臨床研究：NK細胞聯合化療治療肝細胞癌效果積極！
2022-07-18 17:50
肝細胞癌（HCC）目前是2020年全球第六大常見癌症，目前臨床上的治療手段效果不夠理想，急需新的積極的治療方法。日前，韓國科學家前瞻性地將NK細胞應用於治療局部晚期肝細胞癌，1期臨床試驗結果積極。得了肝癌，基本上就是宣告了死神即將降臨。不可切除的肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，約占肝癌的85%~90%。不幸的是，由於肝癌早期的症狀十分隱匿，不易被患者察覺，等到症狀明顯時，90%以上的肝細胞癌患者就已處於中期或晚期，生存期一般只有3個月到1年。
因此，迫切需要研發新的、更積極的局部晚期肝細胞癌的治療方法。
2022年6月2日，著名醫學期刊《frontiersin Immunology》發表了一篇題為“A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma”的臨床試驗報告。
在該試驗中，評估了局部高劑量自體NK細胞聯合肝動脈灌注化療（HAIC）的協同效應，探討了自然殺傷細胞（NK）治療肝癌的可行性和安全性。
為什麼肝癌那麼難治？有兩個原因。原因一：他們在確診時就已經是中晚期。晚期肝癌的一大特徵就是癌細胞會不斷進行擴散和轉移，最終導致其他部位相繼出現癌灶，最終使得病情難以控制和逆轉。原因二：肝受損，免疫力會大不如前，容易引起感染併發。就像套上了一個“虛弱BUFF”一樣，使病人更加難以抵擋癌細胞的侵害。
很多人都知道肝臟具有解毒消化的功能。但肝臟其實也是一個獨特的免疫器官。人體免疫系統可分為兩類：一類是“固有的免疫反應”（innate immune responses），是生來就有的，而且反應較快速；另一類是“適應性免疫反應”（adaptive immune response），是後天習得的，反應較慢但專一性較高。肝臟內的免疫機制以固有免疫反應為主，其重要組成部分是被稱為“自然殺手細胞”的NK細胞。一種獨特的NK細胞亞群（LrNK）以組織駐留的形式常駐於肝臟中，占肝內淋巴細胞的30%~50%。NK細胞具有很好的抗腫瘤活性，但在肝細胞癌的進展過程中，NK細胞的數量及細胞毒性發生了改變。有研究報導：不同分期肝細胞癌患者的肝內NK細胞數量均有所減少，且這種減少在晚期(Ⅱ期和Ⅲ期)患者中尤其顯著。此外，與早期(Ⅰ期)肝細胞癌患者相比，晚期患者肝內NK細胞分泌顆粒酶B和穿孔素的能力明顯下降，細胞毒性嚴重受損。
這說明了隨著肝癌的惡化，肝內NK細胞的數量下降、功能受損，最終導致腫瘤發生免疫逃逸，擴散到其他地方，進而又加重癌症的進展。如果通過治療，提高肝內NK細胞的活性與功能，是不是就能遏制癌細胞的擴散，阻止病情進一步發展？
韓國全南大學醫學院吳建裴團隊進行了局部高劑量自體NK細胞聯合肝動脈灌注化療治療晚期肝細胞癌患者的I期研究。2016年3月至2021年6月，共納入11例局部晚期肝細胞癌患者接受局部高劑量自體NK細胞治療。這些患者的平均年齡為56.6歲，其中10個是男性，9個患有慢性輕度（Child-Pugh A）肝硬化。6個患者肝臟中有多個腫塊（BCLC B期），5個患者已經發生肝外病變（BCLC C期）。此外，7例（63.7%）患者的腫瘤較大，直徑超過5釐米。在接受此次臨床試驗之前，這些患者大多數都已經接受了其他的治療，但是效果不佳。
臨床試驗方案示意圖
這11例患者首先接受了2個週期5-FU和順鉑基礎的肝動脈灌注化療作為初始治療，然後再接受3劑局部高劑量自體NK細胞治療。
試驗結果顯示：客觀緩解率為63.6%，其中，4例患者獲得完全緩解（CR），3例患者達到部分緩解（PR）；疾病控制率（DCR）為81.8%。
局部高劑量NK細胞聯合肝動脈灌注化療治療局部晚期肝細胞癌的臨床資料
此外，在該試驗中沒有觀察到與局部NK細胞輸注相關的不良反應。該試驗資料證實了局部高劑量NK細胞聯合肝動脈灌注化療治療局部晚期肝細胞癌的安全性和臨床活性。接下來，研究團隊需要在肝動脈灌注化療與局部高劑量NK細胞和單獨的肝動脈灌注化療之間，或肝動脈灌注化療與局部高劑量NK細胞和其他靶向藥之間進行進一步的比較研究，以確認研究結果。據瞭解，這是局部高劑量NK細胞聯合肝動脈灌注化療的首次臨床研究。根據這次臨床結果，免疫細胞治療很有希望在肝癌領域發揮重要作用，讓我們繼續期待接下來的研究成果。
