臍帶血NK細胞，為結直腸癌患者帶來新的治療選擇！

隨著精準醫學的不斷發展，癌症治療已由“一刀切”轉變為個性化治療，而醫學研究者們也紛紛向NK細胞療法下手，希望能夠給結直腸癌患者帶來新的治療選擇，而臍帶血NK細胞療法就是其中的一個。

研究團隊發表在《Human Gene Therapy》雜誌上的一篇論文中，研究者成功地將臍帶血（UCB）中的NK細胞通過膜結合白細胞介素(IL)- 21進行擴增，命名為eUCB-NK細胞。在動物試驗中，證明瞭臍帶血NK細胞具有較強的體內抗腫瘤活性，適用於晚期結直腸癌患者。聯合貝伐單抗可以增加 NK細胞浸潤，發揮更好的治療效果。

典型病例

採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌，安全且可行！目前用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑製劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。大多數公司都採取開發CAR-NK細胞的方式來進行治療。CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時啟動NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。相比CAR-T細胞，CAR-NK療法在實體瘤治療方面更具優勢。在2020年一篇廣州醫科大學的碩士學位論文中，我國研究學者採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，採用局部輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3 例轉移性結直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細胞後，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細胞的數量急劇減少。第三例肝轉移瘤患者採用超聲引導下瘤內經皮注射和腹腔內灌注方式輸注 CAR-NK細胞後，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發射斷層掃描（PET-CT）提示經治療的肝病灶為完全代謝反應。3 例患者在治療過程中均無出現3級或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超聲成像顯示局部注射 CAR-NK 細胞降低肝轉移病灶腫瘤負荷

CAR-NK 細胞治療後肝轉移病灶 PEC-CT 結果對比圖

（患者肝Ⅵ段的最大氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取值從 8.2 降至 0.14，經評估為完全代謝緩解）

本項研究結果初步顯示 NKG2D mRNA CAR-NK細胞局部輸注治療轉移性結直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。

 

 

 

疾病控制率達71.4%！NK細胞療法對抗肝癌殺傷力強勁！

最近一篇發表在《Journal of Modern Oncology（現代腫瘤醫學）》雜誌上關於自然殺傷細胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學附屬復大腫瘤醫院腫瘤研究所的醫學者們對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，並對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。

治療結果令人驚喜！經NK細胞免疫治療後，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%；從短期臨床療效上看，接受療程數多的患者療效稍好於接受療程數少的患者；且治療前後，患者均無不良反應出現，充分說明瞭NK細胞免疫療法的安全性、有效性。

典型病例

生存期超4年，NK療法讓肝癌患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小

隨著科學界對免疫細胞更深入的探索，NK細胞的抗腫瘤性逐漸被挖掘。就連有“CAR-T之父”之稱的Carl June教授也力挺NK細胞療法。對於NK細胞療法在肝癌治療領域的效果，無癌家園小編今天從一則刊登在《Oncotargets and Therapy》國外知名雜誌上的NK療法治療晚期肝細胞癌患者的病例報告入手，給各位癌友們介紹下NK細胞療法的療效及安全性。

這位男性患者在2016年6月被診斷為晚期瀰漫性肝細胞癌，T3N1M1[即根據腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統的IV期]。從2017年3月~2018年7月，他完成了17個療程的NK細胞治療，每個療程每月進行一次，連續兩天輸注。值得一提的是，患者在NK細胞治療期間未接受其他治療。經過17個月的治療後，該名患者的治療效果格外令人驚喜！

擴增後，患者外周血中的NK細胞比例增加近7倍；淋巴細胞亞群的變化表明免疫功能有所改善或降低；患者的肝功能仍保持在參考範圍內；除甲胎蛋白（AFP）外的所有腫瘤標誌物水平均有所改善；患者生活質量顯著提高。6個療程後，患者的胸水和腹水明顯減少。自治療結束以來，患者一直保持這種狀態。此外，在NK細胞治療17個療程後，右肝葉中的多個腫瘤體積減小。

值得一提的是，迄今為止，該名患者的生存時間＞48個月，即超過4年！

NK細胞治療前和治療期間的CT掃描結果

 

圖A1~A5：CT掃描顯示，6個療程後胸腔積液完全消失；

圖B1~B5：CT掃描顯示，6個療程後腹水幾乎完全消失；

圖C1~C5：CT:掃描顯示，肝右葉多個腫瘤的大小在17 個療程後顯著縮小；

 

 

NK細胞療法治療EGFR突變陽性的肺腺癌，效果更佳

一項於2019年12月發表於《Precision Clinical Medicine》雜誌的研究，主要探討自然殺傷（NK）細胞免疫療法對有或無EGFR突變的非小細胞肺癌的有效性，以評估緩解率（RR）和無進展生存期（PFS）。

NK細胞治療組的血清CEA和CA125值低於非NK治療組（P＜0.05）。結果表明，NK細胞治療組的緩解率（RR）為75％，明顯高於非NK治療組的16.7％（P<0.01）。通過評估免疫功能、腫瘤生物標誌物、CTC、KPS和PFS的變化，此研究證明NK細胞治療對EGFR突變陽性的肺腺癌具有更好的臨床治療效果。

典型病例

國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然！

近期，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。

這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞後，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

1.派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純採用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），並且腫瘤顯著縮小。

2.血液中的循環腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘餘的腫瘤細胞，來防止癌症的複發轉移，這對於所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3.總生存期和無進展生存期顯著延長。

此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移並減輕殘餘腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，並為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

 

NK細胞療法成下一任“頂流”！連CAR-T之父都力挺NK細胞療法

從2022年最新公佈的全球細胞療法中不難看出，自然殺傷細胞（NK）療法很有可能是繼CAR-T療法之後細胞免疫療法的下一位主角，作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全，更便宜，更快速。就連冠名“CAR-T之父”的CAR-T發明者CArl June教授也力挺NK細胞療法。

賓夕法尼亞大學教授Carl June博士

對於NK細胞療法的未來，Carl June教授非常期待，他說，NK細胞療法可能顯著推進腫瘤免疫學領域。而且，他相信NK細胞和T細胞領域具有極大的協同作用，這種組合可能有助於患有嚴重疾病的患者。

人體內衝鋒陷陣鬥士——NK細胞

NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約佔淋巴細胞循環數的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的啟動不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒、細菌、感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。NK細胞遊弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現並啟動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

NK療法在實體瘤中大放異彩，直擊胃癌、肺癌、肝癌、腸癌等

MD安德森癌症中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細胞是集功效、安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。

第一，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

第二，NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。

第三，沒有嚴重的副作用。

上述諸多特點都無不在彰顯，對抗實體瘤，NK細胞可能比T細胞更具優勢！

T細胞占比會影響CIK細胞治療的效果

作為一種廣泛研究的過繼性細胞治療方法，CIK細胞治療，聯合手術、放化療，甚至免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1)，臨床用於治療多種癌症，在肺癌、乳腺癌、肝癌等方面取得了較高的臨床療效。

認識CIK:CIK，細胞因數誘導的殺傷細胞，主要是 CD3+CD56+T細胞，是通過體外刺激多種細胞因數從人外周血單個核細胞 (PBMC)中獲得的異質細胞群。這些細胞像效應T細胞一樣具有很強的抗腫瘤活性，並且像NK細胞一樣具有強大的 MHC 非限制性腫瘤殺傷優勢。CD3+T細胞(80%以上)在CIK細胞群中占主導地位，其中以CD8+T細胞為主，其餘為CD4+T細胞。大多數CD4+T細胞有效改善CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的記憶和細胞毒功能，並通過在腫瘤微環境中釋放多種有利的細胞因數幫助CTLs抑制腫瘤細胞的免疫逃逸。

CD4+T細胞的百分比將影響CIK治療的療效

近期，一項新的免疫聯合療法治療結果公佈。在頂級期刊Nature的子刊Cell Death&Disease的一項CIK治療NSCLC患者的回顧性臨床研究中，研究員發現離體擴增的CIK中CD4+T細胞的不同百分比最終會影響治療效果。

在臨床研究中，研究員發現一個現象：通過離體擴增，不同患者的CIK中CD4+T細胞的比例存在顯著差異；在一些患者中，這個比例甚至可以占到T細胞的60%。這引起了研究人員的注意，已知CD4+T細胞在癌症免疫中的作用，是否存在不同百分比的CD4+T細胞將最終決定CIK殺死腫瘤細胞的能力。在這項隨機、多中心、開放標籤的臨床試驗中，共有 43 名接受CIK治療的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者進行了回顧性研究。這些患者至少接受過兩次或兩次以上的CIK治療。根據CIK治療人群中CD4+T細胞在接受第二次CIK過繼治療前的百分比，將這些患者平均分為高組(平均值為50.87%)、中組(37.77%)和低組( 25.06%)，並發現中間組與其他組相比具有更好的無進展生存期(PFS)和良好的總生存期(OS)趨勢。

為了評估CD4+T細胞在離體擴增過程中對CD4- CIKs的潛在影響，團隊還作出了進一步的研究，研究表明，CD4+T細胞在離體擴增期間促進CIK的功能並且不依賴於細胞間接觸。

上述臨床預後結果已經暗示血液中CD4+T細胞比例低的患者CIK治療的臨床療效較差。為了提高這些患者的治療效果，聯合治療可能是一種可行的治療策略。動物實驗，CIK治療加入IL-17A或PD-1治療，可恢復 PD-1+ Tim-3+CIK的功能衰竭，促進CIK細胞的抗腫瘤反應並抑制腫瘤進展。雖是動物實驗，但結果足夠振奮人心，也為CIK聯合抗PD-1治療在針對NSCLC患者的臨床研究上提供了試驗和理論依據。

CIK細胞聯合治療的臨床應用

根據免疫編輯理論，癌細胞想要最終發展成癌症，一方面需要不斷發展壯大（比如構建血管適合自身發展的免疫微環境等），另一方面也需要不斷地躲避免疫系統的追殺(抑制免疫細胞或策反免疫細胞等)。因此不論是針對癌細胞產生殺傷(手術、放化療或靶向治療)還是説明恢復免疫常態化(解除抑制、增加啟動等)，都可以扼制癌症發展或復發。而兩者結合，也往往可以發揮出更好的治療效果。期在不斷探索免疫治療和其他癌症治療方式以及免疫療法之間的組合，以期提高晚期癌症的治療效果。