和分析巨量生物科學資訊,包括基因、藥品、專利資料等等,再加上每天逾萬件生醫領域期刊和資料庫內容,以改造藥品研發的過程。在不斷試驗的過程中,發現透過 AI 篩選藥物的功效較其他現有方法更加迅速有效。

()      科技巨擘MicrosoftIBM也投入醫藥AI 大戰

微軟華盛頓實驗室(Microsoft Research Labs in Redmond, Washington)利用 AI 投入藥物設計和藥理學研究,並稱該技術為「巨大的機遇」;而在生醫應用領域知名的 IBM Watson 亦於 2016 年與輝瑞公司簽署了一項協議,希望利用 Watson 加速在免疫腫瘤學領域的藥物發現。

()      台灣生技導入AI製藥新趨勢

Dompe是義大利指標型生物醫藥公司,其開發的牛黃素(cenegermin)新藥,去年剛取得FDA批准世界第一個用於治療神經營養性角膜炎的藥物,這是一種影響角膜的罕見眼病。Andrea Rosario Beccari分享AI在藥物研發上的潛力,認為AI可以幫助消弭知識與技術之間的隔閡,可運用在:一、建立患者資料庫、二、協助藥理毒理試驗之定量、建立藥物動力學模式、預測該藥物用於新適應症上的潛在市場與效益。三、探索疾病的機制、協助臨床試驗之計算、並可用在診斷與患者分類,四、應用於新候選藥物篩選、加速藥物開發。

要點:
1.建議在試驗區內指定醫療機構探索開展自體免疫細胞針對晚期腫瘤患者的治療。
2.
建議允許試驗區內企業或醫院正在開展已通過國家幹細胞臨床研究備案的項目,經初步觀察可能獲益、符合倫理要求的,經知情同意後,可在開展相關的醫院內用於其他患者,並成本性收費,其安全性資料可用於註冊申請;全國政協委員、浦東新區政府副區長李國華在今年全國兩會期間建議,在張江科學城建設國家細胞產業發展與監管試驗區。
李國華說,細胞、基因產業已成為當今全球生物醫藥產業、生命科技前沿探索最重要的領域之一。中國目前在該領域與世界基本保持同步,並有可能實現彎道乃至換道超車。其中,張江科學城依託張江細胞產業園,已形成了國內區域最集中,基礎雄厚,研發優勢明顯的細胞、基因產業集群,全國已批准免疫細胞、幹細胞藥物臨床試驗批件,張江占比超過40%。截至目前,張江科學城已集聚細胞相關企業超過70家。
整個產業已處於爆發的前夜,技術反覆運算加快,需要緊緊抓住此發展機遇。鑒於此,李國華建議,按照管得住、放得開的原則,依託張江科學城上海國際醫學園區建設國家細胞產業發展與監管試驗區。具體如下:
第一,建議籌建中的國家藥監局長三角審評中心加快推進落地張江科學城,業務方面加強細胞、基因等創新藥物的審評,同時期望中國食品藥品檢定研究院在此就相關業務設立分中心,通過與監管試驗區內研發企業、醫院的聯動、實踐,共同推動細胞審評、質控、評估的標準化體系建設,加速該產業的發展。
第二,建議在國家衛健委、國家藥監局的支持下,在滿足特定人群疾病的治療下,通過需求驅動,推動產業正向快速發展。一是在試驗區內指定醫療機構探索開展自體免疫細胞針對晚期腫瘤患者的治療。二是針對嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病或嚴重影響患者及家屬生活品質的疾病,允許試驗區內企業或醫院正在開展已通過國家幹細胞臨床研究備案的項目,經初步觀察可能獲益、符合倫理要求的,經知情同意後,可在開展相關的醫院內用於其他患者,並成本性收費,其安全性資料可用於註冊申請;並最終在上述監管與實踐中形成完整的相關產品製備、治療標準。
第三,建議在海關總署支持下,參照自貿區與電子圍欄的形式在試驗區建立保稅研發。通過境內關外的形式,借助國外細胞、基因治療的研究與需求,帶動中國細胞、基因上下游產業參與國際分工、國際競爭。

 

1.美國生物公司宣佈聯合開展一體NK細胞(幹細胞)治療和預防新型冠狀病毒臨床研究

概要:美國時間2020年1月29日,Sorrento製藥公司與Celularity細胞治療公司聯合宣佈啟動臨床合作,合作的目的是將Celularity的CYNK-001(一種異體、胎盤來源的自然殺傷細胞療法)的用途擴展到治療和預防冠狀病毒感染。尤其關注新出現的2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)!

 

2.湖北啟動幹細胞治療新型冠狀病毒重症肺炎臨床研究

概要:據《科創板日報》1月31日消息,有幹細胞企業透露,湖北省科技廳已於1月29日同意幹細胞治療技術用於新型冠狀病毒所致重症及危重症肺炎的臨床研究專案立項。據相關企業公佈的照片顯示,已同意武漢大學中南醫院幹細胞治療新型冠狀病毒所致重症及危重症肺炎的臨床研究專案立項。

 

3.目前浙大一院已準備用“幹細胞療法”治療重症患者

概要:黃建榮(湖北省防新冠肺炎專家組專家)表示在H7N9禽流感的治療過程中,應用幹細胞治療方法,對於那些危重的禽流感的肺炎非常有效。通過醫院的倫理委員會的討論,依據H7N9禽流感治療經驗,準備對新型冠狀病毒重症的病人,應用幹細胞療法。

 

4.NK細胞治療冠狀病毒引起的重症肺炎臨床專案獲批立項!

概要:2020年1月31日下午,河南啟動新型冠狀病毒防控應急科研攻關專項,共7個專項15個專案。其中,新鄉醫學院第一附屬醫院的NK細胞治療冠狀病毒感染重症患者的臨床研究專案在本次獲批立項名單中;鄭州大學附屬河南省人民醫院康誼教授主持的《間充質幹細胞(MSC)治療冠狀病毒引起的重症肺炎有效性臨床研究》獲得新型冠狀病毒防控應急科研攻關專案立項!

Nature揭秘抗癌細胞療法——129個靶點!

 

儘管嵌合抗原受體(CAR)的療法(以下簡稱CAR療法)安全性和有效性的臨床試驗數量在全球迅速增加,但一直未有對CAR設計、靶點等信息的全面分析。

1月6日,最新發表在Nature Biotechnology上的一項分析報告中[1],來自美國威爾康奈爾醫學院、中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院等機構的研究團隊構建了CAR療法CAR- TCAR-NK等)的臨床試驗數據庫,該數據庫涉及來自20個國家的500多項臨床試驗、2萬多例患者。

通過與轉錄和蛋白質數據相結合,科學家們獲得了一個可用於CAR細胞療法的“靶點圖譜”,包括100多個靶點。

 

以下摘編該報告中的部分數據:

 

數據2014-2018年,臨床試驗數量增加4

近年來,CAR療法臨床試驗的數量和類型都迅速增加。從2014年到2018年,CAR工程細胞療法在全球啟動的臨床試驗數量增加了4倍(圖1),這反應了業界對這類療法以及Immuno-Oncology的熱情投入。

 

180%以上試驗在中國和美國執行中

總體來說,納入分析的501項CAR細胞療法抗癌臨床試驗中,>80%在中國和美國執行中(圖1a),大部分試驗處於II/II (圖1b),並正在積極招募中(圖1c)。

 

2T細胞是最主要的工程細胞來源

大部分(96.4%)的CAR療法臨床試驗以T細胞作為工程細胞來源(圖1k)。

 

34-1BB是最常見的共同刺激區

CAR的設計經歷了幾次迭代。所有CAR都包含一個負責結合抗原的胞外區,而胞外區連接著中間鉸鏈區、跨膜區以及胞內信號區(圖1h)。第一代、第二代和第三代CAR之間的差異取決於它們所包含的共同刺激區的數量(分別為0個、1個和2個)[2]。報告顯示,被報導最多的共同刺激區是4-1BB,其它常被用到的共同刺激區包括CD28、CD27、OX40(圖1i)。第四代CAR的差異在於其通過進一步的基因工程改造招集其它免疫細胞的能力。

 

數據64個進入臨床試驗的CAR靶點

靶點選擇是CAR設計最重要的部分之一。為了增加可被CAR療法治療的病患數量,業界正在積極分析多種靶點的安全性和抗癌能力,下圖匯總了64個正在臨床研究中被分析的CAR靶點。

18個靶點被用於同時對抗實體瘤和liquid cancer

以上64個靶點中,23靶點僅被用於對抗liquid cancer33靶點僅被用於對抗實體瘤8靶點被用於同時對抗實體瘤和liquid cancer,包括MUC1、NKG2D 、PD−L1、CD133、CD117、LeY、CD70、ROR1(圖2a)。

2)對抗liquid cancer最常用的靶點

CD19、BCMA和CD22是對抗liquid cancer的CAR療法最常用的靶點。

 

3)對抗實體瘤最常用的靶點

Mesothelin、disialoganglioside(GD2)、HER2、carcino embryonic antigen (CEA)、glypican 3 (GPC3)、EGF receptor variant III (EGFRvIII)是對抗實體瘤的CAR療法最常用的靶點。

 

4)六大常見癌症適應症

淋巴瘤、白血病(淋巴細胞和髓細胞)、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌和神經母細胞瘤所涉及的臨床試驗最多(圖2b)

 

數據CAR靶點在正常組織和癌症組織中的表達分析

大多數目前在臨床研究中的CAR靶點是在正常細胞和組織中也會表達的抗原,理論上,這就存在“off-tumor targeting”以及產生毒性的風險。該報告發現,與預期一樣,被用於大部分臨床試驗的CAR靶點在正常組織中低表達,但CD123MUC1是兩個例外。

為了更好地理解哪些癌症類型更適合利用CAR療法治療,科學家們還分析了CAR靶點在癌症組織中的表達模式。他們發現,CD19在大多數淋巴瘤樣本中均有中-高(M–H)表達。此外,α-fetoprotein(AFP)是最值得注意的靶點之一,該蛋白在所有HPA肝癌樣本中均有表達,且主要是中-高(M–H)表達,並有證據表明,相對正常組織,AFP在肝癌中過量表達(圖3c)。

 

數據65個潛力CAR靶點

該報告還提出了65個未進入臨床研究的潛在CAR靶點,具體如下:

這些靶點中8個已被FDA批准用於其它療法,分別為GLRB、KCNN4、ALPPL2、SLC22A12、HMMR、CD2、CD3G和CD3D (圖4g)。此外,TNFRSF13CCD37最近已被作為CAR靶點在臨床前模型中進行測試。

總結來說,報告作者們認為,這項分析可幫助CAR療法的設計(圖5),改善靶點與患者的匹配,真正發揮CAR療法(CAR-T、CAR-NK等)的抗癌潛能,使更多患者獲益。

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