同時調動NK細胞和T細胞 誘導腫瘤消退

同時調動NK細胞和T細胞 誘導腫瘤消退

隨著疫苗平臺和抗原鑒定方法的革新與突破，腫瘤疫苗在過去幾十年裡取得了一系列成果。然而，腫瘤疫苗還有很多挑戰需要克服。近日，來自哈佛丹娜法伯癌症研究院報導了一種新型疫苗設計方案，這種疫苗通過提高腫瘤細胞表面啟動配體MICA和MICB（MICA/B）表達，誘導NK細胞和T細胞免疫應答。這種疫苗在小鼠體內誘導腫瘤消退，在非人類靈長類動物中具有良好的安全性。相關研究5月25日發表在Nature雜誌上。

來源：Nature

由於腫瘤的異質性，大多數腫瘤疫苗需要針對每個患者將疫苗個性化設計為靶向腫瘤特異性抗原，這是一個很大的挑戰。而腫瘤還可以誘導MHC I複合物表達下調逃避免疫反應，導致腫瘤抗原無法向CD8+T細胞提呈。這篇文章中，研究人員設計了一種靶向MICA/B的疫苗（MICB-vax）。這兩種配體在腫瘤細胞上表達，通過NKG2D受體可啟動T細胞與NK細胞。疫苗可介導抗體結合到MICA/B水解位點（高度保守的α3域），抑制金屬蛋白酶的脫落，從而提高腫瘤細胞表面MICA/B蛋白的表達。

MICB-vax招募T細胞與NK細胞至腫瘤組織（來源：Nature）

體內實驗中，接種MICB-vax的黑色素瘤小鼠模型中MICB或MICA陽性腫瘤生長明顯受抑制，並且可以在re-challenge實驗中保護無瘤小鼠。該疫苗還可以有效減少轉移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌模型中肺轉移的數量。接種 MICB-vax 的恒河猴體內產生了高水準的抗體，沒有觀察到明顯的副作用。

MICB-vax對MHC I缺陷型腫瘤有效（來源：Nature）

機理實驗表明，MICB-vax抑制MICA/B脫落，招募多種高度活化的效應T細胞與NK細胞發揮免疫反應。此外，這種疫苗還可通過I型常規樹突狀細胞（cDC1）增加腫瘤抗原與CD8+T細胞的交叉提呈，誘導抗黑色素瘤抗原的CD4+T和CD8+T細胞免疫反應。多種效應細胞的參與使得該疫苗對常見的耐藥機制有效，如腫瘤細胞MHC I或IFN γ表達缺失等。本文通訊作者Kai W. Wucherpfennig表示：“我們發現CD4+T細胞可以顯著提高腫瘤對NK細胞的招募，殺傷由於MHC I蛋白缺失導致CD8+T細胞無法靶向的腫瘤細胞。”

CD4+T細胞與cDC1將NK細胞招募至腫瘤組織（來源：Nature）

MICB-vax預計明年開展臨床I期試驗，其中，血清中脫落的可溶性MICA和MICB將作為患者入組的主要生物標誌物。

參考資料：

[1]Soumya Badrinath et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022.

[2]M. Teresa Villanueva. Vaccine exposes tumours to immune cell attack. Nature. 2022.

 

幹細胞和免疫細胞強強聯合

幹細胞和免疫細胞強強聯合

《Cell》雜誌上曾發表一篇名為《Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cell in Health and Disease》,該文章指出幹細胞和免疫細胞有著密切的交流合作來維持人體內的穩態，對於人體健康的維持和疾病的治療有著重大意義。

幹細胞因有如同樹幹能夠分化的超強屬性，當我們的人體還在成長時，幹細胞是細胞王國的建設者，通過分化源源不斷提供新生細胞，增加我們身體細胞的數量。當我們成年後身體不再成長，幹細胞又會扮演細胞王國的維護者，及時替換和更新衰老或受損的細胞。

而免疫細胞作為王國內部的防衛兵，則是起到內清叛變（正常細胞突破成的癌細胞）外剿夙敵的作用，例如細菌和病毒。

幹細胞如何在體內維持平衡？

在我們的一生中，身體組織永遠處於不斷變化的狀態。幹細胞是機體的建設者同時也是維護者，它會及時替換和更新衰老或受損的細胞。推動這種周轉的因素有自我更新的組織幹細胞，維持其增殖和分化之間的平衡 。穩態期間細胞替換率具有組織和環境特異性的：在血液、表皮和腸中是恒定的，表皮和腸；在大腦和肌肉中則較為受限；在毛囊和分泌乳汁的乳腺中是間斷性的。然而，當組織受損時，即使是通常處於靜止狀態的莖細胞可以被動員到行動中。類似地，炎症和感染反應也會壓倒體內的正常平衡。

 

幹細胞可以適應不同的生理和病理情況。每個小生境都是為適應組織的特殊需要而特別定制的，使其幹細胞能夠對細胞和細胞外輸入的異質網路作出反應。動態的小生境信號促進幹細胞行為的改變，例如從靜止到活躍的組織再生。在某種程度上，幹細胞自身的子代成為重要的利基成分：一些子代向其前輩發出信號，以促進組織生長，而另一些則向幹細胞發出信號，以恢復體內平衡。異種生態位成分包括細胞外基質、神經、血管、基質和脂肪組織。

免疫細胞——幹細胞的外援軍

幹細胞在維持組織完整性和應力驅動再生方面起到關鍵作用，而免疫細胞最近被發現成為幹細胞的關鍵組成部分和幹細胞行為的顯著效應物。實際上，組織配備了複雜的局部免疫監視系統，以監視它們的健康和完整性。常駐和再迴圈免疫細胞群包括先天免疫系統的細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，以及適應性免疫T細胞。不同組織間駐留的免疫細胞的組成和功能各不相同。最大的免疫活性存在於皮膚、肺和腸的上皮組織中，這些組織不僅不斷活動，而且經常承受外部環境的物理、有害和致病性創傷。在這些攻擊過程中，幹細胞與駐地免疫哨兵的第一線進行通信，協調遇險指令的系統性傳播。免疫效應器迅速從循環系統進入，滲透到受壓組織中清除入侵病原體，幫助修復，恢復體內平衡。最近的研究結果支持了宿主免疫細胞在幹細胞內穩態調節中起到積極作用。特別是兩個組織駐留免疫細胞類型-巨噬細胞和調節性T細胞-已經成為幹細胞在正常生理條件下的強有力的調節因數。

此外，越來越多的證據表明幹細胞可以感知、選擇常駐免疫細胞並與之交流，從而説明組織內穩態。幹細胞是生命的種子細胞，可抗炎、調節免疫、修復組織損傷；免疫細胞是人體安全衛士，查殺病毒清除衰老細胞，保持免疫系統平衡。幹細胞與免疫細胞聯用實現年輕態，提升細胞數量與細胞多樣性，延緩衰老，預防重大疾病，從根源上修復細胞三大功效：防癌、抗衰、改善亞健康。

參考資料：

[1] Shruti Naik, Samantha B. Larsen, Christopher J. Cowley, and Elaine Fuchs. Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease. Cell, 2018.

 

克服當前 CAR T 細胞治療障礙的工程策略。

克服當前 CAR T 細胞治療障礙的工程策略。
Nature Reviews Clinical Oncology ( IF 66.675 ) Pub Date : 2019-12-17 , DOI: 10.1038/s41571-019-0297-y Sarwish Rafiq 1, 2 , Christopher S Hackett 3 ,

 

經基因工程改造以表達嵌合抗原受體 (CARs) 的 T 細胞已在患有某些 B 細胞白血病或淋巴瘤亞型的患者中得到證明 – 並且令人印象深刻 – 治療活性，在多發性骨髓瘤患者中也顯示出有希望的療效。然而，各種障礙限制了 CAR T 細胞療法在這些患者以及其他癌症患者（尤其是實體瘤患者）中的療效和/或阻止其廣泛使用。與 CAR T 細胞相關的主要挑戰包括嚴重的毒性、限制運輸、腫瘤浸潤和啟動、體內持久性不佳、抗原逃逸和異質性以及製造問題。CAR 設計超越傳統結構的發展對於解決這些限制並將 CAR T 細胞的使用擴展到更廣泛的惡性腫瘤是必要的。研究人員正在通過廣泛的工程策略解決當前的障礙，以提高這種治療方式的安全性、有效性和適用性。在這篇綜述中，我們討論了正在開發的新型 CAR T 細胞產品的創新設計，以增加和擴大這些治療在多種癌症患者中的臨床益處。

構建出人體跨組織免疫細胞圖譜，揭示出免疫細胞的組織特異性特徵(Science)

構建出人體跨組織免疫細胞圖譜，揭示出免疫細胞的組織特異性特徵(Science)

駐留在外周組織中的免疫細胞在健康和疾病中發揮著重要的作用，然而對人類免疫的研究大多集中在血源性細胞上。免疫細胞適應當地的微環境，獲得了獨特的特徵和功能專門化。駐留在外周組織中的免疫細胞在健康和疾病中發揮著重要的作用，然而對人類免疫的研究大多集中在血源性細胞上。免疫細胞適應當地的微環境，獲得了獨特的特徵和功能專門化。通過對整個人體的細胞進行系統評估，剖析這些分子適應性，有望改變人們在有機體水準上對免疫系統的理解。

為了全面評估免疫細胞的類型，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所和劍橋大學的研究人員在一項新的研究中從12位已故器官供者身上收集了供者匹配的組織。他們分離出免疫細胞，對T細胞受體和B細胞受體進行了單細胞RNA測序和配對VDJ測序，得到了約33萬個免疫細胞的高品質資料。為瞭解決細胞的身份問題，他們開發出CellTypist，這是一個使用隨機梯度下降學習構建出的基於邏輯回歸的框架。這種跨組織注釋使他們能夠審視骨髓細胞譜系和淋巴細胞譜系中共同的和組織特異性的表達模組和細胞狀態。相關研究結果發表在2022年5月13日的Science期刊上，論文標題為“Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans”。

這些作者通過管理和協調公共資料集來開發CellTypist，以組建一個全面的免疫細胞類型參考資料庫（https://www.celltypist.org）。他們然後將CellTypist應用於他們在多個組織和個體中產生的資料（https://www.tissueimmunecellatlas.org/）。他們總共檢測了101個免疫細胞群體，並對每個亞群進行了廣泛的跨組織比較。

雖然巨噬細胞表現出顯著的組織限制性特徵，但也檢測到一些趨同的特徵。例如，表達噬紅細胞作用（erythrophagocytosis）相關基因的巨噬細胞廣泛存在於脾臟、肝臟、骨髓和淋巴結。

人類免疫細胞的跨組織圖譜。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5197。

在確定的免疫細胞亞群內也觀察到異質性，如遷移性樹突細胞的適應性。在適應性免疫細胞譜系中，這些作者鑒定出記憶免疫細胞群體的組織特異性分佈。漿細胞顯示出有限的組織分佈，而記憶B細胞的分佈更為廣泛。同樣，與中央記憶T細胞和效應記憶T細胞相比，組織駐留記憶T（TRM）細胞的分佈更為局限。值得注意的是，由VDJ測序可知，TRM細胞具有明顯的多樣性，包括αβ和γδ譜系。對克隆動態的評估顯示，TRM細胞的克隆擴增率最高，組織駐留免疫細胞群體和效應記憶免疫細胞群體之間的克隆共用最為頻繁。

綜上所述，這些作者提出了一個不同成人組織中的骨髓細胞譜系和淋巴細胞譜系的免疫細胞圖譜。他們開發出CellTypist用於自動免疫細胞注釋，並對不同的免疫細胞亞群進行了深入剖析，從100多萬個免疫細胞中識別出101種免疫細胞類型或狀態，包括以前未被重視的免疫細胞狀態。他們還發現了給定免疫細胞譜系在不同組織中的趨同表型，並描述了一些免疫細胞類型的組織適應特徵，包括巨噬細胞和組織駐留記憶T細胞。總之，這些作者擴展了人們對人類免疫作為一個綜合的、跨組織的網路的理解，而且他們為科學界提供了幾個關鍵的新資源。

參考資料：

  1. Domínguez Conde et al. Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5197.

“現成”的CAR-NK療法顯著抑制胰腺癌生長

 “現成”的CAR-NK療法顯著抑制胰腺癌生長

2022年1月22日/醫麥客新聞 eMedClub News/–近日，CytoImmune宣佈，其和City of Hope合作開發的以前列腺幹細胞抗原（PSCA）為靶點的“現成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌，該研究結果發佈在國際胃腸病領域權威雜誌《Gastroenterology》上。

胰腺癌（PC）是最致命的癌症之一，其5年總生存率為9%，一般很難治癒。PC通常被發現時即為晚期，對標準化療僅產生適度反應，它是癌症相關死亡的第三大原因。隨著研究的深入，人們發現大約60-80%的PC表達前列腺幹細胞抗原（PSCA），在胃癌、膀胱癌、前列腺癌和一些其他肺癌環境中也是如此。為了尋找更有效和創新的實體瘤治療方法，一種針對PSCA的嵌合抗原受體（CAR），用於轉導到人類自然殺傷 （NK）細胞中。NK細胞自發殺死液體和實體腫瘤，而不考慮MHC（主要組織相容性複合體）自身抗原的表達。在人體內，NK細胞利用內源性IL-15來發展、存活、擴增和啟動對抗腫瘤細胞。研究者們將一種可溶性、可分泌形式的IL-15摻入PSCA CAR構建體本身，然後以約50%的轉導效率轉導到從臍帶血中獲得的NK細胞中。轉導的NK細胞表達針對PSCA的CAR，並在體外分泌可測量量的人IL-15蛋白。PSCA CAR-NK細胞可以在大約16天內體外擴增超過1,000 倍，並保留它們的表達和它們在體外特異性殺死PSCA(+) 腫瘤細胞靶點的能力。研究結果顯示，當針對PSCA(+)人胰腺腫瘤細胞系(Capan-1)時，PSCA CAR-NK細胞產生更多的TNFα、IFNγ和CD107a，這證明了sIL-15與PSCA CAR-NK細胞的共表達顯著增強了它們對胰腺腫瘤細胞的細胞毒性功能。隨後在轉移性人胰腺癌的動物模型中，重複輸注來自可行冷凍的人源PSCA CAR-NK細胞能夠在沒有更明顯副作用的情況下可以抵禦胰腺腫瘤細胞，從而延長生存時間。

工程化NK細胞治療癌症的機會

自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK細胞）細胞在人體的先天免疫系統中起著重要的作用，早在上個世紀70年代，科研人員就對它們進行了描述，但直到最近的15年，人們才逐漸瞭解NK細胞在幫助抗擊癌症和其它疾病方面的複雜性和治療潛力。與其他免疫細胞不同，NK細胞是一類無需預先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的淋巴細胞，具有廣譜的抗腫瘤作用。NK細胞表面標誌的特異性是相對的，是表達啟動受體和抑制受體的隨機組合。通過不同受體表達的刺激信號與抑制信號的平衡使NK細胞表現出對靶細胞的應答或耐受。這是NK細胞區別於T細胞相關腫瘤免疫治療的一大優勢。另一優勢在於，NK細胞能夠靶向主要組織相容性複合體（MHC）缺失的腫瘤細胞，通過釋放細胞毒性穿孔素和顆粒酶，從而誘發腫瘤細胞凋亡；亦可通過分泌一系列細胞因數，如γ干擾素（IFN-γ）及腫瘤壞死因數（TNF）等，調節免疫反應而間接殺傷腫瘤細胞。因此，NK細胞在抗腫瘤免疫細胞治療中具有巨大的潛力。

關於NK細胞與在癌症免疫治療中的臨床前研究還顯示，NK細胞在臨床應用中表現出較高的安全性。例如，CAR-NK細胞沒有出現嚴重的移植物抗宿主病(GVHD)以及高級別細胞因數風暴。同時NK細胞分泌的PD-1水準較低，免疫抑制作用較小，這使NK細胞成為抗實體瘤的理想候選細胞。

目前，眾多企業參與NK細胞的研發，且各種提高NK細胞效應功能的途徑已經被開發。NK細胞療法現已經成為一個炙手可熱的領域。

目前國際上NK細胞療法賽道的領跑者有Fate、Celularity、Cellectis等公司，國內也有多家企業參與，大部分為iPSC來源的NK療法，例如星奕昂、中盛溯源、艾凱生物、賽元生物、加科思、百濟神州等。

Fate
Fate是國際上開發NK細胞較早的企業，管線內有多款iPSC來源的NK細胞候選產品。其“現成”的、iPSC衍生的CAR-NK候選產品FT536的研究性新藥（IND）申請日前已獲FDA批准。
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Nkarta
Nkarta是一家臨床階段生物製藥公司，擁有多款NK細胞候選產品，其中進展較快的有治療復發/難治性急性髓系白血病的NKX101，以及剛獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床試驗的IND許可的CAR-NK產品NKX019，該藥物主要用於治療復發性/難治性B細胞惡性腫瘤。
推薦閱讀：供體來源的“現貨”CAR-NK藥物獲得美國FDA批准IND申請丨醫麥猛爆料 ImmunityBio
ImmunityBio是一家處於臨床階段的免疫治療公司，該公司NK細胞治療候選產品已經在臨床試驗QUILT88中成功給藥。 推薦閱讀：“全球最富醫生”黃馨祥創辦的公司開發的NK細胞療法迎來第一百位患者丨醫麥猛爆料 隨著研究的深入和技術的積累，NK細胞也吸引了國內眾多開發商的佈局和投資。

國健呈諾
國健呈諾是一家以基因和細胞治療、人工智慧為核心技術平臺,專注於腫瘤治療研發,尤其是CAR-NK細胞治療實體腫瘤。目前，其針對晚期上皮性卵巢癌治療的“靶向間皮素（MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”的臨床試驗申請已被CDE受理。 推薦閱讀：國內首例，國健呈諾異體“現貨型”CAR-NK細胞注射液治療實體瘤臨床申請獲國家藥監局受理丨醫麥猛爆料 

百濟神州
百濟神州是一家全球性、商業階段的生物科技公司，目前正與iPSC來源的NK細胞療法公司Shoreline開發並商業化一系列基於NK細胞療法的產品組合，用於治療各類惡性腫瘤。

普米斯生物與艾凱生物科技
普米斯與艾凱生物科技近期正式達成全球戰略合作，利用艾凱的iPSC NK細胞治療技術和普米斯的臨床前研發和臨床能力共同開發兩款針對實體瘤的iPSC-CAB-NK細胞治療產品。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/city-of-hope-and-cytoimmune-announce-study-demonstrating-novel-off-the-shelf-chimeric-antigen-receptor-car-natural-killer-nk-cell-based-therapy-against-pancreatic-cancer/

 

中國又一款胎盤來源的NK細胞療法獲批臨床

2021年11月29日，Celularity（納斯達克：CELU），一家開發胎盤源性異體細胞療法的臨床生物技術公司，宣佈美國FDA已經批准了其CYNK-101與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯合用於一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的新藥試驗（IND）申請。CYNK-101是一種實驗性的基因工程自然殺傷（NK）細胞療法，旨在通過獲批的新型抗體療法增強抗體依賴的細胞毒性（ADCC）。

胎盤來源、同種異體、自然殺傷的NK細胞療法

胎盤來源的自然殺傷（PNK）細胞，是從胎盤造血幹細胞發展而來的冷凍保存，同種異型，“現貨”自然殺傷（NK）細胞療法，可作為多種血液系統癌，實體瘤和傳染病的潛在治療選擇。NK細胞是一類獨特的免疫細胞，天生就能夠靶向癌細胞並與適應性免疫相互作用。臨床中CYNK-001用來治療多種癌症適應症多發性骨髓瘤（MM），急性髓樣淋巴瘤（AML）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）、新冠肺炎。臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對MM細胞，AML細胞，GBM細胞和SARS-CoV-2感染細胞的殺傷活性。Celularity正在體內研究CYNK-001，並希望它能通過增強人體的自然免疫反應而起作用。CYNK-001展示了NK細胞所期望的一系列生物學活性，包括穿孔素和顆粒酶B的表達，針對血液腫瘤和實體瘤細胞系的細胞溶解活性以及在腫瘤細胞存在下分泌免疫調節細胞因數（如IFN-γ）。CYNK-001細胞表達NKG2D和CD94，以及NK啟動受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44。

目前，CYNK-001在1期AML的試驗中展現出持久反應，在納入的6名患者中，迄今為止在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性；在完成54個億CYNK-001細胞總劑量水準佇列後，Celularity打算繼續將MRD適應症的劑量增加到90個億的CYNK-001細胞，而在適應症上擴大到包括r/r AML患者。相比較早的候選藥物PNK-007（CYNK-001是PNK-007的冷凍保存後繼產品），CYNK-001已經過驗證可低溫保存。因此，它可能是具有較長保存期限的現貨型同種異體療法。NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。目前NK細胞免疫治療在研究中占了相當大的比例，已經成為一個炙手可熱的領域。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/celularity-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-ind-for-natural-killer-cell-therapy-cynk-101-in-first-line-advanced-her2-neu-positive-gastric-and-gastroesophageal-junction-cancer/

2.https://celularity.com

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胎盤來源的NK細胞療法獲批臨床，與抗體聯用 或可增強療效

2021年11月29日，Celularity（納斯達克：CELU），一家開發胎盤源性異體細胞療法的臨床生物技術公司，宣佈美國FDA已經批准了其CYNK-101與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯合用於一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的新藥試驗（IND）申請。CYNK-101是一種實驗性的基因工程自然殺傷（NK）細胞療法，旨在通過獲批的新型抗體療法增強抗體依賴的細胞毒性（ADCC）。

Celularity的創始人兼首席執行官Robert Hariri博士說：“胃癌是全球第五大最常見的癌症，儘管最近取得了進展，但在該疾病的晚期，其生存率仍然低於預期。通過增強我們胎盤來源NK細胞的固有ADCC活性，我們已經開發了一個細胞治療平臺，有望與各種腫瘤類型的一系列抗體治療策略相補充和協同。我們的目標是將胎盤源性細胞療法的潛在優勢，包括增強持久性、增殖和抵抗細胞衰竭，與已獲批的治療策略相結合。”

Celularity的總裁Andrew Pecora博士說:“在局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處腺癌患者中，在標準化療中加入曲妥珠單抗和派姆單抗的情況下，已在患者預後方面取得了進展，從而獲得了監管機構對這種聯合方案的批准。我們現在很高興地開始評估我們現成的異體胎盤來源的NK細胞，這些細胞經過基因修飾以增強ADCC和抵抗CD16的分裂，如果將其添加到目前的患者群體中，是否可以改善臨床結果。”

胎盤來源、同種異體、自然殺傷的NK細胞療法

Celularity公司是一家臨床階段的生物技術公司，主要致力於開發現成的胎盤衍生的同種異體細胞療法，包括未修飾的NK細胞、轉基因NK細胞、工程化T細胞，來引領細胞醫學的不斷發展。Celularity的創新細胞療法利用了產後胎盤細胞的獨特治療潛力，在臨床前和臨床開發中擁有多種細胞療法候選藥物。

 

CYNK-001是胎盤來源的自然殺傷（PNK）細胞，是從胎盤造血幹細胞發展而來的冷凍保存，同種異型，“現貨”自然殺傷（NK）細胞療法，可作為多種血液系統癌，實體瘤和傳染病的潛在治療選擇。NK細胞是一類獨特的免疫細胞，天生就能夠靶向癌細胞並與適應性免疫相互作用。

臨床中CYNK-001用來治療多種癌症適應症多發性骨髓瘤（MM），急性髓樣淋巴瘤（AML）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）、新冠肺炎。

臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對MM細胞，AML細胞，GBM細胞和SARS-CoV-2感染細胞的殺傷活性。Celularity正在體內研究CYNK-001，並希望它能通過增強人體的自然免疫反應而起作用。

CYNK-001展示了NK細胞所期望的一系列生物學活性，包括穿孔素和顆粒酶B的表達，針對血液腫瘤和實體瘤細胞系的細胞溶解活性以及在腫瘤細胞存在下分泌免疫調節細胞因數（如IFN-γ）。CYNK-001細胞表達NKG2D和CD94，以及NK啟動受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44。

目前，CYNK-001在1期AML的試驗中展現出持久反應，在納入的6名患者中，迄今為止在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性；在完成54個億CYNK-001細胞總劑量水準佇列後，Celularity打算繼續將MRD適應症的劑量增加到90個億的CYNK-001細胞，而在適應症上擴大到包括r/r AML患者。

相比較早的候選藥物PNK-007（CYNK-001是PNK-007的冷凍保存後繼產品），CYNK-001已經過驗證可低溫保存。因此，它可能是具有較長保存期限的現貨型同種異體療法。

此外，Celularity的IMPACT（免疫調節胎盤來源的同種異體細胞治療）平臺是一個顛覆性的臨床開發模型的基礎，它在很大程度上減少了領先的細胞療法上市的時間和成本。IMPACT擁有廣泛的智慧財產權，包括新型自然殺傷細胞（PNK）和冷凍保存的PNK細胞（CYNK），以及基因修飾的NK細胞和同種異體的CAR工程的胎盤T細胞，從治療發現到試驗性新藥（IND）應用的時間不到24個月。

 

NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。目前NK細胞免疫治療在研究中占了相當大的比例，已經成為一個炙手可熱的領域。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/celularity-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-ind-for-natural-killer-cell-therapy-cynk-101-in-first-line-advanced-her2-neu-positive-gastric-and-gastroesophageal-junction-cancer/

2.https://celularity.com

防癌《細胞》研究新發現：癌細胞會全體冬眠躲化療

防癌《細胞》研究新發現：癌細胞會全體冬眠躲化療

癌症為什麼難治？其中一大原因在於，癌細胞會利用一切能想到的機制，逃脫化療藥物和標靶藥物的追殺。這也正是為什麼很多癌症治療一陣子後，身體會對藥物產生耐受性，最終導致治療失敗和腫瘤復發的原因。 近日，國際頂尖期刊《Cell》上發表的一項新研究，科學家們發現，癌細胞竟會進入一種類似「冬眠」的狀態，幾乎不需要任何營養，非常低調地撐過化療階段，等待捲土重來。不過值得慶幸的是，研究人員已經找到了針對這種耐藥性的抗癌策略。 癌細胞會進入「冬眠」狀態，逃過化學治療 過去，科學家已經發現小鼠的胚胎發育，有一種被稱為「滯育」（diapause）的奇妙現象。科學家們發現，包括小鼠在內的100多種哺乳動物可以在高溫、寒冷或缺乏食物等不利條件下，讓胚胎暫停發育，等到環境條件轉好後，再讓妊娠繼續。 專門研究消化道癌症的加拿大瑪格麗特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Center）的Catherine O’Brien博士將這個概念聯想到了癌症細胞下，並推測癌細胞會不會是利用這種生存機制在惡劣的化療環境中活下來？ 為了驗證這個說法，研究人員將一些來自腸癌患者的腫瘤細胞放在培養皿中培養，並用化療藥物進行處理。原本快速增殖的癌細胞分裂速度減慢，代謝大大降低。利用先進的定序技術，檢查這些癌細胞的基因表達譜發現，它們與滯育小鼠胚胎有著驚人的相似性。 結合定序結果和數學模型的分析還顯示，能夠進入類似滯育狀態的癌細胞並非只是具有特定基因表達特性的一小群細胞，而是所有癌細胞。 「腫瘤就像一個完整的生物體，能夠進入緩慢分裂的狀態，節省能量，提高存活能力。」O’Brien博士描述道。「你可以把這些癌細胞想像成進入冬眠的熊，」另一位研究作者Aaron Schimmer補充說。 科學家透過干擾癌細胞冬眠，徹底殺死腫瘤細胞 冬眠的熊會醒來，在停止使用化療藥物處理後，癌細胞們也會再次全速增殖。 那麼，有辦法不讓冬眠的熊醒來嗎？進一步探索背後的機制，研究人員發現，與滯育的胚胎相似，處於緩慢分裂狀態的癌細胞，需要活化一種叫作「自噬」（autophagy）的細胞過程。也就是說，它們會循環使用自身的蛋白質或細胞成分，以便在化療導致的惡劣環境中活下去。 順著這個思路，研究人員發現了治療的機會：如果在化療中，干擾癌細胞的自噬，是不是就能降低癌細胞的生存能力，避免癌症的複發？後續實驗證實了這一點。研究人員測試了一種抑制自噬的小分子化合物。而失去自噬功能的癌細胞，終於被化療藥物成功殺死。這項思路將有望讓癌症的治療效果更加有效，並避免化療失敗的情形。

參考資料：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy

 

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