2020年11月25日，中國市場監管總局、國家藥監局、國家發展改革委、商務部、國家衛生健康委、海關總署、國務院港澳事務辦公室、國家中醫藥局等八部門聯合發佈《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》（簡稱《工作方案》），明確推進粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展，探索建立互動互利的藥品醫療器械合作新模式。

《工作方案》提出推動粵港澳監管機制對接，在大灣區內地9市和港澳之間建立涵蓋採購、進口、通關、貯存、配送、使用全過程管理的監管體系，並將指定醫療機構使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，由國家藥監局批准改為由國務院授權廣東省人民政府批准。

事實上，從全國藥品和醫用器械耗材採購金額來看，廣東省是不折不扣的醫藥採購大省。據廣東省藥品交易中心此前發佈的資料，廣東省藥品交易金額連續三年超過900億元/年，再加上耗材採購金額，“千億市場”實至名歸。

行業普遍認為，新政策發佈意味著將“千億市場”面向全球創新醫藥產品加大開放力度，有利於全球創新產品快速進入中國市場，讓患者及時用得上、用得起臨床急需藥械產品，享受全球醫藥創新的紅利。

國際化創新迎大市場

2019年5月，國家藥品監督管理局局長焦紅在廣東省調研粵港澳大灣區建設工作時指出，國家藥品監督管理局以高度的責任感和使命感，切實加強藥品監管工作，推動醫藥產業研發創新，持續深化審評審批制度改革，加大對大灣區內醫藥產業研發創新的服務支援力度，助力大灣區醫藥產業高品質發展，滿足公眾用藥用械需求。

為加強在藥物、醫療儀器和中藥監管等方面的交流合作，國家藥品監督管理局與香港特別行政區政府食物及衛生局相繼簽署了《關於藥品監管領域的合作協定》和《關於中藥標本館建設、研究與管理的合作協定》，以加強相關領域交流合作，保障粵港澳大灣區民眾的健康。

最新發佈的《工作方案》提出加快國家藥監局藥品和醫療器械審評檢查大灣區分中心建設，該中心將作為國家藥監局藥品和醫療器械審評中心的派出機構，主要承擔協助國家藥監局藥品和醫療器械審評機構開展審評事前事中溝通指導及相關檢查等工作，建立審評審批的便捷機制。

值得關注的是，作為此次《工作方案》的重點任務，將在粵港澳大灣區內地9市開展臨床急需、已在港澳上市創新產品進口審核試點：

一是在大灣區內地9市開業的指定醫療機構使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，由國家藥監局批准改為由國務院授權廣東省人民政府批准；

二是在大灣區內地9市暫停實施《醫療器械監督管理條例》第十一條第二款，區域內開業的指定醫療機構使用臨床急需、港澳公立醫院已採購使用、具有臨床應用先進性的醫療器械，由廣東省人民政府批准。

香港特別行政區的藥品管理法律體系呈平行管理的特點，根據藥品的不同類別分別立法，比如中藥由《中醫藥條例》監管，西藥受《藥劑業及毒藥條例》管制，部分條例還分散在《進出口條例》《危險藥物條例》《不良醫藥廣告條例》等法規之中；澳門的中西藥註冊統一依照第59/90/M 號法令規定的預先登記管理機制，由藥物事務廳執行登記工作。

由於香港、澳門的藥品監管政策較早與國際接軌，因此在臨床試驗、進口監管和上市後監管等方面，都遵循著人用藥品註冊技術要求國際協調會議（ICH）準則。全球創新藥物一旦經過海外監管部門的審批，想進入香港、澳門市場進行銷售，監管流程較為靈活。

隨著原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在2017年正式加入ICH，醫藥創新審評審批改革逐步深化，創新藥物審批上市速度持續加快。同時，2018年國務院允許在海南博鼇樂城先行區使用國內尚未註冊、國外已經上市的創新藥械產品，先行區進口特許藥械品種數量持續增加，全球創新藥品的特殊監管經驗不斷得到積累。

業內人士分析指出，港澳接受國際多中心臨床資料，《工作方案》將臨床急需、已在港澳上市的藥械納入大灣區創新監管探索，企業應當積極把握機遇，聚焦和把握中國未被滿足的臨床需求，主動提高藥品研發品質，積極開展國際多中心臨床試驗，節約產品上市成本和時間週期。

中醫藥產業升級機遇

在中醫藥現代化、國際化背景下，大灣區整合優勢資源打造醫療高地，促進融合發展打造創新高地，夯實發展基礎打造人才高地，深化互利合作打造產業高地，助力“一帶一路”打造國際化高地等主要任務，已經成為區域中醫藥產業發展的重點工作。

此次發佈的《工作方案》，也在傳承創新、輻射發展、帶動引領方面對中醫藥產業升級提出目標。檔提出，支援在橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園發展中醫藥產業，簡化外用中成藥註冊審批流程。國家藥監局委託廣東省藥監局對在港澳已上市傳統外用中成藥進行審批，具體目錄由廣東省藥監局商港澳藥品監管部門制定並報國家藥監局備案。

此外，重點推進中醫藥產品創新研發，支援在橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園設立中醫藥產品創新孵化中心，鼓勵中醫醫療機構在產業園發展醫療機構製劑，鼓勵在產業園研發中醫醫療器械。

同時，為進一步加強中醫藥政策和技術研究，由廣東省藥監局、國家藥監局南方醫藥經濟研究所與橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園共同開展中醫藥標準和國際交流策略等政策和技術研究，搭建中醫藥政策和技術研究、交流、傳播平臺，為加快完善中醫藥政策體系建設、促進中醫藥事業發展獻言建策，推動中醫藥標準化、現代化、國際化。

在此之前，海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區管理局局長顧剛在接受媒體採訪時坦言：“樂城先行區建設初期，跨國藥企都不願意見我們，企業覺得樂城太小了，市場發展不起來。但是，樂城的‘先行先試’提供了一個觀察樣本，也收穫不少可推廣、可複製的經驗。”

現在，中國醫藥監管創新生態不斷完善，全球創新產品監管經驗愈發成熟，面對“千億級別”的區域市場機會，創新企業、跨國企業、中藥企業未來如何把握非常值得期待！

《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》

為深入實施《粵港澳大灣區發展規劃綱要》，推進粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展，探索建立互動互利的藥品醫療器械合作新模式，提升監管體系和能力現代化水準，制定本方案。

一、總體要求

（一）指導思想。

以習近平新時代中國特色社會主義思想為指導，深入貫徹落實習近平總書記關於粵港澳大灣區建設的重要指示精神和“四個最嚴”要求，按照黨中央、國務院決策部署，堅持新發展理念，深入推進“放管服”改革，創新藥品醫療器械監管方式，整合監管資源，促進醫藥產業在粵港澳大灣區融合發展，更好地滿足粵港澳大灣區居民用藥用械需求，保障用藥用械安全，塑造具有創新活力的健康灣區。

（二）基本原則。

堅持“一國兩制”、依法辦事。把維護國家藥品醫療器械監管體制和尊重港澳監管機制差異有機結合起來，推動粵港澳監管機制對接，促進藥品醫療器械創新發展，實現粵港澳大灣區醫藥產業共同發展。

堅持共用發展，改善民生。堅持以人民為中心的發展思想，圍繞粵港澳大灣區居民需求，通過創新藥品醫療器械監管方式，不斷提供優質的藥品醫療器械和服務，使粵港澳大灣區居民獲得感、幸福感、安全感更加充實、更有保障、更可持續。

堅持分步實施，試點先行。針對粵港澳大灣區內地進口藥品醫療器械需求，為加強監管確保安全，堅持分步實施，先期在一些條件比較成熟的地方和醫療機構作為試點，在取得可複製、可推廣經驗後擴展至粵港澳大灣區其他符合要求的區域和醫療機構。

（三）總體目標。

到2022年，基本建立粵港澳大灣區內地醫療機構使用港澳上市藥品醫療器械的體制機制，粵港澳大灣區內地指定醫療機構基本具備為港澳提供高水準的醫療用藥用械條件；建設粵港澳大灣區內地與港澳地區藥品醫療器械研發、生產、流通和使用的“軟聯通”機制，推動粵港澳大灣區醫藥產業融合發展，積極穩妥開展港澳外用中成藥審評審批、港澳藥品醫療器械在大灣區內地生產等試點工作；建立國家藥品醫療器械技術支撐機構，促進粵港澳大灣區醫藥產業快速健康發展；憑藉粵港澳大灣區的國際化區位優勢，推進中醫藥標準化、現代化、國際化。

到2035年，建立完善的粵港澳大灣區藥品醫療器械監管協調機制，為港澳和大灣區內地居民提供便利的藥品醫療器械產品及服務；打造粵港澳大灣區醫藥產業高水準科技創新平臺，實現粵港澳大灣區醫藥產業深度融合和藥品醫療器械生產製造產業升級，建成全國醫藥產業創新發展示範區和宜居宜業宜遊的國際一流灣區。

二、重點任務

（一）在粵港澳大灣區內地9市開業的指定醫療機構使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，由國家藥監局批准改為由國務院授權廣東省人民政府批准。

一是實施範圍。關於指定醫療機構範圍。港澳醫療衛生服務提供主體在粵港澳大灣區內地9市以獨資、合資或者合作等方式設置，且經廣東省衛生健康委審核確定的醫療機構。堅持分步實施，先期以香港大學深圳醫院為試點，在取得階段性進展後逐步擴展至其他符合要求的指定醫療機構。相關核定條件和程式由廣東省衛生健康委負責制定。關於進口藥品目錄範圍。由廣東省衛生健康委、藥監局會同港澳衛生部門根據臨床需求和藥品上市情況確定進口藥品目錄，並實行動態調整。

二是實施程式。關於進口審批。指定醫療機構提出臨床用藥需求申請，廣東省衛生健康委根據申請出具審核意見，評估內容包括擬進口藥品是否屬於臨床急需。指定醫療機構根據審核意見向廣東省藥監局提出進口申請，符合要求的，由廣東省藥監局核發批件。關於通關管理。指定醫療機構憑批件向粵港澳大灣區內地口岸藥監局申請辦理《進口藥品通關單》，海關按規定辦理通關手續。指定醫療機構按規定委託藥品經營企業採購、進口和配送藥品。

（二）在粵港澳大灣區內地9市暫停實施《醫療器械監督管理條例》第十一條第二款，區域內開業的指定醫療機構使用臨床急需、港澳公立醫院已採購使用、具有臨床應用先進性的醫療器械，由廣東省政府批准。

一是暫停法規條款實施。暫時調整《醫療器械監督管理條例》第十一條第二款“向我國境內出口第二類、第三類醫療器械的境外生產企業，應當由其在我國境內設立的代表機構或者指定我國境內的企業法人作為代理人，向國務院食品藥品監督管理部門提交註冊申請資料和註冊申請人所在國（地區）主管部門准許該醫療器械上市銷售的證明檔”在粵港澳大灣區內地9市實施。

二是實施範圍。關於指定醫療機構範圍。港澳醫療衛生服務提供主體在粵港澳大灣區內地9市以獨資、合資或者合作等方式設置，且經廣東省衛生健康委審核確定的醫療機構。堅持分步實施，先期以香港大學深圳醫院為試點，在取得可複製、可推廣的經驗後逐步擴展至其他符合要求的指定醫療機構。相關核定條件和程式由廣東省衛生健康委負責制定。關於進口醫療器械目錄範圍。港澳公立醫院已採購使用、屬於臨床急需、具有臨床應用先進性的醫療器械，由廣東省衛生健康委、藥監局會同港澳衛生部門根據臨床需求確定進口醫療器械目錄，並實施動態調整。

三是實施程式。關於進口審批。指定醫療機構提出用械申請，廣東省衛生健康委對臨床需求進行評估並出具審核意見，評估內容包括擬進口醫療器械是否屬於臨床急需且無其他治療手段、國內目前已上市產品能否達到同等治療效果、醫療機構的器械使用能力等。廣東省藥監局對臨床應用先進性進行評估，對國內無同品種獲批註冊上市的醫療器械予以支持並出具進口批復意見。廣東省商務廳按相關規定對屬於大型醫用設備的醫療器械出具進口審核意見。關於通關管理。指定醫療機構憑廣東省藥監局的批復意見（屬於大型醫用設備的醫療器械還應提供廣東省商務廳出具的進口審核意見）申請醫療器械進口報關，廣東海關按規定核驗放行。指定醫療機構按規定委託醫療器械經營企業採購、進口和配送醫療器械。

（三）加快國家藥監局藥品和醫療器械審評檢查大灣區分中心建設。大灣區分中心作為國家藥監局藥品和醫療器械審評中心的派出機構，主要承擔協助國家藥監局藥品和醫療器械審評機構開展審評事前事中溝通指導及相關檢查等工作，建立審評審批的便捷機制。

（四）支援在橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園發展中醫藥產業。一是簡化外用中成藥註冊審批流程。國家藥監局委託廣東省藥監局對在港澳已上市傳統外用中成藥進行審批，具體目錄由廣東省藥監局商港澳藥品監管部門制定並報國家藥監局備案。二是推進中醫藥產品創新研發。支援在橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園設立中醫藥產品創新孵化中心，鼓勵中醫醫療機構在產業園發展醫療機構製劑，鼓勵在產業園研發中醫醫療器械。三是加強中醫藥政策和技術研究。由廣東省藥監局、國家藥監局南方醫藥經濟研究所與橫琴粵澳合作中醫藥科技產業園共同開展中醫藥標準和國際交流策略等政策和技術研究，搭建中醫藥政策和技術研究、交流、傳播平臺，為加快完善中醫藥政策體系建設、促進中醫藥事業發展獻言建策，推動中醫藥標準化、現代化、國際化。

（五）在粵港澳大灣區開展藥品上市許可持有人、醫療器械註冊人制度改革。藥品上市許可持有人、醫療器械註冊人為港澳企業的，由其指定粵港澳大灣區內地企業法人履行藥品上市許可持有人、醫療器械註冊人義務的，與相關港澳企業承擔連帶責任。支持港澳藥品上市許可持有人、醫療器械註冊人將持有的藥品醫療器械在粵港澳大灣區內地9市符合條件的企業生產。

（六）在中山市設立藥品進口口岸。按程式申報在廣東省中山市增設藥品進口口岸，評估論證將廣東省藥品檢驗所中山實驗室作為口岸藥品檢驗所。

三、保障措施

（一）建立協作機制。國家市場監管總局、國家藥監局會同國家發展改革委、商務部、國家衛生健康委、海關總署、國務院港澳辦、國家中醫藥局等有關部門協調推動實施相關工作。廣東省人民政府牽頭建立廣東省內及與港澳特別行政區政府之間的協作機制，具體負責落實工作。國家藥監局指導廣東省藥監局同港澳藥品監管等部門建立粵港澳三地藥品監管協作機制，研究確定協作重要事項，定期通報監管情況，動態調整允許使用的藥品醫療器械目錄和範圍。

（二）健全配套制度。廣東省藥監局會同有關方面梳理藥品醫療器械創新監管配套制度清單，根據職能分別制定指定醫療機構、藥品醫療器械在粵港澳大灣區的採購、進口、通關、貯存、配送、使用全過程監管配套制度和管理辦法，明確指定醫療機構的認定條件，規範臨床急需藥品醫療器械的進口程式和使用條件，細化貯存、維護、管理要求，明確不良反應、不良事件監測、應急處置等內容。涉及內地對港澳單獨開放措施，納入內地與香港、澳門《關於建立更緊密經貿關係的安排》（CEPA）框架下實施。

（三）落實監管責任。廣東省各相關職能部門按照擬定的配套制度嚴格審核審批，做到申請條件、申報材料、進口通關流程及使用管理等不變，審批標準不降低，嚴防臨床急需進口藥品醫療器械管理失控。加快建設臨床急需進口藥品醫療器械監管資訊平臺，建立涵蓋採購、進口、通關、貯存、配送、使用全過程管理的追溯體系，實現藥品醫療器械來源可溯、去向可追、風險可控、責任可究。加強日常監督檢查，探索實施分級分類監管、“日常檢查+飛行檢查”等措施。健全不良反應、事件監測體系，建立不良反應、事件監測資訊通報機制，及時採取有效措施控制風險。

（四）強化主體責任。嚴格執行醫療機構准入條件，實施法定代表人承諾制。指定醫療機構加強藥品醫療器械採購、進口、使用、貯存、維護保養、倫理審核、患者知情同意、不良事件報告、產品召回、損害賠償等管理。藥品醫療器械經營企業加強採購、進口、貯存和配送管理。醫療機構申請臨床急需進口藥品醫療器械的，必須由法定代表人簽署承諾書，承諾申報資料真實，確保藥品醫療器械在本醫療機構使用，對所進口藥品醫療器械的使用風險負全部責任。

（五）完善救濟體系。指定醫療機構與患者簽訂知情同意書，明確糾紛解決途徑，借鑒港澳處理醫療事故的工作模式，參照國際通行的保險賠付機制，保障患者在使用進口藥品醫療器械後出現醫療事故情況下的合法權益。藥品監管部門負責制定應急預案，指定醫療機構負責制定應急方案，加大輿情監測力度，快速有效做好事故核查、處置等工作。

癌症現已成為中國高發疾病之一。正如《健康中國行動（2019~2030年）》所強調的，癌症患者承受著沉重的疾病負擔，存在著巨大的未滿足需求。在中國，每10分鐘就有55人死於癌症；全球約有50%的胃癌、肝癌和食道癌病例來自中國。另外，診斷時間過晚也加重了患者的疾病負擔。在中國，約有55%的肝癌患者在確診時已處於III期或IV期，這一數字在美國和日本分別為15%和5%。中國還有著獨特的流行病學特徵和患者類型。比如，中國肺腺癌患者的EGFR突變率為61%，而美國僅為11%（下圖）。中國的癌症發病率持續上升，與發達國家相比，國內的基本醫療條件仍有明顯差距。雖然中國每百萬人口腫瘤醫生數量已從2005年的14人增加到2018年的26人，但仍落後於美國（美國每百萬人口腫瘤醫生數為60）。惡性腫瘤治療效果也呈相似趨勢。2005~2015年國內淋巴瘤的五年生存率從44%升至61%，美國則超過90%。 全球癌症新發1810萬例，死亡960萬例
2018年全球預計有1810萬癌症新發病例和960萬癌症死亡病例（全球所有年齡段、性別，包括非黑色素瘤皮膚癌在內的所有癌症發病比例的推算資料）。 亞洲癌症新發占50%，死亡占70%
新增的1810萬癌症患者中，亞洲占將近50%；而死亡的960萬癌症患者中，亞洲則占了近70%；1810萬新增癌症病例中，有950萬為男性，亞洲男性占發病總數的50%，死亡率達60%；另外860萬新增女性癌症患者種，發病率亞洲女性占47.5%，死亡率略微超過一半。

肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症
全球新發癌症發病率最高的依次為：肺癌（11.6%）、乳腺癌（11.6%）、結腸直腸癌（10.2%）、前列腺癌（7.1%）、胃癌（5.7%）；全球死亡率最高的癌症依次為：肺癌（18.4%）、結腸直腸癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）。
肺癌是“男性頭號殺手”，乳腺癌是“女性頭號殺手”
男性中，肺癌發病率（14.5%）和死亡率（22%）最高。男性癌症發病率其次分別是前列腺癌（13.5%）、結腸直腸癌（10.9%）、胃癌（7.2%）、肝癌（6.3%），死亡率其次則分別是肝癌（10.2%）、胃癌（9.5%）、結腸直腸癌（9%）、前列腺癌（6.7%）。

女性中，乳腺癌發病率（24.2%）和死亡率（15%）最高。女性癌症發病率其次分別是結腸直腸癌（9.4%）、肺癌（8.4%）、宮頸癌（6.6%）、甲狀腺癌（5.1%），死亡率其次分別是肺癌（13.8%）、結腸直腸癌（9.5%）、宮頸癌（7.5%）、胃癌（6.5%）。

中國癌症發病率，死亡率全球第一。1800萬新增癌症病例及960萬癌症死亡病例中，中國新增病例數占380.4萬例、死亡病例數占229.6萬例。這一組資料也就意味著：全球每新增100個癌症患者中，中國人就占了21個。也就是說，中國每天有超過1萬人確診癌症，平均每分鐘有7個人得癌症。每死亡100個癌症患者中，中國人占將近24個。平均每天都有6000多人死於癌症，每分鐘就有將近5人死於癌症。

肺癌同樣是中國發病率、死亡率最高的癌症。相對於全球，中國結直腸癌、肝癌、食道癌、胃癌等消化系統癌症仍占很大比例。

日前，《幹細胞轉化醫學》雜誌上的最新研究顯示，胎盤羊膜來源的間充質幹細胞通過調節B細胞反應來抑制肺部炎症反應，從而阻止纖維化進展。研究指出，新鮮分離的間充質幹細胞和短期體外擴增的間充質幹細胞的治療能力相似，因此應鼓勵這種療法的臨床轉化。近年來，間充質幹細胞被廣泛應用到了纖維化疾病的治療研究中，本文結合最新進展，幫助大家進一步瞭解間充質幹細胞治療纖維化疾病的未來趨勢。

人體各個器官都有可能發生纖維化疾病

由於人體內外複雜的工作機制和環境，器官在行使基本職能的過程中幾乎不可避免的造成損傷，如果是較小的損傷，那麼器官自身的實質細胞即可通過一系列修復措施將受損的器官恢復正常的結構和功能。然而，如果損傷較大，即損傷程度超過了實質細胞的修復能力時，細胞外基質就會大量增生以修復受損的組織，導致結締組織異常增生，這時候就會發生器官的纖維化病理病變。簡單來說，纖維化疾病就是器官對於損傷的過度修復造成的。隨著纖維化程度的進一步加重，最終發展為器官硬化，乃至衰竭。

纖維化疾病幾乎可以在人體的各個器官發生，常見的如肝纖維化和肺纖維化。病毒、酒精等刺激因素攻擊正常肝細胞使其損傷，且炎症細胞和肝星狀細胞活化導致肝臟的正常結構和功能被破壞，最終發生肝纖維化。而肺纖維化主要表現為肺組織增厚或形成瘢痕、肺泡結構紊亂。

器官纖維化如不及時治療將造成器官功能衰竭。流行病學資料表明，僅肝硬化就影響著全球數億人口，每年造成上百萬人死亡，已成為最常見的死亡原因之一。而肺纖維化，診斷後平均生存期僅為2.8年，死亡率高於大多數腫瘤疾病，因此被稱作一種“類腫瘤疾病”。現階段器官纖維化的主要治療方法包括：藥物治療和器官移植。遺憾的是，由於器官移植一直存在供不應求的情況，且自體對於移植的器官不可避免的產生排異反應，所以滿足不了大部分纖維化疾病患者的需求。藥物治療雖然能夠延緩疾病的進展，延長患者生存時間，但也不能徹底治癒纖維化疾病。那麼，還有什麼可行的治療纖維化疾病的方法呢？研究人員在幹細胞領域找到了答案！

間充質幹細胞治療纖維化的機制

自2009年12月美國Osiris公司上市了世界上第一個幹細胞新藥Prochymal®以來，迄今已有多種間充質幹細胞新藥被批准臨床應用。1968年，研究人員最先從骨髓中分離出間充質幹細胞，後續發現除了骨髓之外，臍帶、脂肪組織等都是間充質幹細胞的來源。間充質幹細胞具有強大的分化、自我更新能力，即間充質幹細胞可以“變”成不同的細胞，這種猶如孫悟空七十二變般的“法力”使它成為細胞治療領域的佼佼者。

首先，間充質幹細胞具有“歸巢”能力。幹細胞在體內能夠按需遷移到靶組織器官後通過增值分化為受損的組織細胞進行器官修復。這種“歸巢”現象是在受損器官分泌的生物因數的引導下完成的：生物因數充當“信使”引導間充質幹細胞轉移到受損傷的部位發揮作用。與藥物治療不同，植入體內的間充質幹細胞在遷移、發揮作用後不會被代謝外排，而是與機體“合二為一”。其次，間充質幹細胞具有分化能力。幹細胞定向遷移到患病器官後，在器官特定的環境誘導下定向分化為和器官細胞相同的細胞，使得器官的實質細胞增多，提高器官運行能力，減輕纖維化程度。最後，間充質幹細胞可分泌多種生物活性物質參與調節免疫反應、修復受損器官。在間充質幹細胞移植治療大鼠急性肝衰竭的研究中表明，幹細胞分泌的IL-10是減輕大鼠肝損傷的重要炎症因數。研究人員還發現脂肪間充質幹細胞分泌的肝細胞生長因數和血管內皮生長因數是促進幹細胞增殖的關鍵因素，而分泌的巨噬細胞遷移抑制因數是抑制肝細胞纖維化的主要成分。除此之外，間充質幹細胞分泌的相關酶類、干擾素都在複雜的治療器官纖維化的過程中發揮作用。

間充質幹細胞治療纖維化的臨床研究

2016年，國內專家發表了間充質肝細胞治療肝纖維化的臨床研究結果，他們將60例肝纖維變性引起的肝纖維化患者隨機分為青黴胺組和間充質幹細胞 +青黴胺組，每組30例，記錄治療前後對肝纖維化，肝功能和血清學指標的治療效果並進行比較。結果發現，治療後兩組的血清學指標水平均降低，而間充質幹細胞+青黴胺組的細胞因數水準明顯低於青黴胺組。說明間充質幹細胞和青黴胺的聯合治療對肝豆狀核變性引起的肝纖維化具有明顯的積極作用[2]。

2017年，著名期刊《Chest》線上發表了一項關於同種異體人間充質幹細胞治療特發性肺纖維化I期安全性臨床試驗。9例輕度至中度特發性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質幹細胞。60周後的評估結果表明未發生嚴重不良事件，證明了間充質幹細胞輸注治療輕、中度特發性肺纖維化的安全性[3]。

2019年，《幹細胞轉化醫學雜誌》雜誌報導了人體內高劑量幹細胞治療特發性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結果[4]。20名受試者被隨機分為兩組，分別為間充質幹細胞治療組和安慰劑組。肺功能指標的分析顯示，間充質幹細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發展，安全性評估未發現治療相關的顯著不良反應事件，證明了幹細胞治療的有效性和安全性。

除了以期刊形式發表的研究結果外，通過ClinicalTrials.gov網站查詢，包括已完成或正在進行的各類間充質幹細胞治療纖維化疾病的臨床研究專案多達64項，其中有18項已經完成（Completed）。這標誌著間充質幹細胞在治療纖維化疾病中具有重大作用和重要地位。

原創作者：江南大學 Conanism  專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

癌細胞是由正常細胞變異而成，比正常細胞更有進化的優勢，比如持續的繁殖，擅長適應新的環境。面對癌細胞這個異類，人體的免疫系統會成為天然的保衛戰士，幫助我們清除癌細胞，達成免疫平衡。但當免疫系統功能下降，平衡被破壞，癌症就隨之而來。因此，癌細胞的一生是和免疫系統鬥爭的一生，你強我弱，你弱我強，勝者為王，敗者為寇。
據中國國家癌症中心公佈的資料顯示，近年來，中國每年新增癌症患者近400萬，平均每天有1萬以上的人被確診癌症，每分鐘有7.5個人。而為了攻克癌症，除了傳統的放化療和靶向治療，近幾年的癌症免疫療法取得了長足進步，“PD-1抗體”、“CAR-T細胞”、“溶瘤病毒”等以調節免疫系統為主的療法創造了無數奇跡。但如何精准有效的把癌細胞清除殺滅，這依舊是每位患癌病人最夢寐以求的一件事，也是研發人員和臨床醫生目前努力的方向之一。值得關注的是，從今年6月以來，在這100多天的時間裡，各國科學家們已經陸續發表或研發了諸多種消滅癌細胞的新方法和新手段，話不多說，直接上重點。
1. 免疫毒素一分為二，精准狙殺癌細胞

9月，在PNAS期刊上來自俄亥俄州立大學等機構的科學家們通過研究發現了^[1]，將免疫毒素分為無活性和良性兩部分然後分別傳遞至癌細胞這一策略，能有效消滅癌細胞，還能保護健康非癌變的細胞不受影響，這一策略有望為未來開發治療癌症的靶向性療法奠定一定的基礎。

免疫毒素能將免疫物質與毒素相結合，免疫物質能吸附癌細胞，從而促進毒素進入到癌細胞中並狙殺癌細胞，同時還不會損傷附近的健康細胞。而分裂免疫毒素的關鍵在於只有癌細胞能接受分裂毒素的兩部分。研究者們先發現了能在實驗室的細胞培養液和小鼠體內的癌細胞中重建這種功能性的毒素。同時，研究者們證實了，當分裂後，毒素的分裂部分並不會損傷健康細胞，但當其重新組合成為原始的毒素時就能狙殺癌細胞。
截止到目前為止，研究者們實現的是，將分裂的免疫毒素的一部分運輸到癌細胞後重建具有完整功能的毒素，但另一部分的特異性運輸還有待於進一步研究實現。如果生物化學家能找到一種方法將毒素蛋白的兩部分都運輸到癌細胞中，那麼毒素的這兩部分或許都有望消滅癌細胞。若這一策略可以實現，其可以大幅度增加可治療的人類癌症的範圍，同時增加靶向的選擇性和安全性。

2. 靶向中心粒殺滅乳腺癌細胞

9月，Nature期刊上報導了來自約翰霍普金斯大學醫學院等機構的科學家們發表的論文^[2]，經過研究發現，通過選擇性攻擊中心粒可以殺滅不斷繁殖的人類乳腺癌細胞。雖然目前僅在實驗室培養和患者機體自身衍生的細胞中進行了研究，但未來或有望幫助研究人員開發新型的一類中心粒功能抑制劑，從而殺滅一部分患者機體的乳腺癌細胞，而且不會損傷機體其它健康的細胞。

中心粒扮演著中心體結構核心的角色，當細胞分裂時中心體能夠組裝賦予細胞形狀並幫助分裂DNA的蛋白的薄壁管。研究人員發現，一類人類乳腺癌細胞系，其依賴於中心粒來進行分裂和生存。且中心粒依賴性的乳腺癌細胞攜帶有一部分特殊的基因組，這段基因組會被異常地複製數次，並且這種能高水準編碼名為TRIM37蛋白質的特殊基因組能控制中心體。隨後，研究者使用了一種名為PLK4抑制劑的藥物，該抑制劑能干擾製造中心粒的蛋白。結果證實了猜想，使用PLK4抑制劑後，乳腺癌細胞無法再繼續分裂，且大部分細胞停止了生長或者發生了死亡，同時也會使得健康細胞相對不受傷害。後期，研究們也將繼續探究對PLK4抑制劑較為敏感的其它人類癌細胞系。

3. 靶向細胞代謝，消除耐藥性癌細胞

利用化療能夠有效治療諸如白血病等血液癌症，然而耐藥性癌細胞往往會躲避最原始的藥物治療策略從而促進癌症復發。9月，在Cell Metabolism上的研究報告中，來自哈佛大學等機構的科學家們^[3]通過研究識別出了耐藥性癌細胞的獨特特徵，這些耐藥性癌細胞會通過利用營養物質發生代謝過程的短暫改變，相關研究結果或能幫助研究人員開發新方法來靶向作用癌細胞的代謝通路從而有效消滅耐藥性癌細胞

我們通常認為耐藥性與永久性的遺傳改變有關，但研究者發現，化療後的癌細胞會經歷短暫的細胞代謝的改變，尤其是會改變利用氨基酸—穀氨醯胺的方式，並將其幾乎完全用於促進核苷酸產生的過程中去。研究者指出，若在這短暫的時間內靶向癌細胞的代謝過程，癌細胞就會變得非常脆弱。因此，研究者嘗試了靶向作用癌細胞穀氨醯胺代謝或核苷酸產生，發現耐藥性癌細胞被消除，患者的疾病症狀得到改善。若可以靶向作用癌細胞代謝改變的確切時刻，將其與化療結合，不僅可以攻克耐藥性癌細胞，或將解決化療所產生的一系列毒性問題。

4. 理想新靶標TREM2，可完全消除腫瘤

8月，華盛頓大學醫學院Marco Colonna團隊在Cell期刊上線上發表題為“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究論文^[4]，該研究發現TREM2-/-小鼠比野生型（WT）小鼠對各種癌症的生長具有更強的抵抗力，且對抗PD-1免疫療法的反應更加敏感。

TREM2是Ig超家族的骨髓受體，在阿爾茨海默病期間傳遞細胞內信號。同時，腫瘤浸潤巨噬細胞也表達TREM2，它可以結合脂質並通過DAP12傳遞細胞內信號。在小鼠腫瘤模型中，研究們發現TREM2缺陷會影響髓系和淋巴系腫瘤浸潤，導致巨噬細胞浸潤的複雜重塑，促進T細胞和NK細胞的富集和活化。此外，研究還發現mAb介導的對TREM2的調節促進了腫瘤內骨髓間室的重塑，促進了保護性T細胞反應，增強了抗PD -1的免疫治療。TREM2在腫瘤內部高水準表達而不是在腫瘤外部，對外周組織幾乎沒有影響，這意味著，通過抗TREM2 mAb重塑與腫瘤相關的巨噬細胞是補充檢查點免疫療法的有希望的途徑。

5. 靶向脂肪酸，協助殺滅癌細胞

近日，在期刊Developmental Cell^[5]研究報告中，來自華盛頓州立大學等機構的科學家們通過研究發現，一種名為雙高-γ-亞麻酸（DGLA）的脂肪酸或能幫助殺滅人類癌細胞。研究者表示，DGLA能在動物模型和現實的癌細胞中誘導鐵死亡過程（ferroptosis），而鐵死亡是近些年來研究人員發現的一種鐵離子依賴性的細胞死亡類型，其與多種疾病的發生有關。

研究人員利用秀麗隱杆線蟲作為動物模型，給線蟲餵食富含DGLA的細菌會殺滅線蟲體內所有的生殖細胞以及能產生生殖細胞的幹細胞，而細胞死亡的方式往往會攜帶有多種鐵死亡的跡象，且線上蟲研究中所觀察到的很多機制都與哺乳動物系統中細胞鐵死亡的標誌相一致，其中就包括氧化還原鐵離子的存在以及細胞無法修復氧化的脂質。研究者發現，DGLA同樣能夠誘導人類癌細胞發生鐵死亡，而且當DGLA與另外一種名為醚酯的脂肪酸發生相互作用時能幫助癌細胞產生一種抵禦DGLA的保護性效應，當移除醚酯後，在DGLA存在的情況下，機體細胞死亡的速度加快。這一研究結果或有望幫助研究人員開發新型抗癌療法。

6. 靶向AKT型癌細胞的致命糖

和體內任何細胞一樣，癌細胞也需要葡萄糖來為細胞的增殖和生長提供養料，特別是癌細胞代謝葡萄糖的速度比正常細胞要快得多。南加州大學維特比化學工程和材料科學系的研究人員就發現了AKT型癌細胞的弱點^[6]：無法靈活利用不同類型的糖。當癌細胞接觸到半乳糖時，癌細胞會因無法適應而死亡。

研究人員發現，致癌基因不僅具有誘導細胞癌變的作用，還可能影響癌細胞對糖類的代謝方式。擁有致癌基因AKT的癌細胞無法代謝半乳糖，因此，當它們的生活環境僅有半乳糖時，就會逐漸消亡。值得一提的是，研究人員還發現在半乳糖中生存了大約15天后，部分癌細胞開始重新生長，可能是由於某些亞群的細胞通過自我適應和重新程式設計對半乳糖產生了抗性。此外，研究團隊還發現半乳糖對具有MYC基因突變的癌細胞不起作用。雖然這一發現並不意味著半乳糖可以有效治療AKT型癌細胞，但它確實揭示了部分癌細胞的一個重要缺陷，提供了一種新的治療思路。

7. 靶向FTO蛋白，有效殺滅其它療法無法殺滅的癌細胞

6月下旬，一篇發表在Cancer Cell上的研究報告中^[7]，來自美國希望之城國家醫療中心等機構的科學家們開發了兩種潛在的小分子抑制劑（CS1和CS2）靶向FTO蛋白，其或能有效抑制多種癌症中腫瘤細胞的生長，甚至在其它療法無法發揮作用時依然能發揮作用。同時，研究者還通過研究揭示了癌症幹細胞不斷補充的機制以及癌細胞如何躲避宿主機體免疫系統的監視，強調了如何利用潛在的抑制劑來靶向作用FTO，從而使其成為治療多種癌症的新型療法。

FTO蛋白在癌症發生和進展上扮演著關鍵角色，能促進癌細胞的生長、自我更新、轉移和免疫逃逸。研究結果表明，利用相對較低劑量的CS1和CS2（隔日10次，5mg/k g/天）進行治療或能加倍急性髓性白血病（AML）小鼠模型的中位元總生存期。且將FTO抑制劑療法與其它療法相結合或能改善癌症患者的治療結局，因為這種方法能夠根除癌症幹細胞和抑制宿主機體免疫系統的機制。CS1和CS2能夠抑制FTO連接靶向信使RNAs，包括致癌基因MYC和CEBPA，以及免疫檢查點基因LILRB4。相比此前已報導的FTO抑制劑而言，研究者所開發的CS1和CS2在殺滅AML細胞的效力是前者的至少10倍。目前，研究人員正在深入優化CS1和CS2，從而開發改進版的FTO抑制劑化合物，使其更加有效的發揮治療作用並降低其所產生的副作用。

8. CDK抑制劑CR8作為分子膠水降解劑可殺死癌細胞

6月，在Nature期刊上美國布羅德研究所和瑞士巴塞爾弗裡德里希-蜜雪兒生物醫學研究所的科學家們發現了一種新型分子膠水降解劑——細胞週期蛋白依賴激酶CDK抑制劑CR8^[8]。通過剖析CR8的分子作用機制，研究人員闡述了與CDK結合的CR8誘導CDK12/cyclin K與CUL4/DDB1直接形成複合物，從而繞過對底物受體DCAFs的要求，使cyclin K發生泛素化並通過蛋白酶體系統降解。

分子膠水是一類能夠介導蛋白質-蛋白質相互作用的小分子化合物，當其中一個蛋白質分子為泛素連接酶時，分子膠水可以引起另外一個蛋白質發生泛素修飾，並通過蛋白酶體途徑發生降解。與傳統意義上的小分子抑制劑不同，分子膠水是一種能夠使傳統藥理學方法難以治療的靶點失活的新策略。研究者們進一步通過對蛋白-小分子-蛋白複合物的結構進行解析和對小分子化合物的結構改性，發現在對小分子抑制劑的表面暴露部分進行結構改性時，可以使其產生功能獲得性的膠水特性。這一策略具有廣泛適用性，借鑒這個策略可將很多與蛋白質結合的小分子轉化為分子膠水。因此，修飾結合靶標的小分子的表面暴露區域是一種合理的策略，可用于開發特定蛋白質靶標的分子膠水降解劑。

其實在這近百天內，遠不止上述提到的幾種殺滅腫瘤細胞的方法。例如由Ilovitsh大學生物醫學工程系的Tel Aviv博士領導的研究小組還開發了將基因傳遞到乳腺癌細胞中的非侵入性技術平臺，通過低頻超聲波可以破壞80％腫瘤細胞^[9]；來自南卡羅萊納醫科大學霍林斯癌症中心的科學家開發了一種新的流式細胞技術，可以首次量化T細胞中蛋白質的產生, 並瞭解T細胞是如何在腫瘤微環境中被抑制的，然後相應開發干預措施來恢復T細胞的蛋白質生產和控制腫瘤生長的能力^[10]。

儘管目前研究人員和臨床腫瘤專家對於免疫療法的治療效果抱有很大的希望，但現在免疫療法僅僅能惠及一小部分患者，並且不是所有類型的癌症都適用。小編以為，不管黑貓白貓，能捉到老鼠的就是好貓。無論是靶向特定的蛋白，或是靶向癌細胞的代謝、細胞分裂、脂肪酸等，能在最終的臨床應用中顯示出理想的腫瘤清除率和療效才是我們的主要焦點。儘管上述發表的相關研究還處於萌芽期，但不積矽步，無以至千里。相信在越來越多的新方法和策略的陸續發現和開發下，患者們可以擁有更多的選擇。

參考文獻：1. Vedud Purde, Elena Kudryashova, David B. Heisler, et al. Intein-mediated cytoplasmic reconstitution of a split toxin enables selective cell ablation in mixed populations and tumor xenografts, PNAS (2020) doi:10.1073/pnas.2006603117.2. Yeow, Z.Y., Lambrus, B.G., Marlow, R. et al. Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2690-1。3. Nick van Gastel, Jessica B. Spinelli, Azeem Sharda, et al. Induction of a Timed Metabolic Collapse to Overcome Cancer Chemoresistance, Cell Metabolism (2020). DOI:10.1016/j.cmet.2020.07.0094. Martina Molgora, Ekaterina Esaulova, William Vermi, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.07.013.5. Marcos A. Perez, Leslie Magtanong, Scott J. Dixon, et al. Dietary Lipids Induce Ferroptosis in Caenorhabditis elegans and Human Cancer Cells, Developmental Cell (2020). DOI:10.1016/j.devcel.2020.06.019.6. Dongqing Zheng et al. AKT but not MYC promotes reactive oxygen species-mediated cell death in oxidative culture. Journal of Cell Science (2020). DOI: 10.1242/jcs.239277.7. Rui Su，Lei Dong，Yangchan Li, et al. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.04.017.8. Mikotaj Stabicki et al. The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2374-x.9. Tali Ilovitsh et al, Low-frequency ultrasound-mediated cytokine transfection enhances T cell recruitment at local and distant tumor sites, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1914906117.10. Katie E. Hurst et al， Remodeling Translation Primes CD8+ T-cell Antitumor Immunity， Cancer Immunology Research (2020). DOI：10.1158/2326-6066.CIR-19-0516.

記者趙于婷／台北報導

腦損傷與神經退化疾病就目前科學所知是不可逆的症狀，醫界也不斷在研究如幹細胞等更有效的治療方法。國家衛生研究院也發現神經再生新療法，利用特殊技術刺激間質幹細胞，分離出具有修復細胞功能的「幹細胞外泌體」，動物實驗發現注射後，受損的神經細胞可以長出突觸，未來有望用在學習障礙、巴金森氏症、心肌梗塞等疾病。

近年來，因發現幹細胞具有再生、分化成各種組織器官細胞的潛力，以幹細胞為基礎的「再生醫學」研究突飛猛進，衛福部在2019年9月通過「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法修正條文」後，台灣開始積極做細胞治療產品研發、臨床應用。

雖然多項臨床研究已顯示，幹細胞有望修復神經系統損傷，但幹細胞培養及穩定保存不易，且仍需要以手術方式植入，細胞植入手術引發的併發症和異位組織形成的可能性等，仍然是幹細胞治療的一大隱憂。

國衛院細胞與系統醫學研究所副研究員李華容的研究團隊歷經7年研究，發現利用特殊技術刺激間質幹細胞，可分離出具有修復細胞功能的「幹細胞外泌體」(Stem Cell-derived Exosomes)，並從中鑑定出促使腦神經再生及腦部功能恢復的活性物質。

李華容說，研究發現，細胞外泌體是細胞用來和外界溝通的一種工具，在不同環境下所裝載的訊息也不同，以特殊技術刺激廣泛存在於骨髓、脂肪裡的間質幹細胞，可分離出具有修復不正常細胞缺失功能的「幹細胞外泌體」。

若對大腦受損的小鼠注射幹細胞外泌體，觀察到受損的神經細胞可以長出突觸，神經細胞的數量可以恢復到原本的6成， 1週後觀察到受損的神經細胞可以長出突觸，更在1個月後發現受損區域神經細胞的數量可以恢復到原本的6成，且動物的認知、學習和記憶功能皆獲得改善。

此研究顯示幹細胞外泌體較間質幹細胞更具有促進組織再生的能力，又能避免細胞植入手術的風險及副作用；此系列研究已分別於2019、2020年發表於國際再生醫學權威期刊《STEM CELLS Translational Medicine》，並獲得國外媒體專欄報導。

和幹細胞不同的是，幹細胞外泌體無需手術植入幹細胞，可避免幹細胞治療原有的風險及副作用，且可進行自動化製劑。李華容說，進一步分析團隊所開發的誘導型間質幹細胞外泌體的組成分，鑑定出內含2′,3′-Cyclic Nucleotide 3′-Phosphodiesterase等數種促使腦神經再生及腦部功能恢復活性物質，顯示幹細胞外泌體就具有促進組織再生的能力。

本技術已取得中華民國專利，且同步申請美國、英國、日本專利。李華容表示，目前幹細胞外泌體的研究範圍雖然僅限於治療神經相關疾病，但未來可望用於治療退化性疾病、組織或器官損傷、細胞缺陷、神經退化性疾病、腦與脊髓創傷、中風、學習障礙、巴金森氏症、心肌梗塞、肌肉萎縮症等疾病。

原文網址: 幹細胞治療新突破！國衛院發現「外泌體」可修復受損神經細胞 | ETtoday健康雲 | ETtoday新聞雲 https://health.ettoday.net/news/1759079#ixzz6S2rMvf6x

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