幹細胞和免疫細胞強強聯合

《Cell》雜誌上曾發表一篇名為《Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cell in Health and Disease》,該文章指出幹細胞和免疫細胞有著密切的交流合作來維持人體內的穩態，對於人體健康的維持和疾病的治療有著重大意義。

幹細胞因有如同樹幹能夠分化的超強屬性，當我們的人體還在成長時，幹細胞是細胞王國的建設者，通過分化源源不斷提供新生細胞，增加我們身體細胞的數量。當我們成年後身體不再成長，幹細胞又會扮演細胞王國的維護者，及時替換和更新衰老或受損的細胞。

而免疫細胞作為王國內部的防衛兵，則是起到內清叛變（正常細胞突破成的癌細胞）外剿夙敵的作用，例如細菌和病毒。

幹細胞如何在體內維持平衡？

在我們的一生中，身體組織永遠處於不斷變化的狀態。幹細胞是機體的建設者同時也是維護者，它會及時替換和更新衰老或受損的細胞。推動這種周轉的因素有自我更新的組織幹細胞，維持其增殖和分化之間的平衡 。穩態期間細胞替換率具有組織和環境特異性的：在血液、表皮和腸中是恒定的，表皮和腸；在大腦和肌肉中則較為受限；在毛囊和分泌乳汁的乳腺中是間斷性的。然而，當組織受損時，即使是通常處於靜止狀態的莖細胞可以被動員到行動中。類似地，炎症和感染反應也會壓倒體內的正常平衡。

幹細胞可以適應不同的生理和病理情況。每個小生境都是為適應組織的特殊需要而特別定制的，使其幹細胞能夠對細胞和細胞外輸入的異質網路作出反應。動態的小生境信號促進幹細胞行為的改變，例如從靜止到活躍的組織再生。在某種程度上，幹細胞自身的子代成為重要的利基成分：一些子代向其前輩發出信號，以促進組織生長，而另一些則向幹細胞發出信號，以恢復體內平衡。異種生態位成分包括細胞外基質、神經、血管、基質和脂肪組織。

免疫細胞——幹細胞的外援軍

幹細胞在維持組織完整性和應力驅動再生方面起到關鍵作用，而免疫細胞最近被發現成為幹細胞的關鍵組成部分和幹細胞行為的顯著效應物。實際上，組織配備了複雜的局部免疫監視系統，以監視它們的健康和完整性。常駐和再迴圈免疫細胞群包括先天免疫系統的細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，以及適應性免疫T細胞。不同組織間駐留的免疫細胞的組成和功能各不相同。最大的免疫活性存在於皮膚、肺和腸的上皮組織中，這些組織不僅不斷活動，而且經常承受外部環境的物理、有害和致病性創傷。在這些攻擊過程中，幹細胞與駐地免疫哨兵的第一線進行通信，協調遇險指令的系統性傳播。免疫效應器迅速從循環系統進入，滲透到受壓組織中清除入侵病原體，幫助修復，恢復體內平衡。最近的研究結果支持了宿主免疫細胞在幹細胞內穩態調節中起到積極作用。特別是兩個組織駐留免疫細胞類型-巨噬細胞和調節性T細胞-已經成為幹細胞在正常生理條件下的強有力的調節因數。

此外，越來越多的證據表明幹細胞可以感知、選擇常駐免疫細胞並與之交流，從而説明組織內穩態。幹細胞是生命的種子細胞，可抗炎、調節免疫、修復組織損傷；免疫細胞是人體安全衛士，查殺病毒清除衰老細胞，保持免疫系統平衡。幹細胞與免疫細胞聯用實現年輕態，提升細胞數量與細胞多樣性，延緩衰老，預防重大疾病，從根源上修復細胞三大功效：防癌、抗衰、改善亞健康。

參考資料：

[1] Shruti Naik, Samantha B. Larsen, Christopher J. Cowley, and Elaine Fuchs. Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease. Cell, 2018.

構建出人體跨組織免疫細胞圖譜，揭示出免疫細胞的組織特異性特徵(Science)

駐留在外周組織中的免疫細胞在健康和疾病中發揮著重要的作用，然而對人類免疫的研究大多集中在血源性細胞上。免疫細胞適應當地的微環境，獲得了獨特的特徵和功能專門化。駐留在外周組織中的免疫細胞在健康和疾病中發揮著重要的作用，然而對人類免疫的研究大多集中在血源性細胞上。免疫細胞適應當地的微環境，獲得了獨特的特徵和功能專門化。通過對整個人體的細胞進行系統評估，剖析這些分子適應性，有望改變人們在有機體水準上對免疫系統的理解。

為了全面評估免疫細胞的類型，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所和劍橋大學的研究人員在一項新的研究中從12位已故器官供者身上收集了供者匹配的組織。他們分離出免疫細胞，對T細胞受體和B細胞受體進行了單細胞RNA測序和配對VDJ測序，得到了約33萬個免疫細胞的高品質資料。為瞭解決細胞的身份問題，他們開發出CellTypist，這是一個使用隨機梯度下降學習構建出的基於邏輯回歸的框架。這種跨組織注釋使他們能夠審視骨髓細胞譜系和淋巴細胞譜系中共同的和組織特異性的表達模組和細胞狀態。相關研究結果發表在2022年5月13日的Science期刊上，論文標題為“Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans”。

這些作者通過管理和協調公共資料集來開發CellTypist，以組建一個全面的免疫細胞類型參考資料庫（https://www.celltypist.org）。他們然後將CellTypist應用於他們在多個組織和個體中產生的資料（https://www.tissueimmunecellatlas.org/）。他們總共檢測了101個免疫細胞群體，並對每個亞群進行了廣泛的跨組織比較。

雖然巨噬細胞表現出顯著的組織限制性特徵，但也檢測到一些趨同的特徵。例如，表達噬紅細胞作用（erythrophagocytosis）相關基因的巨噬細胞廣泛存在於脾臟、肝臟、骨髓和淋巴結。

人類免疫細胞的跨組織圖譜。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5197。

在確定的免疫細胞亞群內也觀察到異質性，如遷移性樹突細胞的適應性。在適應性免疫細胞譜系中，這些作者鑒定出記憶免疫細胞群體的組織特異性分佈。漿細胞顯示出有限的組織分佈，而記憶B細胞的分佈更為廣泛。同樣，與中央記憶T細胞和效應記憶T細胞相比，組織駐留記憶T（TRM）細胞的分佈更為局限。值得注意的是，由VDJ測序可知，TRM細胞具有明顯的多樣性，包括αβ和γδ譜系。對克隆動態的評估顯示，TRM細胞的克隆擴增率最高，組織駐留免疫細胞群體和效應記憶免疫細胞群體之間的克隆共用最為頻繁。

綜上所述，這些作者提出了一個不同成人組織中的骨髓細胞譜系和淋巴細胞譜系的免疫細胞圖譜。他們開發出CellTypist用於自動免疫細胞注釋，並對不同的免疫細胞亞群進行了深入剖析，從100多萬個免疫細胞中識別出101種免疫細胞類型或狀態，包括以前未被重視的免疫細胞狀態。他們還發現了給定免疫細胞譜系在不同組織中的趨同表型，並描述了一些免疫細胞類型的組織適應特徵，包括巨噬細胞和組織駐留記憶T細胞。總之，這些作者擴展了人們對人類免疫作為一個綜合的、跨組織的網路的理解，而且他們為科學界提供了幾個關鍵的新資源。

參考資料：

10. Domínguez Conde et al. Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5197.

文章連結：兩岸醫界

2021年11月29日，Celularity（納斯達克：CELU），一家開發胎盤源性異體細胞療法的臨床生物技術公司，宣佈美國FDA已經批准了其CYNK-101與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯合用於一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者的新藥試驗（IND）申請。CYNK-101是一種實驗性的基因工程自然殺傷（NK）細胞療法，旨在通過獲批的新型抗體療法增強抗體依賴的細胞毒性（ADCC）。

胎盤來源、同種異體、自然殺傷的NK細胞療法

胎盤來源的自然殺傷（PNK）細胞，是從胎盤造血幹細胞發展而來的冷凍保存，同種異型，“現貨”自然殺傷（NK）細胞療法，可作為多種血液系統癌，實體瘤和傳染病的潛在治療選擇。NK細胞是一類獨特的免疫細胞，天生就能夠靶向癌細胞並與適應性免疫相互作用。臨床中CYNK-001用來治療多種癌症適應症多發性骨髓瘤（MM），急性髓樣淋巴瘤（AML）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）、新冠肺炎。臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對MM細胞，AML細胞，GBM細胞和SARS-CoV-2感染細胞的殺傷活性。Celularity正在體內研究CYNK-001，並希望它能通過增強人體的自然免疫反應而起作用。CYNK-001展示了NK細胞所期望的一系列生物學活性，包括穿孔素和顆粒酶B的表達，針對血液腫瘤和實體瘤細胞系的細胞溶解活性以及在腫瘤細胞存在下分泌免疫調節細胞因數（如IFN-γ）。CYNK-001細胞表達NKG2D和CD94，以及NK啟動受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44。

目前，CYNK-001在1期AML的試驗中展現出持久反應，在納入的6名患者中，迄今為止在任何劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性；在完成54個億CYNK-001細胞總劑量水準佇列後，Celularity打算繼續將MRD適應症的劑量增加到90個億的CYNK-001細胞，而在適應症上擴大到包括r/r AML患者。相比較早的候選藥物PNK-007（CYNK-001是PNK-007的冷凍保存後繼產品），CYNK-001已經過驗證可低溫保存。因此，它可能是具有較長保存期限的現貨型同種異體療法。NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是抵禦危險感染或異常細胞的第一道防線，是身體對抗癌症的正常儲備。目前NK細胞免疫治療在研究中占了相當大的比例，已經成為一個炙手可熱的領域。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/celularity-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-ind-for-natural-killer-cell-therapy-cynk-101-in-first-line-advanced-her2-neu-positive-gastric-and-gastroesophageal-junction-cancer/

2.https://celularity.com

防癌《細胞》研究新發現：癌細胞會全體冬眠躲化療

癌症為什麼難治？其中一大原因在於，癌細胞會利用一切能想到的機制，逃脫化療藥物和標靶藥物的追殺。這也正是為什麼很多癌症治療一陣子後，身體會對藥物產生耐受性，最終導致治療失敗和腫瘤復發的原因。 近日，國際頂尖期刊《Cell》上發表的一項新研究，科學家們發現，癌細胞竟會進入一種類似「冬眠」的狀態，幾乎不需要任何營養，非常低調地撐過化療階段，等待捲土重來。不過值得慶幸的是，研究人員已經找到了針對這種耐藥性的抗癌策略。 癌細胞會進入「冬眠」狀態，逃過化學治療 過去，科學家已經發現小鼠的胚胎發育，有一種被稱為「滯育」（diapause）的奇妙現象。科學家們發現，包括小鼠在內的100多種哺乳動物可以在高溫、寒冷或缺乏食物等不利條件下，讓胚胎暫停發育，等到環境條件轉好後，再讓妊娠繼續。 專門研究消化道癌症的加拿大瑪格麗特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Center）的Catherine O’Brien博士將這個概念聯想到了癌症細胞下，並推測癌細胞會不會是利用這種生存機制在惡劣的化療環境中活下來？ 為了驗證這個說法，研究人員將一些來自腸癌患者的腫瘤細胞放在培養皿中培養，並用化療藥物進行處理。原本快速增殖的癌細胞分裂速度減慢，代謝大大降低。利用先進的定序技術，檢查這些癌細胞的基因表達譜發現，它們與滯育小鼠胚胎有著驚人的相似性。 結合定序結果和數學模型的分析還顯示，能夠進入類似滯育狀態的癌細胞並非只是具有特定基因表達特性的一小群細胞，而是所有癌細胞。 「腫瘤就像一個完整的生物體，能夠進入緩慢分裂的狀態，節省能量，提高存活能力。」O’Brien博士描述道。「你可以把這些癌細胞想像成進入冬眠的熊，」另一位研究作者Aaron Schimmer補充說。 科學家透過干擾癌細胞冬眠，徹底殺死腫瘤細胞 冬眠的熊會醒來，在停止使用化療藥物處理後，癌細胞們也會再次全速增殖。 那麼，有辦法不讓冬眠的熊醒來嗎？進一步探索背後的機制，研究人員發現，與滯育的胚胎相似，處於緩慢分裂狀態的癌細胞，需要活化一種叫作「自噬」（autophagy）的細胞過程。也就是說，它們會循環使用自身的蛋白質或細胞成分，以便在化療導致的惡劣環境中活下去。 順著這個思路，研究人員發現了治療的機會：如果在化療中，干擾癌細胞的自噬，是不是就能降低癌細胞的生存能力，避免癌症的複發？後續實驗證實了這一點。研究人員測試了一種抑制自噬的小分子化合物。而失去自噬功能的癌細胞，終於被化療藥物成功殺死。這項思路將有望讓癌症的治療效果更加有效，並避免化療失敗的情形。

參考資料：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy