一個抗體同時拯救癱瘓的NK和T細胞，將大幅擴大免疫治療適用人群

6月15日，中國國家食品藥品監督總局（CFDA）批准免疫檢查點抗體藥物PD-1抑制劑Opdivo在中國上市，用於治療成人的晚期或轉移性非小細胞肺癌[1]。中國正式邁入免疫治療時代，這絕對是會載入史冊的一天。

國際頂級期刊《自然免疫學》刊登的重要研究成果[2]。他們的研究成果在一定程度上解釋了為什麼有些患者對目前的免疫檢查點抑制劑治療不響應；更重要的是，他們的研究成果有望大幅擴大免疫檢查點抑制劑適用的患者群體。伴隨研究論文同期發表的評論性文章給予該研究非常高的評價，“檢查點抑制劑：自然殺傷（NK）細胞登場了”[3]。免疫檢查點抑制劑的誕生，徹底改變了癌症的治療方式。然而，醫生與科學家現在面臨的問題是，當前的免疫檢查點只能照顧到一小部分患者，大部分患者不能從中獲益。這表明，腫瘤還有其他的抑制免疫系統的手段沒有被發現。TIGIT（Tcell Ig and ITIM domain）就是其中一個新興的NK和T細胞共有的抑制性受體[4]，腫瘤表面高表達的CD155一旦與NK和T細胞表面的TIGIT結合，它們對癌細胞的殺傷作用就被抑制[5]。

近兩年，已有臨床前研究表明，阻斷TIGIT與CD155的結合，可以逆轉腫瘤內殺傷性T細胞的耗竭，並抑制腫瘤的生長[6]。因此開發靶向TIGIT的檢查點抑制劑或許可以彌補目前免疫檢查點抑制劑的不足。但在科學家面前的問題是，靶向TIGIT的檢查點抑制劑抗癌背後的機制目前還模糊不清，這是開展臨床研究的絆腳石。NK的活性被腫瘤利用TIGIT壓制了，之前就有研究發現，在腫瘤的進展過程中，T細胞表面的TIGIT表達是升高的[6]。研究人員發現，與腫瘤周邊的NK細胞相比，腫瘤內的NK細胞表面的TIGIT更多。但是，對於同一個癌症患者而言，腫瘤周邊的殺傷性T細胞與腫瘤內的殺傷性T細胞在TIGIT的表達上，沒有顯著的差異。

在腸癌、乳腺癌等4種癌症模型中，大量的殺傷性T細胞和輔助性T細胞表面佈滿了PD-1或CTLA-4，這很正常，意味著這些T細胞處於耗竭狀態，被腫瘤壓制了。只有一小部分NK細胞表面有PD-1或CTLA-4。大部分NK細胞表面是TIGIT，它們產生的γ干擾素、腫瘤壞死因數等抗癌因數的能力顯著下降，還表現出凋亡的狀態。這就意味著，PD-1抗體或CTLA-4抗體治療，有可能不能恢復大多數的NK細胞的戰鬥力。那要如何拯救NK細胞。幹掉TIGIT，就能恢復NK細胞活力，既然TIGIT與NK細胞的耗竭和腫瘤的進展如此相關，那麼幹掉TIGIT能拯救NK細胞嗎？

於是研究人員把黑色素瘤細胞注射到Tigit基因缺失（所有細胞都不表達TIGIT了）的小鼠體內，效果很神奇。與Tigit基因正常的小鼠相比，只有非常少的Tigit缺陷小鼠出現了肺轉移，Tigit缺陷小鼠的總體生存率顯著延長。　他們發現，腫瘤浸潤殺傷性T細胞產生的腫瘤壞死因數變多了，只有非常少的殺傷性T細胞表面有PD-1，絕大部分的NK細胞也在大量表達CD107a、腫瘤壞死因數等抑癌因數。由於這種系統性的幹掉TIGIT，導致殺傷性T細胞裡面也沒有TIGIT了，所以這種良好的抗癌效果與NK細胞真的有關麼？可別是NK細胞“狐假虎威”了。為了解決這個問題，他們又想了一招。只把NK細胞裡面的Tigit基因敲掉，T細胞裡面的繼續保留。讓研究人員欣喜的是，這種小鼠模型的生存期也是顯著延長的。

與此同時，研究人員還構建了T細胞缺陷的小鼠，他們發現，即使是沒有T細胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉NK細胞的耗竭，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。上面的現象說明什麼呢？說明解除腫瘤利用TIGIT對NK和T細胞的抑制後，NK細胞在抗癌大業中確確實實發揮了重要的作用。而且就算沒有T細胞，NK照樣可以抗癌，完全可以不依賴T細胞。

讓研究人員意外的是，NK細胞帶來的驚喜遠不止如此。他們還發現，特異性的去掉NK細胞裡面的Tigit基因後，解放的不僅僅是NK細胞，腫瘤裡面表達PD-1 的殺傷性T細胞也顯著減少。這說明，NK細胞的耗竭會帶動殺傷性T細胞的耗竭，解放了NK細胞，同時也就解放了殺傷性T細胞。原來我們一直認為TIGIT抗體直接逆轉了殺傷性T細胞的耗竭，現在才發現，這個過程可能是通過NK細胞完成的！

緊接著，研究人員用靶向TIGIT的抗體試了試，發現用TIGIT抗體阻斷TIGIT之後，腫瘤體積縮小，生存期顯著延長。大部分NK細胞都在正常表達γ干擾素、腫瘤壞死因數等增強抗癌能力因數。這意味著，腫瘤內NK細胞的耗竭，被TIGIT抗體逆轉了。同時，殺傷性T細胞的抗癌能力也恢復了，γ干擾素、腫瘤壞死因數等的產生也正常了。這意味著，TIGIT抗體不僅能恢復NK細胞的戰鬥力，還能恢復殺傷性T細胞的戰鬥力。

TIGIT抗體簡直帥爆了！

上面研究人員已經證實了，沒有T細胞的情況下，NK細胞可以正常幹活。鑒於TIGIT在NK和T細胞上都有，那麼如果沒有NK細胞，TIGIT抗體還能起效嗎？為了明確這裡面的關係。研究人員又不辭辛苦地設計了沒有NK細胞的小鼠模型。研究人員發現，當消除小鼠體內的NK細胞之後，注射到小鼠體內的黑色素瘤細胞很快就發生了肺轉移，大量殺傷性T細胞表達PD-1，處於耗竭狀態，只有很少的殺傷性T細胞還能分泌抗癌因數。讓研究人員吃驚的是，沒了NK細胞，用TIGIT抗體不好使了，沒了抗癌效果，甚至使用PD-1抗體抗癌效果也不好了，即使二者聯用也不行。此證明！原來殺傷性T細胞的抗癌效果如此依賴於NK細胞。這是不是在一定程度上解釋了有些患者在使用PD-1/PD-L1抗體後，卻沒有效果呢？背後的原因，有可能是NK細胞處於耗竭狀態，但是沒有被挽救，所以挽救耗竭的T細胞也就沒什麼效果了。

總的來說這個研究首次證實了，NK細胞在TIGIT抗體治療癌症中的不可獲取的重要作用。明確了拯救耗竭的NK細胞的重要性。另外，還有一點值得強調的是。越來越多的研究證明，腫瘤突變負荷（TMB）是預測癌症患者是否回應免疫檢查點抑制劑治療的重要標誌物[7，8]。TMB越大意味著腫瘤產生的新抗原越多，殺傷性T細胞發現癌細胞的幾率就越大。而對於那些TMB很小的患者，由於新抗原很少，甚至沒有，殺傷性T細胞難以識別，所以這部分患者也很難從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。巧的是，NK細胞識別靶細胞是非特異性的。就癌細胞而言，NK細胞識別癌細胞是可以不依賴於新抗原的。一旦把NK細胞也挽救回來了，即使腫瘤突變負荷低，免疫系統一樣可以對付腫瘤。27個癌症類型中，腫瘤突變負荷（TMB）與抗PD-L1和抗PD-1治療回應率之間的關係。如果這個研究成果這後續的臨床研究中被進一步證實，那麼很大一批原來對現在的免疫檢查點抑制劑不響應的患者，很可能從這個研究中獲益。如果將TIGIT抗體與現行免疫檢查點抑制劑聯合使用，效果應該會更上一層樓。

參考資料：

[1]. http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html?from= singlemessage&isappinstalled=0

[2]. Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[3]. Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.

[4]. Yu X, Harden K, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009, 10(1): 48-57.

[5]. Bi J, Zhang Q, Liang D, et al. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis[J]. Hepatology, 2014, 59(5): 1715-1725.

[6]. Johnston R J, Compsagrar L, Hackney J A, et al. The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function[J]. Cancer Cell, 2014, 26(6): 923-937.

[7]. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.

[8]. Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26): 2509-2520.

神奇物質「外泌體」 調節免疫、減緩神經性疾病、恢復肌膚彈性就靠它

就在細胞療法這樣的概念還正蓬勃發展的同時，「外泌體」（exosomes）這陌生的新名詞也出現在大家眼前。這個神通廣大的小泡泡，已被開發並廣泛研究，包括免疫功能調節、阿茲海默症的治療，甚至還能讓肌膚重返青春！眾多例子讓人頗感好奇，究竟外泌體是何方神聖？

小角色被重新定義

在過去，外泌體的功能一直未明，科學家只發現細胞們會不斷分泌一些小泡泡，以為這些泡泡是細胞排出廢棄物的方式。被誤以為是廢棄物的外泌體，在近幾年被重新發現，其實是細胞間重要的「信差使者」。

2013 年，諾貝爾生醫獎頒發給了 James E. Rothman、Randy W. Schekman 和 Thomas C. Sudhof 三位教授，便是表揚他們在胞外載體或囊泡（extracellular vesicles, EVs）和外泌體的研究成果貢獻，解謎了細胞是如何規劃這些訊息小泡的運輸。

細胞就好比是物流中心，而外泌體是要運送貨物的載具，控制著貨物在正確的時間送到正確的位置，包括送到隔壁或遠端的細胞或組織內。 這些大約 20-200 奈米大小的泡泡外泌體，攜帶著像是賀爾蒙的蛋白質或含基因訊息的 DNA、RNA、miRNA，將這些「指令」傳遞到其他細胞，調控著其他細胞的行為，是細胞與細胞之間溝通的方式之一。

外泌體有自己的身分 ID 外泌體在分泌的過程，會帶走部份原細胞的細胞膜和細胞膜上的表面蛋白，因此，外泌體便內含了它來自哪個細胞的訊息。就像是外泌體在離開出發點時，在自己身上貼了名條，宣示他來自哪裡。

特定的細胞分泌特殊的外泌體，這讓科學家將收集而來的外泌體，應用作為一種生物標記。分析這些外泌體泡泡，便可以得知來自身體哪些細胞、正在分泌哪些訊息，在臨床上便衍生為稱作液態切片的方式來觀察身體狀況。

在 2019 年，一個來自米蘭大學的研究團隊發現，造成阿茲海默症的病理沉澱蛋白，例如澱粉樣蛋白（Aβ）、tau 蛋白、α-synuclein，是與外泌體一同從腦神經細胞釋放出來的。因此，科學家只要透過外泌體的蒐集，便可同時即時監測病況，並藉由分析外泌體內容物，去研究退化性神經疾病的進程與機制。

減緩退化性神經疾病 可望治療阿茲海默症 2020 年，同樣來自義大利的團隊，闡述了羊水幹細胞所分泌的胞外載體具有治療退化性神經疾病的潛力。團隊發現，載體當中富含的特殊酵素，能減輕組織間的自由基壓力、提高抗氧化小分子穀胱甘肽（glutathione, GSH）的含量，展現了外泌體治療阿茲海默症的潛力。 2021 年，一篇發表在《STEM CELLS Translational Medicine》的文章指出，人類羊水幹細胞所分泌的外泌體成份還具有保護神經細胞的能力。分析發現，外泌體中含 16 種高度表現的 miRNA，這些 miRNA 參與活化抗凋亡機制的訊息調控，進而使得神經元減輕認知喪失，以及減緩神經細胞的凋亡。

免疫調節也由外泌體說了算 關於外泌體所攜帶的物質，目前已有普遍的共識，有大量的生長因子、也有調節免疫和組織修復的細胞激素等蛋白，以及核酸類等物質。外泌體形同細胞與幹細胞的小影分身，在身體循環中調控著目標細胞的發炎及修復反應。

在《轉譯醫學年鑑》於 2017 年發表的一篇文章中指出，間質幹細胞對免疫系統調節有很密切的影響，其中原因便是透過間質幹細胞所分泌的外泌體對周邊細胞進行調控。 諸如樹突細胞、淋巴 T 細胞，這些細胞皆會藉由吸收和分泌外泌體調整行為。研究進一步說明，外泌體是透過內含的 miRNA 促進細胞的免疫功能。目前學研界也普遍認同 miRNA 有助於細胞調節免疫反應相關功能。 最引人好奇的－外泌體讓人重返青春 既然外泌體攜帶著許多抗發炎因子、再生修復訊息，又十分利於細胞吸收，應用在肌膚醫學的治療方案也如雨後春筍地萌生，尤以幹細胞所分泌的外泌體最引人好奇。 過去常聽聞富含百萬幹細胞成份的保養品，實則需三思是否真的有技術能將活生生的幹細胞存放在瓶瓶罐罐裡，更遑論維持其活性。

不過外泌體的研究發現給了人們更為實際的選擇，已經有多項研究指出，幹細胞所分泌的外泌體有顯著的促進再生能力，能為老化組織提供有效的修復功效！也已有多項文獻證實，外泌體能促進成纖維細胞的再生，可能有益於皮膚的彈性維持。 隨著年齡增長，膚質逐漸出現衰老特徵，例如色斑、皺紋等，這些都是由於皮膚的再生能力減弱。若能促進皮膚細胞再生，或是延緩皮膚老化，都將成就了所有愛面子的人的美夢，而外泌體正逐漸被愈來愈多的研究證實有這樣的潛能。

目前在全球也已有許多診所與業者採用外泌體萃取開發臉部護理相關產品，主訴求減少色素沉澱和斑塊、減少細紋、改善皮膚緊緻度等，從而改善膚質、均勻膚色，達到逆齡再生、重生修復的可能。 健眾細胞生醫執行長張薏雯博士便曾介紹到，目前外泌體的應用已不僅僅是幫助燒燙傷傷口修復，含外泌體的保養品已成為抗老的新趨勢。透過微創或是搭配像是生長因子、玻尿酸等物質，傳遞給目標區域，已不僅是幫助傷口癒合，更可能新生肌膚。 單純安全有效的外泌體 成為治療新趨勢 外泌體是細胞分泌的「訊息囊泡」，運載著影響細胞行為的指令。在應用於臨床治療方面，相對於幹細胞的較難以取得、保存和應用，外泌體具有許多優勢。單以施行在人體的執行方面來說，外泌體就相對幹細胞簡單得多。 除此之外，外泌體能順利地和各種細胞相容，因為外泌體的包裹結構和細胞膜是一樣的雙層磷脂質，增加了使用的方便性。 並且，外泌體只是分泌出訊號，促進或影響原本就有功能的目標細胞，相較之下，外泌體顯得更加安全、簡便而有效，排斥風險小也沒有癌變增生的疑慮，是非常值得發展的新興領域。 文／徐虎 圖／胡家芸 參考資料 What are Exosomes? (https://mkainsights.com/insights/biotech-pharma-healthcare/what-are-exosomes/ )  (https://atm.amegroups.com/article/view/13513
神奇物質「外泌體」 調節免疫、減緩神經性疾病、恢復肌膚彈性就靠它 – Heho健康https://heho.com.tw/archives/196608

間充質幹細胞的技術突破的三個方向

2022-05-07 08:37:38

針對間充質幹細胞的技術突破，有三個主要的方向：

增強版間充質幹細胞:因為間充質幹細胞的來源不同、工藝路線不同，所以也導致很多臨床研究結果參差不齊。隨著研究的深入，擁有更佳臨床性能幹細胞的公司將會建立更有利的市場優勢。用小分子“啟動”間充質幹細胞是一種簡單可行的策略，譬如美國NUROWN這種間充質幹細胞產品，其專有培養基添加了多種神經營養因數，包括膠質源性神經營養因數(GDNF)、腦源性神經營養因數(BDNF)、血管內皮生長因數(VEGF)和肝細胞生長因數(HGF)等，以提升其在神經系統疾病的療效。更進一步，可以通過基因工程技術改造間充質幹細胞，有改造後的間充質幹細胞通過表達神經營養因數、抗炎性細胞因數或血管生成因數，從而促進組織的癒合和恢復。同時3D、低氧、微載體等間充質幹細胞培養技術的普及應用，也讓間充質幹細胞的相關能力逐步提升，並有望在體內發揮更好的臨床療效，從而成為間充質幹細胞企業未來核心競爭力。

生材結合型間充質幹細胞:當間充質幹細胞遇到生物材料，讓組織器官再生成為可能。生物材料的主要作用是，為間充質幹細胞提供硬體支援，確保幹細胞的粘附、遷移、增殖、分化和長期生存。在臨床上幹細胞和生材結合，我們希望短期內可以實現幹細胞體內長期生存，緩慢釋放，遠期最終能構建完整的組織和器官。有研究把海藻酸鈉包裹的間充質幹細胞在小鼠皮下接種時，包裹的間充質幹細胞在皮下接種後30天仍能存活。另外有研究將齦源性間充質幹細胞和生物支架相結合，促進了面部神經功能的恢復。臨床上，中科院和鼓樓醫院用間充質幹細胞複合膠原支架修復子宮內膜，最終幫助多名婦女懷孕並誕下健康嬰兒。

藥物遞送型間充質幹細胞:間充質幹細胞實在是非常神奇，天生具有逃避免疫反應和腫瘤趨向作用。科學家可以利用這一獨特的載體特性，將間充質幹細胞工程化設計為抗癌的“特洛伊木馬”，從而為腫瘤病人安全地提供大劑量靶向癌症的生物製劑。有研究利用間充質幹細胞將凋亡誘導配體(TRAIL)傳遞給腫瘤細胞，抑制惡性膠質母細胞瘤小鼠模型的腫瘤生長，除此之外還可以負載表達殺傷腫瘤的蛋白因數以及溶瘤病毒等，這些手段都為腫瘤治療提供了新的可能，也讓間充質幹細胞的治療範圍更加廣闊。上述藥物遞送型間充質幹細胞均已進入1-2期臨床試驗階段。

總結

經過近幾十年的發展，生物製劑在市場上已經取得了成功，有250多種產品可供使用，在全球前10大銷售藥物中占了7種。間充質幹細胞作為生命科學皇冠上的明珠，天生就擁有廣泛的治療疾病譜，隨著我們對間充質幹細胞更深入的研究和改造，臨床療效將會逐步得到提升，最終越來越多幹細胞新藥上市也一定會顛覆到傳統的化學藥物模式，產業發展無可限量。

細胞療法全球研發格局：2756個在研項目，市場複合年增長率達337%

2022-06-23 14:53:29

6月20日，加利福尼亞州的一家生物技術公司Acepodia宣佈其CD20 ACC(抗體細胞偶聯) γδT細胞療法ACE1831的IND申請獲得FDA批准。該技術實現了對NK細胞表面特定抗體近100%的偶聯效率，修飾率遠遠高於CAR-T技術；且由於該技術不需要對細胞進行病毒以及基因編輯，可以安全、高效、便捷、低成本的實現在細胞表面偶聯不同的抗體。該技術若能成功轉化，細胞療法領域又將迎來一次繼CAR-T之後的大變革。自2017年首款CAR-T療法Kymriah獲得美國FDA批准以來，已有多款CAR-T細胞療法獲得FDA批准上市。

6月2日，馴鹿生物/信達生物宣佈BCMA CAR-T療法伊基侖賽注射液上市申請獲得NMPA受理，這是國內首款全流程自主研發的CAR-T療法，若上市成功將成為全球第8款CAR-T細胞療法。

隨著CAR-T技術的逐漸成熟，細胞治療領域也隨之不斷發展壯大，從CAR-T療法擴展到CAR-NK、TCRT等新興賽道，使用其他免疫細胞和基質細胞類型的新技術不斷湧現。近日，發表於 Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章梳理了細胞療法的全研發格局。截至2022年4月15日，全球免疫腫瘤學管線中有2756種在研細胞療法藥物，增長率為36%。

在各種類型的細胞療法管線中，CAR-T細胞繼續佔據領導地位，其與去年相比增長了24%。基於自然殺傷（NK）細胞的療法在過去一年中增長了55%。

腫瘤細胞療法管線變化

在血液系統惡性腫瘤中，CD19、BCMA和CD22仍然是最常見的靶向蛋白。一些新靶點出現了顯著增長，如GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和CD7（+78%）。在實體瘤中，非特異性腫瘤相關抗原（TAAs）、HER2和間皮素（MSLN）是最常見的靶向蛋白。一些靶點出現了大幅增長，它們包括CLDN18（+400%）、TAA（+220%），CD276（+160%）和KRAS（+125%）。

血液和實體瘤細胞療法的Top靶點

根據沙利文報導，目前中國境內在CDE註冊的細胞療法臨床實驗中，約62%針對CAR-T相關領域，靶點主要集中在CD19， BCMA等熱門血液瘤靶點。這些在研實驗主要集中於臨床1期（56%），12%處於臨床I/II期，29%處於臨床II期，3%處於臨床III期。

中國在研細胞療法分類 來源：沙利文報告

據沙利文報導，2017年至2020年，全球CAR-T療法市場複合年增長率達到337%，未來中國細胞治療市場規模將保持快速增長趨勢。

幹細胞和免疫細胞強強聯合

《Cell》雜誌上曾發表一篇名為《Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cell in Health and Disease》,該文章指出幹細胞和免疫細胞有著密切的交流合作來維持人體內的穩態，對於人體健康的維持和疾病的治療有著重大意義。

幹細胞因有如同樹幹能夠分化的超強屬性，當我們的人體還在成長時，幹細胞是細胞王國的建設者，通過分化源源不斷提供新生細胞，增加我們身體細胞的數量。當我們成年後身體不再成長，幹細胞又會扮演細胞王國的維護者，及時替換和更新衰老或受損的細胞。

而免疫細胞作為王國內部的防衛兵，則是起到內清叛變（正常細胞突破成的癌細胞）外剿夙敵的作用，例如細菌和病毒。

幹細胞如何在體內維持平衡？

在我們的一生中，身體組織永遠處於不斷變化的狀態。幹細胞是機體的建設者同時也是維護者，它會及時替換和更新衰老或受損的細胞。推動這種周轉的因素有自我更新的組織幹細胞，維持其增殖和分化之間的平衡 。穩態期間細胞替換率具有組織和環境特異性的：在血液、表皮和腸中是恒定的，表皮和腸；在大腦和肌肉中則較為受限；在毛囊和分泌乳汁的乳腺中是間斷性的。然而，當組織受損時，即使是通常處於靜止狀態的莖細胞可以被動員到行動中。類似地，炎症和感染反應也會壓倒體內的正常平衡。

幹細胞可以適應不同的生理和病理情況。每個小生境都是為適應組織的特殊需要而特別定制的，使其幹細胞能夠對細胞和細胞外輸入的異質網路作出反應。動態的小生境信號促進幹細胞行為的改變，例如從靜止到活躍的組織再生。在某種程度上，幹細胞自身的子代成為重要的利基成分：一些子代向其前輩發出信號，以促進組織生長，而另一些則向幹細胞發出信號，以恢復體內平衡。異種生態位成分包括細胞外基質、神經、血管、基質和脂肪組織。

免疫細胞——幹細胞的外援軍

幹細胞在維持組織完整性和應力驅動再生方面起到關鍵作用，而免疫細胞最近被發現成為幹細胞的關鍵組成部分和幹細胞行為的顯著效應物。實際上，組織配備了複雜的局部免疫監視系統，以監視它們的健康和完整性。常駐和再迴圈免疫細胞群包括先天免疫系統的細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，以及適應性免疫T細胞。不同組織間駐留的免疫細胞的組成和功能各不相同。最大的免疫活性存在於皮膚、肺和腸的上皮組織中，這些組織不僅不斷活動，而且經常承受外部環境的物理、有害和致病性創傷。在這些攻擊過程中，幹細胞與駐地免疫哨兵的第一線進行通信，協調遇險指令的系統性傳播。免疫效應器迅速從循環系統進入，滲透到受壓組織中清除入侵病原體，幫助修復，恢復體內平衡。最近的研究結果支持了宿主免疫細胞在幹細胞內穩態調節中起到積極作用。特別是兩個組織駐留免疫細胞類型-巨噬細胞和調節性T細胞-已經成為幹細胞在正常生理條件下的強有力的調節因數。

此外，越來越多的證據表明幹細胞可以感知、選擇常駐免疫細胞並與之交流，從而説明組織內穩態。幹細胞是生命的種子細胞，可抗炎、調節免疫、修復組織損傷；免疫細胞是人體安全衛士，查殺病毒清除衰老細胞，保持免疫系統平衡。幹細胞與免疫細胞聯用實現年輕態，提升細胞數量與細胞多樣性，延緩衰老，預防重大疾病，從根源上修復細胞三大功效：防癌、抗衰、改善亞健康。

參考資料：

[1] Shruti Naik, Samantha B. Larsen, Christopher J. Cowley, and Elaine Fuchs. Two to Tango: Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease. Cell, 2018.