近幾十年,免疫治療不斷取得突破性的進展,尤其是PD1/PDL1抗體藥物在重大疾病治療上的應用,更讓免疫治療聲名鵲起,甚至有人認為其會發展為重症疾病“終結者”。 然而不可否認的是:PD1/PDL1抑制劑的整體有效率仍然處於偏低水準

1PD1/PDL1抑制劑的整體有效率低

PD-1/PDL1抑制劑之所以備受關注,是因為它應用範圍很廣、治療效果好。對很多包括肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤等實體瘤都具有不同程度的治療效果。但它目前並不完美,最大的問題之一就是回應率不高。對於絕大多數癌症的整體有效率通常不到30%,並且我們無法準確預測誰是那30%。
2NK細胞免疫治療可以提高PD1/PDL1抑制劑整體有效率

從PD1/PDL1抑制劑作用機制中可以看出,PD1/PDL1抑制劑是作用於T細胞,更準確說應該是作用於浸潤到腫瘤部位的細胞毒性T細胞。最終是要依靠細胞毒性T細胞來殺傷腫瘤。那麼這就存在一個問題,就是大部分癌症患者免疫機能低下,缺乏細胞毒性T細胞,以及無法啟動免疫應答。從而使PD1/PDL1抑制劑無作用物件從而造成治療無效。
NK細胞不僅可以直接殺傷腫瘤細胞,而且NK細胞具有強大的免疫調節作用,NK間接地通過調節免疫系統,促進DC細胞成熟、增加浸潤到腫瘤部位的細胞毒性T細胞數量。增加的T細胞就解決了PD1/PDL1抑制劑無作用物件從而造成治療無效的現象。

為了驗證NK細胞強大的免疫調節作用,有學者向兩位健康的供血者輸注了他們的自體活化NK細胞(2×109)。輸注後在不同的時間採集他們的血液來檢測他們的淋巴細胞數量變化及NK細胞活性變化。並以輸注前的數值作為基線值,統計結果遠比單獨使用有效。輸注NK細胞後不僅NK細胞數量增多了,B細胞、T細胞也都顯著增高了。輸注NK細胞後後不僅NK細胞數量增多了,NK細胞的活性也顯著增強。

這都是由NK細胞強大免疫調節作用帶來的好處。不僅輸注本身的活性更高的NK細胞可以來殺傷腫瘤細胞。因為NK細胞而增加的B細胞、T細胞同樣可以用來殺傷腫瘤細胞。增加的T細胞還可以解決PD1/PDL1抑制劑以為無作用物件而造成的治療無效的現象。

 3NK細胞免疫治療

聯合PD1/PDL1抑制劑1+1>2

因為NK細胞強大的免疫調節作用,於是很多科學家對於NK聯用PD1/PDL1抑制劑的效果進行了研究。Yanan Guo等科學家在一項研究中將骨髓瘤小鼠隨機分為4組,分別用生理鹽水、體外擴增的NK細胞、體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑。統計了各組小鼠腫瘤體積變化及小鼠生存率。從結果可以看出體外擴增的NK細胞、體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑治療組都顯著減小腫瘤體積及顯著增加小鼠生存率。其中體外擴增的NK細胞聯合PD1抑制劑、體外擴增的NK細胞聯合PD-L2抑制劑的效果更加顯著,說明免疫檢查點抑制劑可以增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。Guo Y, et al. Oncotarget, 2016, 7(30):48360-48374. Alexander D. Barrow更是在細胞雜誌中發表的一片文章中驗證並提到NK細胞和免疫檢查點抑制劑具有協同作用,NK細胞可以增強免疫檢查點抑制劑的作用。

NK細胞、PD1/PDL1抑制劑都可以殺傷腫瘤細胞,二者還具有相互促進的作用,聯合使用可以發揮出1+1大於2的效果,更好地治療晚期癌症患者。

 

 

癌細胞是由正常細胞變異而成,比正常細胞更有進化的優勢,比如持續的繁殖,擅長適應新的環境。面對癌細胞這個異類,人體的免疫系統會成為天然的保衛戰士,幫助我們清除癌細胞,達成免疫平衡。但當免疫系統功能下降,平衡被破壞,癌症就隨之而來。因此,癌細胞的一生是和免疫系統鬥爭的一生,你強我弱,你弱我強,勝者為王,敗者為寇
據中國國家癌症中心公佈的資料顯示,近年來,中國每年新增癌症患者近400萬,平均每天有1萬以上的人被確診癌症,每分鐘有7.5個人。而為了攻克癌症,除了傳統的放化療和靶向治療,近幾年的癌症免疫療法取得了長足進步,“PD-1抗體”、“CAR-T細胞”、“溶瘤病毒”等以調節免疫系統為主的療法創造了無數奇跡。但如何精准有效的把癌細胞清除殺滅,這依舊是每位患癌病人最夢寐以求的一件事,也是研發人員和臨床醫生目前努力的方向之一。值得關注的是,從今年6月以來,在這100多天的時間裡,各國科學家們已經陸續發表或研發了諸多種消滅癌細胞的新方法和新手段,話不多說,直接上重點
1.
免疫毒素一分為二,精准狙殺癌細胞

9月,在PNAS期刊上來自俄亥俄州立大學等機構的科學家們通過研究發現了[1]將免疫毒素分為無活性和良性兩部分然後分別傳遞至癌細胞這一策略,能有效消滅癌細胞,還能保護健康非癌變的細胞不受影響,這一策略有望為未來開發治療癌症的靶向性療法奠定一定的基礎。

免疫毒素能將免疫物質與毒素相結合,免疫物質能吸附癌細胞,從而促進毒素進入到癌細胞中並狙殺癌細胞,同時還不會損傷附近的健康細胞。而分裂免疫毒素的關鍵在於只有癌細胞能接受分裂毒素的兩部分。研究者們先發現了能在實驗室的細胞培養液和小鼠體內的癌細胞中重建這種功能性的毒素。同時,研究者們證實了,當分裂後,毒素的分裂部分並不會損傷健康細胞,但當其重新組合成為原始的毒素時就能狙殺癌細胞
截止到目前為止,研究者們實現的是,將分裂的免疫毒素的一部分運輸到癌細胞後重建具有完整功能的毒素,但另一部分的特異性運輸還有待於進一步研究實現。如果生物化學家能找到一種方法將毒素蛋白的兩部分都運輸到癌細胞中,那麼毒素的這兩部分或許都有望消滅癌細胞。若這一策略可以實現,其可以大幅度增加可治療的人類癌症的範圍,同時增加靶向的選擇性和安全性。

  1. 靶向中心粒殺滅乳腺癌細胞

9月,Nature期刊上報導了來自約翰霍普金斯大學醫學院等機構的科學家們發表的論文[2],經過研究發現,通過選擇性攻擊中心粒可以殺滅不斷繁殖的人類乳腺癌細胞。雖然目前僅在實驗室培養和患者機體自身衍生的細胞中進行了研究,但未來或有望幫助研究人員開發新型的一類中心粒功能抑制劑,從而殺滅一部分患者機體的乳腺癌細胞,而且不會損傷機體其它健康的細胞。

中心粒扮演著中心體結構核心的角色,當細胞分裂時中心體能夠組裝賦予細胞形狀並幫助分裂DNA的蛋白的薄壁管。研究人員發現,一類人類乳腺癌細胞系,其依賴於中心粒來進行分裂和生存。且中心粒依賴性的乳腺癌細胞攜帶有一部分特殊的基因組,這段基因組會被異常地複製數次,並且這種能高水準編碼名為TRIM37蛋白質的特殊基因組能控制中心體。隨後,研究者使用了一種名為PLK4抑制劑的藥物,該抑制劑能干擾製造中心粒的蛋白。結果證實了猜想,使用PLK4抑制劑後,乳腺癌細胞無法再繼續分裂,且大部分細胞停止了生長或者發生了死亡,同時也會使得健康細胞相對不受傷害。後期,研究們也將繼續探究對PLK4抑制劑較為敏感的其它人類癌細胞系。

  1. 靶向細胞代謝,消除耐藥性癌細胞

利用化療能夠有效治療諸如白血病等血液癌症,然而耐藥性癌細胞往往會躲避最原始的藥物治療策略從而促進癌症復發。9月,在Cell Metabolism上的研究報告中,來自哈佛大學等機構的科學家們[3]過研究識別出了耐藥性癌細胞的獨特特徵,這些耐藥性癌細胞會通過利用營養物質發生代謝過程的短暫改變,相關研究結果或能幫助研究人員開發新方法來靶向作用癌細胞的代謝通路從而有效消滅耐藥性癌細胞

我們通常認為耐藥性與永久性的遺傳改變有關,但研究者發現,化療後的癌細胞會經歷短暫的細胞代謝的改變,尤其是會改變利用氨基酸—穀氨醯胺的方式,並將其幾乎完全用於促進核苷酸產生的過程中去。研究者指出,若在這短暫的時間內靶向癌細胞的代謝過程,癌細胞就會變得非常脆弱。因此,研究者嘗試了靶向作用癌細胞穀氨醯胺代謝或核苷酸產生,發現耐藥性癌細胞被消除,患者的疾病症狀得到改善。若可以靶向作用癌細胞代謝改變的確切時刻,將其與化療結合,不僅可以攻克耐藥性癌細胞,或將解決化療所產生的一系列毒性問題。

  1. 理想新靶標TREM2,可完全消除腫瘤

8月,華盛頓大學醫學院Marco Colonna團隊在Cell期刊上線上發表題為“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究論文[4],該研究發現TREM2-/-小鼠比野生型(WT)小鼠對各種癌症的生長具有更強的抵抗力,且對抗PD-1免疫療法的反應更加敏感。

TREM2是Ig超家族的骨髓受體,在阿爾茨海默病期間傳遞細胞內信號。同時,腫瘤浸潤巨噬細胞也表達TREM2,它可以結合脂質並通過DAP12傳遞細胞內信號。在小鼠腫瘤模型中,研究們發現TREM2缺陷會影響髓系和淋巴系腫瘤浸潤,導致巨噬細胞浸潤的複雜重塑,促進T細胞和NK細胞的富集和活化。此外,研究還發現mAb介導的對TREM2的調節促進了腫瘤內骨髓間室的重塑,促進了保護性T細胞反應,增強了抗PD -1的免疫治療。TREM2在腫瘤內部高水準表達而不是在腫瘤外部,對外周組織幾乎沒有影響,這意味著,通過抗TREM2 mAb重塑與腫瘤相關的巨噬細胞是補充檢查點免疫療法的有希望的途徑

  1. 靶向脂肪酸,協助殺滅癌細胞

近日,在期刊Developmental Cell[5]研究報告中,來自華盛頓州立大學等機構的科學家們通過研究發現,一種名為雙高-γ-亞麻酸(DGLA)的脂肪酸或能幫助殺滅人類癌細胞。研究者表示,DGLA能在動物模型和現實的癌細胞中誘導鐵死亡過程(ferroptosis),而鐵死亡是近些年來研究人員發現的一種鐵離子依賴性的細胞死亡類型,其與多種疾病的發生有關。

研究人員利用秀麗隱杆線蟲作為動物模型,給線蟲餵食富含DGLA的細菌會殺滅線蟲體內所有的生殖細胞以及能產生生殖細胞的幹細胞,而細胞死亡的方式往往會攜帶有多種鐵死亡的跡象,且線上蟲研究中所觀察到的很多機制都與哺乳動物系統中細胞鐵死亡的標誌相一致,其中就包括氧化還原鐵離子的存在以及細胞無法修復氧化的脂質。研究者發現,DGLA同樣能夠誘導人類癌細胞發生鐵死亡,而且當DGLA與另外一種名為醚酯的脂肪酸發生相互作用時能幫助癌細胞產生一種抵禦DGLA的保護性效應,當移除醚酯後,在DGLA存在的情況下,機體細胞死亡的速度加快。這一研究結果或有望幫助研究人員開發新型抗癌療法。

  1. 靶向AKT型癌細胞的致命糖

和體內任何細胞一樣,癌細胞也需要葡萄糖來為細胞的增殖和生長提供養料,特別是癌細胞代謝葡萄糖的速度比正常細胞要快得多。南加州大學維特比化學工程和材料科學系的研究人員就發現了AKT型癌細胞的弱點[6]無法靈活利用不同類型的糖。當癌細胞接觸到半乳糖時,癌細胞會因無法適應而死亡

研究人員發現,致癌基因不僅具有誘導細胞癌變的作用,還可能影響癌細胞對糖類的代謝方式。擁有致癌基因AKT的癌細胞無法代謝半乳糖,因此,當它們的生活環境僅有半乳糖時,就會逐漸消亡。值得一提的是,研究人員還發現在半乳糖中生存了大約15天后,部分癌細胞開始重新生長,可能是由於某些亞群的細胞通過自我適應和重新程式設計對半乳糖產生了抗性。此外,研究團隊還發現半乳糖對具有MYC基因突變的癌細胞不起作用。雖然這一發現並不意味著半乳糖可以有效治療AKT型癌細胞,但它確實揭示了部分癌細胞的一個重要缺陷,提供了一種新的治療思路。

  1. 靶向FTO蛋白,有效殺滅其它療法無法殺滅的癌細胞

6月下旬,一篇發表在Cancer Cell上的研究報告中[7],來自美國希望之城國家醫療中心等機構的科學家們開發了兩種潛在的小分子抑制劑(CS1和CS2)靶向FTO蛋白,其或能有效抑制多種癌症中腫瘤細胞的生長,甚至在其它療法無法發揮作用時依然能發揮作用。同時,研究者還通過研究揭示了癌症幹細胞不斷補充的機制以及癌細胞如何躲避宿主機體免疫系統的監視,強調了如何利用潛在的抑制劑來靶向作用FTO,從而使其成為治療多種癌症的新型療法。

FTO蛋白在癌症發生和進展上扮演著關鍵角色,能促進癌細胞的生長、自我更新、轉移和免疫逃逸。研究結果表明,利用相對較低劑量的CS1和CS2(隔日10次,5mg/k g/天)進行治療或能加倍急性髓性白血病(AML)小鼠模型的中位元總生存期。且FTO抑制劑療法與其它療法相結合或能改善癌症患者的治療結局,因為這種方法能夠根除癌症幹細胞和抑制宿主機體免疫系統的機制。CS1和CS2能夠抑制FTO連接靶向信使RNAs,包括致癌基因MYC和CEBPA,以及免疫檢查點基因LILRB4。相比此前已報導的FTO抑制劑而言,研究者所開發的CS1和CS2在殺滅AML細胞的效力是前者的至少10倍。目前,研究人員正在深入優化CS1和CS2,從而開發改進版的FTO抑制劑化合物,使其更加有效的發揮治療作用並降低其所產生的副作用。

  1. CDK抑制劑CR8作為分子膠水降解劑可殺死癌細胞


6月,在Nature期刊上美國布羅德研究所和瑞士巴塞爾弗裡德里希-蜜雪兒生物醫學研究所的科學家們發現了一種新型分子膠水降解劑——細胞週期蛋白依賴激酶CDK抑制劑CR8[8]。通過剖析CR8的分子作用機制,研究人員闡述了與CDK結合的CR8誘導CDK12/cyclin K與CUL4/DDB1直接形成複合物,從而繞過對底物受體DCAFs的要求,使cyclin K發生泛素化並通過蛋白酶體系統降解。

分子膠水是一類能夠介導蛋白質-蛋白質相互作用的小分子化合物,當其中一個蛋白質分子為泛素連接酶時,分子膠水可以引起另外一個蛋白質發生泛素修飾,並通過蛋白酶體途徑發生降解。與傳統意義上的小分子抑制劑不同,分子膠水是一種能夠使傳統藥理學方法難以治療的靶點失活的新策略。研究者們進一步通過對蛋白-小分子-蛋白複合物的結構進行解析和對小分子化合物的結構改性,發現在對小分子抑制劑的表面暴露部分進行結構改性時,可以使其產生功能獲得性的膠水特性。這一策略具有廣泛適用性,借鑒這個策略可將很多與蛋白質結合的小分子轉化為分子膠水。因此,修飾結合靶標的小分子的表面暴露區域是一種合理的策略,可用于開發特定蛋白質靶標的分子膠水降解劑

其實在這近百天內,遠不止上述提到的幾種殺滅腫瘤細胞的方法。例如由Ilovitsh大學生物醫學工程系的Tel Aviv博士領導的研究小組還開發了將基因傳遞到乳腺癌細胞中的非侵入性技術平臺,通過低頻超聲波可以破壞80%腫瘤細胞[9];來自南卡羅萊納醫科大學霍林斯癌症中心的科學家開發了一種新的流式細胞技術,可以首次量化T細胞中蛋白質的產生, 並瞭解T細胞是如何在腫瘤微環境中被抑制的,然後相應開發干預措施來恢復T細胞的蛋白質生產和控制腫瘤生長的能力[10]

儘管目前研究人員和臨床腫瘤專家對於免疫療法的治療效果抱有很大的希望,但現在免疫療法僅僅能惠及一小部分患者,並且不是所有類型的癌症都適用。小編以為,不管黑貓白貓,能捉到老鼠的就是好貓。無論是靶向特定的蛋白,或是靶向癌細胞的代謝、細胞分裂、脂肪酸等,能在最終的臨床應用中顯示出理想的腫瘤清除率和療效才是我們的主要焦點。儘管上述發表的相關研究還處於萌芽期,但不積矽步,無以至千里。相信在越來越多的新方法和策略的陸續發現和開發下,患者們可以擁有更多的選擇。

參考文獻:1. Vedud Purde, Elena Kudryashova, David B. Heisler, et al. Intein-mediated cytoplasmic reconstitution of a split toxin enables selective cell ablation in mixed populations and tumor xenografts, PNAS (2020) doi:10.1073/pnas.2006603117.2. Yeow, Z.Y., Lambrus, B.G., Marlow, R. et al. Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer. Nature (2020). doi:10.1038/s41586-020-2690-1。3. Nick van Gastel, Jessica B. Spinelli, Azeem Sharda, et al. Induction of a Timed Metabolic Collapse to Overcome Cancer Chemoresistance, Cell Metabolism (2020). DOI:10.1016/j.cmet.2020.07.0094. Martina Molgora, Ekaterina Esaulova, William Vermi, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy, Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.07.013.5. Marcos A. Perez, Leslie Magtanong, Scott J. Dixon, et al. Dietary Lipids Induce Ferroptosis in Caenorhabditis elegans and Human Cancer Cells, Developmental Cell (2020). DOI:10.1016/j.devcel.2020.06.019.6. Dongqing Zheng et al. AKT but not MYC promotes reactive oxygen species-mediated cell death in oxidative culture. Journal of Cell Science (2020). DOI: 10.1242/jcs.239277.7. Rui Su,Lei Dong,Yangchan Li, et al. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.04.017.8. Mikotaj Stabicki et al. The CDK inhibitor CR8 acts as a molecular glue degrader that depletes cyclin K. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2374-x.9. Tali Ilovitsh et al, Low-frequency ultrasound-mediated cytokine transfection enhances T cell recruitment at local and distant tumor sites, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1914906117.10. Katie E. Hurst et al, Remodeling Translation Primes CD8+ T-cell Antitumor Immunity, Cancer Immunology Research (2020). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-19-0516.

當地時間9月14日,阿聯酋政府宣佈批准國藥集團中國生物新冠滅活疫苗投入使用。疫苗接種對象為奮戰在阿聯酋抗擊新冠肺炎疫情一線的醫務人員。

阿聯酋衛生和預防部部長阿卜杜拉赫曼·歐維斯表示,由中國研發生產的新冠滅活疫苗不久前完成了在阿聯酋臨床試驗(Ⅲ期),研究結果表明該疫苗安全有效,接種物件不僅產生了針對新冠肺炎病毒的抗體,且無明顯副作用,疫苗的安全性具有保障。阿聯酋政府已批准在一線醫務人員中使用注射新冠疫苗。

阿聯酋新冠肺炎國家臨床委員會主席、新冠滅活疫苗臨床試驗(Ⅲ期)首席研究員娜瓦爾·卡埃比博士在周日舉行的通報會上詳細介紹了新冠滅活疫苗臨床試驗情況。據介紹,有來自125個國家的31000人參加了為期六周的新冠滅活疫苗臨床試驗,試驗結果令人鼓舞。疫苗接種者均產生了病毒抗體,且目前尚無嚴重副作用或其他不良反應報告。娜瓦爾博士強調,為充分驗證疫苗的安全性,在阿聯酋開展的臨床試驗還特別針對1000名患有慢性疾病志願者疫苗不良反應作了密切跟蹤,並未出現任何併發症。

由國藥集團旗下中國生物技術股份有限公司生產的新冠滅活疫苗於6月23日正式啟動在阿聯酋的國際臨床(Ⅲ期)試驗,試驗原本計畫為15000名志願者注射疫苗,後將試驗規模擴大至31000人。

作為第一個開展中國疫苗國際臨床(Ⅲ期)試驗的國家,阿聯酋近期新冠肺炎疫情出現明顯反彈,單日新增病例突破1000例,兩周內新增病例超過10000例。對於全面復工複產後出現的疫情反彈,阿聯酋政府加強了對防疫規定落實的督查,並加大了對單位及民眾違反防疫規定行為的處罰力度。與此同時,為保護一線醫務工作人員,阿聯酋政府緊急批准了新冠肺炎疫苗使用。

來源:經濟日報新聞用戶端(記者 王俊鵬)

記者趙于婷/台北報導

腦損傷與神經退化疾病就目前科學所知是不可逆的症狀,醫界也不斷在研究如幹細胞等更有效的治療方法。國家衛生研究院也發現神經再生新療法,利用特殊技術刺激間質幹細胞,分離出具有修復細胞功能的「幹細胞外泌體」,動物實驗發現注射後,受損的神經細胞可以長出突觸,未來有望用在學習障礙、巴金森氏症、心肌梗塞等疾病。

近年來,因發現幹細胞具有再生、分化成各種組織器官細胞的潛力,以幹細胞為基礎的「再生醫學」研究突飛猛進,衛福部在2019年9月通過「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法修正條文」後,台灣開始積極做細胞治療產品研發、臨床應用。

雖然多項臨床研究已顯示,幹細胞有望修復神經系統損傷,但幹細胞培養及穩定保存不易,且仍需要以手術方式植入,細胞植入手術引發的併發症和異位組織形成的可能性等,仍然是幹細胞治療的一大隱憂。

國衛院細胞與系統醫學研究所副研究員李華容的研究團隊歷經7年研究,發現利用特殊技術刺激間質幹細胞,可分離出具有修復細胞功能的「幹細胞外泌體」(Stem Cell-derived Exosomes),並從中鑑定出促使腦神經再生及腦部功能恢復的活性物質。

李華容說,研究發現,細胞外泌體是細胞用來和外界溝通的一種工具,在不同環境下所裝載的訊息也不同,以特殊技術刺激廣泛存在於骨髓、脂肪裡的間質幹細胞,可分離出具有修復不正常細胞缺失功能的「幹細胞外泌體」。

若對大腦受損的小鼠注射幹細胞外泌體,觀察到受損的神經細胞可以長出突觸,神經細胞的數量可以恢復到原本的6成, 1週後觀察到受損的神經細胞可以長出突觸,更在1個月後發現受損區域神經細胞的數量可以恢復到原本的6成,且動物的認知、學習和記憶功能皆獲得改善。

此研究顯示幹細胞外泌體較間質幹細胞更具有促進組織再生的能力,又能避免細胞植入手術的風險及副作用;此系列研究已分別於2019、2020年發表於國際再生醫學權威期刊《STEM CELLS Translational Medicine》,並獲得國外媒體專欄報導。

和幹細胞不同的是,幹細胞外泌體無需手術植入幹細胞,可避免幹細胞治療原有的風險及副作用,且可進行自動化製劑。李華容說,進一步分析團隊所開發的誘導型間質幹細胞外泌體的組成分,鑑定出內含2′,3′-Cyclic Nucleotide 3′-Phosphodiesterase等數種促使腦神經再生及腦部功能恢復活性物質,顯示幹細胞外泌體就具有促進組織再生的能力。

本技術已取得中華民國專利,且同步申請美國、英國、日本專利。李華容表示,目前幹細胞外泌體的研究範圍雖然僅限於治療神經相關疾病,但未來可望用於治療退化性疾病、組織或器官損傷、細胞缺陷、神經退化性疾病、腦與脊髓創傷、中風、學習障礙、巴金森氏症、心肌梗塞、肌肉萎縮症等疾病。

原文網址: 幹細胞治療新突破!國衛院發現「外泌體」可修復受損神經細胞 | ETtoday健康雲 | ETtoday新聞雲 https://health.ettoday.net/news/1759079#ixzz6S2rMvf6x

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自2019年12月1日《藥品管理法》《疫苗管理法》施行以來,《藥品註冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《化學藥品註冊分類》《生物製品註冊分類》將於7月1日正式施行,新註冊分類對應的申報資料要求自10月1日實施,2020年版藥典將於12月1日正式施行,多省份亦陸續出臺相關配套的規範性檔。藥研小編瞭解到,《藥品管理法實施條例》也已列入本年度緊急籌備計畫。至此,新形勢下藥品研發、註冊和生產監管將日趨完善。

一、藥品註冊管理辦法71日施行

2020年3月30日《藥品註冊管理辦法》正式發佈,並於7月1日實施。新修訂《藥品註冊管理辦法》最終分為十章一百二十六條,與現行《辦法》相比,此次修訂突出藥品註冊管理功能,進一步構建完善審評審批框架體系,進一步明確藥品、註冊、核查、檢驗環節以及註冊申請人(上市許可持有人)等各部門、各參與主體的職責以及權利義務。同時,與上一版《辦法》相比,此版《藥品註冊管理辦法》對審評審批中涉及的具體技術要求不再寫入《辦法》正文,改由在指導原則等配套檔中體現,這一改變,使整個藥品註冊管理的制度框架和技術標準體系體現出了更強的穩定性和靈活性。

二、藥品生產監督管理辦法71日施行

2020年3月30日,國家市場監督管理總局發佈新修訂《藥品生產監督管理辦法》(以下簡稱新《辦法》)。本次修訂全面體現了新修訂《藥品管理法》(以下簡稱新法)對藥品生產監督管理的最新要求。從藥品稽查角度看,新《辦法》嚴格貫徹落實最嚴厲的處罰,明確藥品生產違法行為處罰措施,增設相應的罰則條款,對強化藥品生產監督管理,切實保障人民群眾用藥安全意義重大。

三、新《化學藥品註冊分類》71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/378489.html

為配合《藥品註冊管理辦法》實施,國家藥品監督管理局組織制定了《化學藥品註冊分類及申報資料要求》,現予發佈,並說明如下。

一、關於化學藥品註冊分類,自2020年7月1日起實施。

二、關於化學藥品註冊申報資料要求,自2020年10月1日起實施。在2020年9月30日前,可按原要求提交申報資料。

特此通告。

附件:化學藥品註冊分類及申報資料要求

四、新《生物製品註冊分類》71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/378488.html

為配合《藥品註冊管理辦法》實施,國家藥品監督管理局組織制定了《生物製品註冊分類及申報資料要求》,現予發佈,並說明如下。
一、關於生物製品註冊分類,自2020年7月1日起實施。
二、關於生物製品申報資料要求,自2020年10月1日起實施。在2020年9月30日前,可按原要求提交申報資料。

五、新藥品註冊收費標準71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/378503.html

六、藥品註冊申報軟體(2020版)202071啟用

閱讀全文:藥品註冊申報軟體(2020版)2020年7月1啟用

6月17日,國家藥品監督管理局官網發佈《國家藥監局關於藥品註冊相關系統升級改造的公告(2020年第72號)》;2020年7月1日起,國家藥監局將啟用新版藥品註冊相關系統,請藥品註冊申請人注意下載最新版申報軟體,按要求提交註冊申請。

七、藥品註冊申請人之窗”202071啟用

全文連結:https://www.cfdi.org.cn/resource/news/12452.html

6月30日CFDI官網發佈消息稱“藥品註冊申請人之窗”將於2020年7月1日上線試運行。

藥品註冊申請人之窗主要包含七大功能,註冊申請人經統一入口登錄後,通過本企業的獨立介面進行:

一、查看相關藥品註冊核查通知;

二、藥品檢查/核查時間確認資訊的線上回復;

三、本年度藥品現場檢查進度查詢;

四、查看藥品生產企業歷次接受國家局核查中心檢核查情況;

五、查看藥品生產企業歷次接受國家局核查中心現場檢核查被發現的缺陷情況;

六、藥品生產企業與國家局核查中心間的電子檔交互;

七、藥品註冊檢核查相關檔/資料的下載。

目前藥品註冊申請人之窗已整合了藥品註冊生產現場核查、化學仿製藥注射劑註冊生產現場核查、一致性評價研製/生產現場核查三個類型的檢查,其他類型的檢查也將在今後逐步整合不斷更新至該平臺。

藥品註冊申請人之窗上線後,申請人可註冊帳戶,待核查中心審核並啟動帳號後,即可正常使用。藥品註冊申請人之窗試運行期間,核查中心網站線上申請欄目並行使用 。

核查中心希望通過藥品註冊申請人之窗的上線使用,進一步提升現場檢查工作品質和效率,擴大現場檢查資訊公開力度,拓寬核查中心與申請人之間的資訊交互管道。

 

八、NMPA關於實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/376186.html

3月31日,國家藥品監督管理局發佈關於實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告(2020年第47號)。自2020年7月1日起施行。

一、自2020年7月1日起,從事製劑、原料藥、中藥飲片生產活動的申請人,新申請藥品生產許可,應當按照《生產辦法》有關規定辦理。

在2020年7月1日前,已受理但尚未批准的藥品生產許可申請,在《生產辦法》施行後,應當按照《生產辦法》有關規定進行辦理。

生產許可現場檢查驗收標準應當符合《中華人民共和國藥品管理法》及實施條例有關規定和藥品生產品質管制規範相關要求。《藥品生產許可證》許可範圍在正本應當載明劑型,在副本應當載明車間和生產線。

二、現有《藥品生產許可證》在有效期內繼續有效。《生產辦法》施行後,對於藥品生產企業申請變更、重新發證、補發等的,應當按照《生產辦法》有關要求進行審查,符合規定的,發給新的《藥品生產許可證》。變更、補發的原有效期不變,重新發證的有效期自發證之日起計算。

三、已取得《藥品生產許可證》的藥品上市許可持有人(以下稱“持有人”)委託生產製劑的,按照《生產辦法》第十六條有關變更生產位址或者生產範圍的規定辦理,委託雙方的企業名稱、品種名稱、批准文號、有效期等有關變更情況,應當在《藥品生產許可證》副本中載明。

委託雙方在同一個省的,持有人應當向所在地省級藥品監管部門提交相關申請材料,受託方應當配合持有人提供相關材料。省級藥品監管部門應當對持有人提交的申請材料進行審查,並對受託方生產藥品的車間和生產線開展現場檢查,作出持有人變更生產位址或者生產範圍的決定。

委託雙方不在同一個省的,受託方應當通過所在地省級藥品監管部門對受託方生產藥品的車間和生產線的現場檢查,配合持有人提供相關申請材料。持有人所在地省級藥品監管部門應當對持有人提交的申請材料進行審查,並結合受託方所在地省級藥品監管部門出具的現場檢查結論,作出持有人變更生產位址或者生產範圍的決定。

委託生產涉及的車間或者生產線沒有經過藥品生產品質管制規範符合性檢查(以下簡稱“GMP符合性檢查”),所在地省級藥品監管部門應當進行GMP符合性檢查。

四、原已經辦理藥品委託生產批件的,在有效期內繼續有效。《生產辦法》實施後,委託雙方任何一方的《藥品生產許可證》到期、變更、重新審查發證、補發的,或者藥品委託生產批件到期的,原委託生產應當終止,需要繼續委託生產的,應當按照《生產辦法》有關生產地址和生產範圍變更的規定以及本公告的要求辦理。藥品委託生產不再單獨發放藥品委託生產批件。

五、2020年7月1日前,已依法取得《藥品生產許可證》,且其車間或者生產線未進行GMP符合性檢查的,應當按照《生產辦法》規定進行GMP符合性檢查。

六、持有人委託生產製劑的,應當與符合條件的藥品生產企業簽訂委託協定和品質協定,委託協定和品質協定的內容應當符合有關法律法規規定。國家藥監局發佈藥品委託生產品質協定指南後,委託雙方應當按照要求對委託協定和品質協定進行完善和補充簽訂。

七、持有人試點期間至新修訂《藥品註冊管理辦法》實施前,以委託生產形式獲得批准上市的,其持有人應在2020年7月1日前向所在地省級藥品監管部門申請辦理《藥品生產許可證》。各級藥品監管部門應當按照藥品上市許可持有人檢查工作程式及檢查要點的規定,依職責加強持有人在註冊、生產、經營等環節的監督檢查。

八、各級藥品監督管理部門要加強領導、統籌部署,結合本行政區域的工作實際,做好《生產辦法》的宣貫和培訓。要全面貫徹藥品監管“四個最嚴”要求,嚴格落實藥品管理法律法規規章等規定,按照屬地監管原則,加大生產環節的監管力度,加強跨省委託生產監管和資訊通報,統籌安排2020年《藥品生產許可證》重新審查發證工作,確保監管力度不減、標準不降、監管不斷,保證藥品品質安全。

九、《生產辦法》和本公告中涉及的相關表格見附件。工作中遇到的重大問題,應當及時報告國家藥監局。

特此公告。

附件:1.藥品生產許可證申請材料清單
2.藥品生產品質管制規範符合性檢查申請材料清單
3.藥品生產許可證申請表
4.藥品生產品質管制規範符合性檢查申請表

 

九、《藥物臨床試驗品質管制規範》71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/376852.html

4月26日,國家藥監局與國家衛健委聯合發佈了新版《藥物臨床試驗品質管制規範》,新版中國GCP將於2020年7月1日起正式實施,這是中國的藥品註冊進入全球化時代的重要一步,同時也對藥品產業鏈提出更高的規範性要求。

新版《藥物臨床試驗品質管制規範》總體框架和章節內容上較現行GCP做出了較大幅度地調整和增補,總體框架結構而言,字數由9000余字增加到29000餘字,章節由原來的13章70條調整為8章84條。補充完善術語條款,由原來的19條增加為40條,同時將術語及其定義提前至第二章,便於讀者對規範內容的閱讀和理解。

對於此次新版本的《規範》的發佈,業內普遍認為,是國家對接下來中國藥品臨床研究品質的提升提出了新的要求。這意味著藥企未來在研發藥品時,要進一步加旨對臨床試驗進行品質管制規範。與此同時,對於各個生產、銷售環節要做到品質的嚴格把控。

 

十、《藥物臨床試驗必備檔保存指導原則》71日施行

全文連結:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/378032.html

為指導和規範藥物臨床試驗必備檔的保存,根據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥物臨床試驗品質管制規範》等相關法規要求,國家藥品監督管理局組織制定了《藥物臨床試驗必備檔保存指導原則》,現予發佈,自2020年7月1日起施行。

特此通告。
附件:藥物臨床試驗必備檔保存指導原則

十一、此外,近期,北京、山東、江蘇相繼制訂了省市貫徹執行新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》,71日實施。

北京

原文連結:http://yjj.beijing.gov.cn/yjj/zwgk20/zcwj24/gg17/10820636/index.html

6月25日,北京市藥監局發佈了:關於貫徹執行新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告(公告〔2020〕20號)。

山東

原文連結:http://mpa.shandong.gov.cn/art/2020/5/13/art_101747_9096773.html

5月13日,山東省藥品監督管理局發佈關於實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事宜的通知。2020年7月1日施行。

江蘇

原文連結:http://da.jiangsu.gov.cn/art/2020/6/29/art_65298_9271275.html

6月29日,江蘇省發佈關於實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的通知,自2020年7月1日起施行。

 

 

人工智慧助改善中國大陸醫療環境
貿易圈整合,越南同時具備絕佳外貿與內需條件
長期以來,看病難看病貴一直被認為是中國大陸醫療體系中的痼疾,而問題的根本在於醫療資源的不足,加上中國大陸高齡化嚴重、慢性疾病增加、對健康重視程度提高,延伸大量的醫療保健需求,使得快速成長的需求與滯後的供給之間,形成龐大的缺口。此外,在資源分配上,由於中國大陸幅員廣大,城鄉醫療資源差距甚大,醫療資源集中在沿海城市,導致沿海大醫院人滿為患,醫生疲於應付導致誤診、漏診率高;而內陸中小型醫院因為品質及資源不受肯定,門可羅雀的現象產生,並不斷惡性循環。
人工智慧具有使得電腦機器能夠理解人類的語言、可以學習、記憶、思考、推理與判斷的能力,基於此,中國大陸積極將人工智慧應用於健康醫療領域中,希冀人工智慧可以展現其「提高醫療決策品質」與「降低判讀時間成本」的價值來改善中國大陸醫療資源供不應求及分配不均的局面。

互聯網巨擘積極開發「醫療大腦」
中國大陸互聯網三大巨擘,百度、阿里巴巴與騰訊(簡稱BAT),近三年來,在醫療領域的動作不斷。但不可否認的是,在醫療這個專業領域中,BAT資源投入與成效回饋似乎不成正比。然而中國大陸醫療領域市場潛力龐大,誰也不願輕易放棄,紛紛在2017年初開始調整在互聯網健康醫療上的布局路線,尤其是百度在面臨魏則西事件,以及阿里巴巴面臨網上售藥鼓勵政策驟然停止後,開始將資源投注在應用人工智慧技術所開發的「醫療大腦」,尋找新藍海市場。

百度醫療大腦蒐集患者病狀,協助就醫前診斷成為虛擬助手
百度先前在醫療領域的主要布局,主要以百度醫療事業部所開發的醫療O2O為主,透過自行建設的七個平臺 (百度健康、百度醫生、百度醫學、百度醫圖、Dulife、百度直達號及拇指醫生),提供線上掛號等技術含量低的服務,然而魏則西事件的發生使得百度原先醫療競價排名的收入下滑,呈現負成長,因此2017年2月百度裁撤醫療事業部,並對外說明未來將資源集中發展人工智慧應用於健康醫療領域。
百度的人工智慧部門其實早在2016年10月即推出「百度醫療大腦」,起先倚靠其自建平臺所累積的數據及合作方的資源,提供兩項服務,?百度疾病預測:利用使用者搜索疾病和位置資料,即時提供幾種流行病的發病指數;?康知皮膚醫生:採取祥雲醫療的臨床真實患病圖片和患者病歷,導入「百度醫療大腦」的人工智慧技術,提供患者預防、自診皮膚病以及時治療。然而,在裁撤醫療事業部後,百度醫療大腦轉而與新創醫療O2O平臺合作,開放百度醫療大腦的人工智慧技術。2017年4月與5月已分別與「社區580」及「眾康科技-雲居家、雲醫院平臺」合作,希冀透過兩平臺的用戶數據協助百度醫療大腦能持續學習及能力不斷優化提升。
從百度醫療大腦目前的布局觀察,百度短期在醫療的發展方向將聚焦在扮演醫生及患者虛擬助手的角色,並以服務居家與社區基層醫療為主,透過智慧診療系統來幫助全科醫生(又稱家庭醫生)在患者就醫前,以圖像識別、自然語言對話等技術蒐集患者病狀,使醫生能快速篩檢小病,以及重大疾病和傳染病的預警。

阿里雲發布ET醫療大腦,欲從基因出發阻止癌症的發生
阿里巴巴先前在醫療領域的主要布局,集中在阿里健康的「天貓醫藥平臺」與支付寶的「未來醫院」計畫。而在2017年3月29日阿里雲在雲棲大會?深圳峰會上發佈「ET醫療大腦」,成為繼「百度醫療大腦」之後,中國大陸第二個醫療大腦。別於百度醫療大腦,ET醫療大腦主要從事癌症方面的研究,其布局大致分為三部分:
其一,與浙江德尚韻興圖像科技有限公司聯合開發針對「超聲甲狀腺結節的智慧診斷演算法」,透過德尚韻興醫學影像輔助診斷的技術,結合阿里雲的深度學習技術,以模仿人腦機制來篩選醫學影像特徵,快速掃描分析,並能自動圈出結節區域,自行給出良性與惡性的判斷,據了解準確率已達85%以上。
其次,與復旦大學附屬上海華山醫院合作,透過華山醫院大量臨床數據,並以阿里雲的技術對大量臨床資料進行快速、高效的運算。兩方的合作主要針對新藥的開發,由於新藥開發前需要長時間的臨床前研究,而透過雲計算、人工智慧模擬分析藥物在體內的代謝規律,取代部分臨床實驗,甚至是白老鼠的活體實驗,用於加快特效藥研發。
最後,與華大基因及Intel合作共建「精準醫療應用雲平台-BGI online」,透過Intel的晶片與阿里雲的雲端運算、人工智慧技術,將華大基因的數據導入,目前主要針對肺癌案例的DNA序列進行分析,從而尋找致病的關鍵基因突變,意圖從根本上戰勝癌症。然而,基於以DNA為基礎,早期發現疾病的實際應用尚處研究階段,因此,阿里雲在雲棲大會?深圳峰會同時宣布,將聯合Intel、腫瘤大數據公司LinkDoc(零氪科技)啟動第一季天池醫療AI系列賽,並以「診斷早期肺癌」為主題,希冀以LinkDoc提供之胸部影像,透過參賽者的模型算法檢測影像中的肺部結節區域,實現對影像圖片結節區域的智慧化判斷。
從阿里巴巴的布局觀察,目前阿里巴巴及戰略合作方的技術仍以醫學影像輔助診斷為主,如甲狀腺結節的診斷。然而從阿里巴巴與華大基因及Intel合作共建的精準醫療應用雲平台發現,阿里巴巴的發展重點為從基因根本出發來杜絕肺癌發生的可能,只是限於目前的技術尚不成熟及基因研究需要很長的一段時間,因此,阿里巴巴才會轉向以醫學影像輔助診斷,希冀同樣以醫學影像輔助診斷早期肺癌。

開放平台以持續優化及豐富「醫療大腦」能力
觀察百度與阿里巴巴目前的布局有些許的異與同,兩者之間的差異主要在於百度從患者端作為切入口,而布局的重心為透過人工智慧的技術協助全科醫生(又稱家庭醫生)透過智慧診療系統在患者就醫前篩檢疾病,提供基層醫療體系的效率;而阿里巴巴則為以醫院端/醫生端作為切入口,從事癌症方面的研究,透過醫學影像輔助診斷的技術協助醫生進行影像特徵的篩檢。
兩者之間存在著共通點,百度與阿里巴巴充分了解在互聯網健康醫療領域,亟需專業夥伴的合作,因此,透過開放平台或戰略合作等方式對外尋求專業合作夥伴,一方面強化其領域知識(Domain Knowledge),另一方面則是開放平台導入各類型的健康醫療數據及模型算法,讓醫療大腦持續學習精進,提升能力。

結論
短期以醫學影像輔助診斷,長期以基因組學為未來發展方向
人工智慧於健康醫療領域應用又可再分為6個細分領域,分別為:虛擬助手、健康管理、病人監護、醫學影像輔助診斷、基因組學與藥品開發等。惟觀察,基於中國大陸基層醫師專業能力低,有經驗的放射科醫師供不應求,加上圖像識別等相關技術相對成熟,使醫學影像輔助診斷已經走出實驗室,逐步實現商用化。因此,中國大陸的互聯網巨擘與新創企業目前主要聚焦在醫學影像輔助診斷領域,包含百度醫療大腦的皮膚病的診前篩檢與ET醫療大腦的甲狀腺癌診斷等。
以長期觀察,精準醫療將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內,形成一種疾病預防與治療的新興方法,成為全球趨勢的背景下,人工智慧快速的運算能力有效協助大量人體基因測序,而深度學習的技術能協助找到疾病/癌症的突變基因,從而迅速確定對症藥物,省去患者嘗試各種治療方法的時間。但從阿里巴巴原先規劃以基因組學分析肺癌,改由醫學影像輔助診斷分析,顯示目前基因組學技術仍處起步階段,真正實現商用化還需一段時間,但不可置否的是在精準醫療的趨勢下,基因組學領域將持續越趨受到重視。
綜上所述,短期人工智慧於健康醫療應用仍將聚焦在醫學影像輔助診斷,然而,推測長期基於精準醫學的趨勢及技術持續優化背景下,中國大陸企業的布局及創投資金將逐步轉移至細胞及基因組學應用。

在人的身體裡有一種神奇的細胞,叫做幹細胞。這些幹細胞具有多樣的潛能,可以變成我們身體裡的各種細胞,來替換身體裡損壞了的或是生病了的細胞,就像是人身體裡的修理工具包。因而,霍金曾在《幹細胞大探索》中預言道:未來,幹細胞可攻克一切疾病,望來者勇敢開拓新世界!逝者如斯。近年來,幹細胞技術發展迅速,在很多疑難雜症方面顯示出巨大的應用潛力。2019年2月,悉尼大學的科學家們在《美國國家科學院院刊》上發表幹細胞新研究成果顯示,幹細胞越來越多的被用於傳統無法治療的疾病,包括骨骼組織損傷、退行性疾病和器官衰竭等。

1骨關節炎

骨關節炎是一種影響關節的退行性疾病。隨著時間的推移,保護關節、防止骨頭相互摩擦的軟骨會斷裂。軟骨無法進行自我更新,人出生時體內只有這麼多細胞,這意味著當這些細胞死亡之後,沒有新的細胞取代它們。因此,關節和骨骼會退化。這就是幹細胞介入的地方,它可以轉化成許多不同類型的特殊細胞,所以有能力變成軟骨細胞,更新曾經不可更新的軟骨。並且幹細胞可分泌多種生物活性分子,具有調節免疫和抗炎作用。這些特點可減輕和緩解骨關節炎的臨床症狀,從根本上改善了關節炎患者的軟骨缺陷,提升療效的同時也降低了患者治療過程中的痛苦和副作用。2019年4月,《幹細胞轉化醫學》刊發了一篇題為《骨髓間充質幹細胞治療骨關節炎,患者的疼痛和症狀得到整體改善,並減少滑膜炎症》文章。12名年齡在45歲至65歲的中度至重度膝骨關節炎患者接受骨髓間充質幹細胞治療。患者被分為3組,每組接受不同劑量的間充質幹細胞注射。在12個月結束時,所有患者的疼痛程度和生活品質都有了顯著改善。而且在所有的測試劑量下,骨髓間充質幹細胞注射都是安全的,劑量越高,結果越有效。

2017年12月,70歲的有著近10年的骨關節炎病史,平時關節腫痛、僵硬的劉大爺,在接受徐醫附院風濕免疫科醫生的膝關節髕上囊注射間充質幹細胞治療後,劉大爺自覺疼痛感明顯消失,腿部活動功能明顯好轉,且睡眠品質及精神狀態均有顯著改善。目前,徐醫附院風濕免疫科已經做了12例患者。《彭城晚報》以《間充質幹細胞移植技術開創生命奇跡》為題報導了本案例。

2腦中風

最近的研究表明,幹細胞治療腦中風患者也很有希望。斯坦福大學的一項令人震驚的研究幾乎完全逆轉了中風對Sonia Coontz的毀滅性影響,Sonia Coontz在31歲時就遭受了腦部損傷。在經歷坐輪椅和語言障礙的兩年後,她決定參加一項臨床試驗,該試驗利用來自供體的成體幹細胞直接注射到中風部位附近的大腦區域。幹細胞治療後的幾個小時內,她能夠移動手臂和腿——而在此之前,她幾乎完全無法動彈。她和她的醫生也注意到她的語言表達有了快速的改善——同樣,僅僅幾個小時。該項研究的其他患者也發生了驚人的改善,唯一的副作用是“短暫頭痛”。研究人員表示,這只是一次試驗,只是一個很小的試驗,但他們感到震驚。2019年9月17日,發表在《STEM CELLS》上的一項I期擴展試驗結果首次證明了早期使用自體骨髓單個核細胞(MNCs)治療急性缺血性腦卒中患者的安全性和可行性。2018年7月30日,據新華社悉尼報導,澳大利亞等國研究人員的最新研究發現,為中風患者注射人體羊膜細胞(胎盤羊膜幹細胞的一種)可有效減少腦部損傷,同時有助於患者恢復。研究成果已發表在美國《Stroke》雜誌上。

3糖尿病

2019年,美國《時代》週刊將幹細胞治療糖尿病納入改變未來醫療的12大創新發明列表中。糖尿病的傳統治療方法是使用降糖藥來輔助胰島素降糖的功能,或者是直接注射胰島素,這些都不能從根本上完全修復胰島細胞,也很難徹底治癒糖尿病。幹細胞在胰腺組織微環境的誘導下分化增殖為胰島細胞,替代受損的胰島β細胞,分泌胰島素,可大幅減少服用降糖藥,在根本上治癒糖尿病。

 

2017年中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科,來自美國紐約的1型糖尿病患兒Ivan接受了幹細胞治療。Ivan2歲時被發現患有1型糖尿病,導致體弱乏力不能運動。經過兩個療程的治療後,Ivan血糖控制平穩,胰島素用量較之前減少,胰島功能也得到一定程度恢復,活動耐力明顯增加。Ivan從治療前僅可運動5至10分鐘到治療後可以堅持行走1天,其免疫力也明顯增強。 經過全球招募,首批已治療來自中國、美國、西班牙、澳大利亞、巴西等國家的青少年1型糖尿病患者40例。患者接受治療後,胰島素用量有所降低,C肽下降速度較對照有所延緩,有的甚至在隨訪的15個月期間,完全脫離胰島素治療。

4心衰

根據最新發表的《中國心血管病報告2018報告,我國冠心病患者有1100,心力衰竭患者450萬,且發病人數和死亡人數逐年上升。2015年7月,在美國《幹細胞轉化醫學》雜誌上發表的一篇研究報告表明,為受損心肌提供幹細胞的新方法已經在治療嚴重心臟衰竭領域取得了初步成效!在這項初步研究中,他們發現將幹細胞用於治療心臟衰竭病人是安全可行的,且在治療一年後,患者的心臟泵血功能都獲得了良好改善。該研究招募了60名嚴重心臟衰竭的病人,並隨機分配其中48名接受幹細胞治療;另外12名維持傳統的標準治療——給予降低血壓、減輕心臟負荷、強心利尿等。一年後,48名接受幹細胞治療的患者心臟的“射血分數”相對另外12名患者都有明顯改善!同時試驗也證實了幹細胞療法在治療心臟衰竭領域是安全可行的,並沒有對患者產生不利影響。

5脫髮

禿頂遠非生死攸關,但許多人非常關心自己的頭髮。幸運的是,幹細胞為全天然的頭髮再生鋪平了道路——通過從頭皮上移除毛囊,分離出幹細胞,並將這些毛囊連同幹細胞一起注入頭皮。這種療法的精髓在於,通過提供頭髮再生所需的營養物質和最初產生頭髮所需的毛囊,促使原先沒有頭髮或禿頂的頭皮部分生長。溫哥華一家致力於治療脫髮的公司正在開發利用真皮鞘杯(DSC)細胞治療雄激素性脫髮(男性型脫髮)的自體細胞療法。該公司正在開發的候選產品叫做RCH-01。它準備開始II期試驗,將招募160名男性受試者。在試驗中,真皮鞘杯細胞將從取自患者頭部後部的活檢組織中分離出來。之後,細胞將在實驗室中擴增,並注射到患者頭皮的禿頂區域。

6白血病

白血病是影響淋巴系統和骨髓的另一種癌症。白血病細胞癌變,影響免疫系統,引起一系列的症狀,最終導致未經治療的死亡。這是最常見的兒童癌症,但也影響不同年齡的成年人。然而,幹細胞療法帶來了巨大的希望。治療方法包括首先用高劑量化療殺死白血病細胞,有時還需要放療。在大部分癌細胞被擊敗後,患者接受幹細胞輸注來幫助身體重新恢復,這樣就可以再次製造正常的血細胞。這種治療,通常只適用于復發的患者,即他們的癌症從標準治療中得到緩解,幾個月或幾年後又復發了。然而,好消息是:在第一次緩解期進行幹細胞治療,5年存活率為30-50%。如果患者在幹細胞移植後2年內沒有復發,他們很有可能存活多年。

7脊椎損傷

脊髓損傷或切斷是人體最嚴重的創傷之一。取決於受傷發生的部位,患者可能再也不能走路,甚至不能移動手臂。長期以來,這種創傷是完全無法彌補的。雖然近年來的一些神經外科手術讓患者恢復了部分功能,但結果仍然常常令人失望。幹細胞為這部分患者的未來帶來了巨大的希望。在這其中,幹細胞提供了替代受損神經的能力,而不是試圖修復受損神經。通過將幹細胞注射到損傷部位,脊柱可以自我修復,獲取正常運作所需的所有成分。2018年2月,一名34歲的高位截癱患者在接受自體幹細胞移植手術後,恢復了頸、胸腹部知覺。這名患者因車禍致頸3-頸4椎體骨折脫位並脊髓不完全損傷,傳統康復治療手段對其無明顯效果,最終幹細胞移植手術給他帶來了奇跡。

8系統性紅斑狼瘡

紅斑狼瘡是一種典型的自身免疫性結締組織病,多見於15~40歲女性。而系統性紅斑狼瘡(SLE)是紅斑狼瘡中最常見,也是最嚴重的一種亞型,男女患病比例為1:7~9。亞洲的患病率和發病率比歐洲人群高出23倍。臨床上除皮膚表現外,還有器官受累,臨床上出現腎損傷表現者占45%-85%。有研究表明,系統性紅斑狼瘡主要發病機制與TB淋巴細胞異常活化有關。同時,近年來的研究中表明,間充質幹細胞(mesenchymal stem cell,MSC)對於T細胞、B細胞、NK細胞及DC細胞均有免疫調節的作用,通過細胞間的相互作用及產生細胞因數抑制各種淋巴細胞的增殖及其免疫反應,從而發揮免疫重建的功能。從中文期刊資料庫和中華期刊資料庫中查找幹細胞治療系統性紅斑狼瘡的資料,發現共計171例接受幹細胞移植治療。總體自體外周血造血幹細胞移植治療系統性紅斑狼瘡患者,1年內有效率93.3%,復發率2.2%,有4.4%移植相關死亡,1年後復發率7.3%。自體骨髓幹細胞移植和異體骨髓間充質幹細胞移植治療患者的近期臨床效果好,隨訪1年無復發,無移植相關死亡。

9性功能障礙

男性的性功能會隨著年齡增大而逐漸衰退,通過幹細胞調理,可以靶向修復生殖系統的衰老、退化,恢復或增強性功能;年輕體壯性功能障礙的人,通過幹細胞調理可恢復良好的性能力。2017年,在英國倫敦舉行的一項醫學會議上,有科學家報導,幹細胞治療可恢復經歷了前列腺手術的男性在正常的性交過程中的勃起功能。該報導基於一項I期臨床試驗:15名接受過前列腺手術治療後勃起功能障礙的男性,在接受一次幹細胞治療的6個月後,有8名男性能進行正常的性交。

10卵巢早衰

卵巢早衰被認為是導致不孕的“不治之症”,是指女性40歲之前由於多種病因出現卵巢功能衰竭。根據衛生部門的統計,這種婦科疾病的發病率逐年攀升。當前尚無法從根本上修復受損卵巢功能,無法恢復生育功能,但幹細胞技術的發展,成功地讓一些卵巢早衰女性實現了生育夢。科學研究發現,幹細胞可能通過分化卵母細胞或通過旁分泌抑制卵泡凋亡來修復受損卵巢。2017年,我國研究人員在美國《分子治療》雜誌上報告稱,動物試驗顯示,幹細胞療法有望安全地治療卵巢早衰。最近人類臨床試驗的成功案例再次證實,幹細胞治療卵巢早衰具有十分廣闊的前景。2018年1月,南京鼓樓醫院迎來了我國幹細胞治療卵巢早衰臨床研究的首個健康寶寶,這也是全球首例幹細胞複合膠原支架治療卵巢早衰臨床研究誕生的健康寶寶。而且,幹細胞調理可刺激體內荷爾蒙分泌雌性激素,提高體內的雌性激素水準,讓女性更年期出現的失眠、多夢、脾氣暴躁等症狀得到改善,並推遲更年期的到來。

幹細胞技術一直以來被視為再生醫學技術,被譽為繼藥物治療和手術治療之後的第三次醫學革命,是近年來國際醫學前沿重點發展領域,為一些嚴重及難治性疾病的治療帶來了希望。譬如,武漢已經完成超過200例新冠肺炎危重症患者的幹細胞治療。

目前,全球註冊在案的幹細胞臨床研究為5000多家,涉及的疾病有140多種。截至2020年3月19日,國內已批准成立幹細胞臨床研究備案機構123家,通過審批備案的幹細胞臨床研究已達73項。

2018年6月至今,國內相繼有12款幹細胞新藥的IND申請獲國家藥品審評中心(CDE)正式受理,7款幹細胞新藥IND獲得臨床默示許可,適應症分別是:類風濕性關節炎、膝骨關節炎、激素耐藥的急性移植物抗宿主病

隨著幹細胞研究的不斷發展,相信在不久的將來,幹細胞會應用到更多的難治性疾病中,給更多的患者帶來希望。

一、全球藥品市場產業概況

()          全球區域生技醫藥市場北美地區最大

依據 BMI 資料顯示,2019 年全球各區域的藥品市場占全球藥品市場規模的比例,以北美洲最大,歐洲次之,亞太地區第3,拉丁美洲第4,非洲及中東地區則是第5。

雖然北美洲、歐洲長期以來是全球藥品銷售最主要的區域市場,但因已屬成熟市場,在經濟發展減緩的壓力及醫療支出的管控下,藥品市場的成長速度相對較緩,對全球市場的占比有降低趨勢,即使北美洲的藥品市場占比自 2013年的 28.9%成長至 2017 年的 33.4%,但 2017 年與 2016 年相比卻下降了 0.9%, 歐洲市場占比則是從 2013 年的 34.0%一路下滑至 2017 年的 28.9%。

亞太地區除了具人口高成長性的優勢外,加上經濟發展帶動對醫療的需求,而中國大陸、印度、孟加拉、伊朗、越南等國家尚處於新興市場,藥品市場潛力被看好,且增長快速,因此亞太地區在全球藥品市場的占比仍逐年上升中,從 2013 年的 25.3%提升至 2017 年的 28.2%。

拉丁美洲的藥品市場占比自 2013 年的 7.2%下降至 2017 年的 5.1%,非洲及中東地區的平均占比約為 3.9%,此兩大藥品區。

()          全球的生技醫藥市場美國排名第一

BMI 資料統計顯示,2019 年全球前 10 大國家藥品市場的排名與 2018 年相同,依序為:美國、中國大陸、日本、德國、英國、法國、義大利、西班牙、巴西、加拿大,合計約  8,745.7 億美元,占全球藥品市場的74.2%。

其中,美國、中國大陸、日本的藥品市場規模均超過千億美元,且此三個國家的藥品市場規模總和已超過全球藥品市場的一半,占 52.3%:美國藥品市場規模約  3,733.2 億美元,占全球藥品市場  31.7%;中國大陸藥品市場規模  1,403.1 億美元,占全球藥品市場 11.9%;日本藥品市場規模 1,029.9 億美元,占全球藥品市場 8.7%。

在全球前 10 大國家藥品市場的未來成長性方面,預估 2017~ 2022 年的CAGR 為 4.6%,與全球藥品市場的 CAGR 相當,其中只有中國大陸的未來藥品市場仍將呈現快速成長之現象,成長性達雙位數為 12.4%,而其他藥品市場則因較為成熟,預估 CAGR 皆在 4.6%以下。

二、醫藥趨勢-AI輔助新藥開發

()          開發新藥金錢與時間投入過於龐大

美國食品藥物管理局的在 2013 年的一份數據指出,開發一種新藥的平均成本近 26 億美元,時間更長達 14  年之久,才能將藥物從實驗室推向市場,而令人遺憾的是,最後真正能在市場生存的藥物通常不到 5%。如 2016 年美國製藥大廠禮來(Lilly)在投資 10 億美元後,無奈地宣布其開發藥物 Solanezumab 臨床試驗失敗;輝瑞(Pizer)與 Axovant Sciences 皆宣布暫停該病症的藥物研究,另外一家默克藥廠(Merk)也在無法確定新藥Verubecestat正面的效益與風險後,宣布終止其三期臨床試驗。

科學家不斷尋找其他方法,希望能降低開發成本。如今人工智慧技術能以更快、更有效率的方式,加快科技的進步。許多藥廠和大學研究團隊開始使用 AI 運算技術,來預測治療效果最好的藥物分子,以推動研發新藥的腳步並協助處理某些棘手的醫學問題。

()      巨量資料須由 AI加快科學研究的速度

根據 TrendForce 最新研究指出,藥物開發的最大瓶頸通常在於研究的早期階段,尤其是從確定潛在疾病目標(通常是身體內的蛋白質)到測試候選藥物是否能夠達到目標所需的時間。許多歐美大廠商已嗅到這趨勢,標榜以 AI 輔助新藥開發的新創公司如雨後春筍般創立,例如 Atomwise、Insilico Medicine 等,吸引全球如輝瑞、默克、葛蘭素等大藥廠與這些新創公司合作,希望以 AI 強化產品開發的核心競爭力。

倫敦BenevolentAI,使用軟體NVIDIA DGX-1於電腦的輔助下,解讀和分析大量資料。 2016 年,該公司在一週內確定了 5 個萎縮性脊椎側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的候選藥物。若沒有人工智能,這個過程可能花費需要數年時間。他們利用深度學習和自然語言處理技術來瞭解和分析巨量生物科學資訊,包括基因、藥品、專利資料等等,再加上每天逾萬件生醫領域期刊和資料庫內容,以改造藥品研發的過程。在不斷試驗的過程中,發現透過 AI 篩選藥物的功效較其他現有方法更加迅速有效。

()      科技巨擘MicrosoftIBM也投入醫藥AI 大戰

微軟華盛頓實驗室(Microsoft Research Labs in Redmond, Washington)利用 AI 投入藥物設計和藥理學研究,並稱該技術為「巨大的機遇」;而在生醫應用領域知名的 IBM Watson 亦於 2016 年與輝瑞公司簽署了一項協議,希望利用 Watson 加速在免疫腫瘤學領域的藥物發現。

()      台灣生技導入AI製藥新趨勢

Dompe是義大利指標型生物醫藥公司,其開發的牛黃素(cenegermin)新藥,去年剛取得FDA批准世界第一個用於治療神經營養性角膜炎的藥物,這是一種影響角膜的罕見眼病。Andrea Rosario Beccari分享AI在藥物研發上的潛力,認為AI可以幫助消弭知識與技術之間的隔閡,可運用在:一、建立患者資料庫、二、協助藥理毒理試驗之定量、建立藥物動力學模式、預測該藥物用於新適應症上的潛在市場與效益。三、探索疾病的機制、協助臨床試驗之計算、並可用在診斷與患者分類,四、應用於新候選藥物篩選、加速藥物開發。

要點:
1.建議在試驗區內指定醫療機構探索開展自體免疫細胞針對晚期腫瘤患者的治療。
2.
建議允許試驗區內企業或醫院正在開展已通過國家幹細胞臨床研究備案的項目,經初步觀察可能獲益、符合倫理要求的,經知情同意後,可在開展相關的醫院內用於其他患者,並成本性收費,其安全性資料可用於註冊申請;全國政協委員、浦東新區政府副區長李國華在今年全國兩會期間建議,在張江科學城建設國家細胞產業發展與監管試驗區。
李國華說,細胞、基因產業已成為當今全球生物醫藥產業、生命科技前沿探索最重要的領域之一。中國目前在該領域與世界基本保持同步,並有可能實現彎道乃至換道超車。其中,張江科學城依託張江細胞產業園,已形成了國內區域最集中,基礎雄厚,研發優勢明顯的細胞、基因產業集群,全國已批准免疫細胞、幹細胞藥物臨床試驗批件,張江占比超過40%。截至目前,張江科學城已集聚細胞相關企業超過70家。
整個產業已處於爆發的前夜,技術反覆運算加快,需要緊緊抓住此發展機遇。鑒於此,李國華建議,按照管得住、放得開的原則,依託張江科學城上海國際醫學園區建設國家細胞產業發展與監管試驗區。具體如下:
第一,建議籌建中的國家藥監局長三角審評中心加快推進落地張江科學城,業務方面加強細胞、基因等創新藥物的審評,同時期望中國食品藥品檢定研究院在此就相關業務設立分中心,通過與監管試驗區內研發企業、醫院的聯動、實踐,共同推動細胞審評、質控、評估的標準化體系建設,加速該產業的發展。
第二,建議在國家衛健委、國家藥監局的支持下,在滿足特定人群疾病的治療下,通過需求驅動,推動產業正向快速發展。一是在試驗區內指定醫療機構探索開展自體免疫細胞針對晚期腫瘤患者的治療。二是針對嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病或嚴重影響患者及家屬生活品質的疾病,允許試驗區內企業或醫院正在開展已通過國家幹細胞臨床研究備案的項目,經初步觀察可能獲益、符合倫理要求的,經知情同意後,可在開展相關的醫院內用於其他患者,並成本性收費,其安全性資料可用於註冊申請;並最終在上述監管與實踐中形成完整的相關產品製備、治療標準。
第三,建議在海關總署支持下,參照自貿區與電子圍欄的形式在試驗區建立保稅研發。通過境內關外的形式,借助國外細胞、基因治療的研究與需求,帶動中國細胞、基因上下游產業參與國際分工、國際競爭。

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