近年來，最火的癌症治療的方法，CAR-T免疫細胞療法絕對是關注焦點。免疫細胞治療的臨床研究在全球如火如荼的開展，隨著免疫療法被大眾所認識，免疫細胞的作用受到重視，那麼免疫細胞存儲有必要嗎？近日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了一款針對廣泛期小細胞肺癌的CAR-T免疫細胞治療的新藥臨床試驗申請。據瞭解，肺癌是一種衰竭性疾病，其擴散速度迅速。小細胞肺癌患者五年的存活率僅為7%。此次治療肺癌實體瘤的CAR-T技術或能為小細胞肺癌的患者帶來全新的治療方案。這也反映出CAR-T免疫細胞治療實體瘤前景可期。

而我們所提到的CAR-T免疫細胞療法， ”T“是免疫T細胞，它在人體中是”員警“的角色，負責抵禦和消滅癌細胞。”CAR“全稱為嵌合抗原受體，它發揮著”GPS導航“的作用，專門用來識別癌細胞。當通過基因編輯技術，在免疫T細胞上啟動安裝“定位導航裝置”CAR，就相當於給了員警提供了精准的抓捕目標，並在身體內佈局了一張標明”敵人“所在位置的地圖，讓癌細胞無處遁形。

免疫療法遍地開花

CAR-T免疫療法在癌症治療上的奇效讓廣大腫瘤患者看到了希望，未來醫學，以CAR-T療法為代表的細胞治療會成為全球生物製藥行業最熱門的領域。據報導，經過近幾年的發展，中國CAR-T療法研究和臨床治療的效果均已經追上美國。據悉全球CAR-T臨床試驗已達718項，美國占284項，高居榜首；中國占228項，僅次於美國，目前已經處於世界領先行列。

免疫細胞存儲有必要嗎？

研究資料表明：人一生患重大疾病的概率為72.18%。未來醫學，細胞療法將成為治療癌症的重要舉措，及時存儲免疫細胞，就是給將來留下健康保障的生命種子。全球120萬個家庭選擇博雅提供的細胞科技。博雅在全國擁有北京、天津、無錫、深圳四大基地，集細胞的提取、運輸、製備、檢驗、儲存、研發於一體，提供私人定制的健康管理方案。隨著細胞治療和再生醫學技術的飛速發展，細胞應用必將有重大突破。免疫細胞存儲有必要嗎？免疫細胞存儲將成為免疫治療研發和應用的重要保障。人體細胞會隨著年齡增長逐步衰老甚至凋亡，免疫細胞數量和功能在20歲左右達到高峰期，之後會隨著年齡的增長細胞的功能逐步下降，所以及早存儲健康的免疫細胞，可以在未來留一份健康保障，儲存免疫細胞就是儲存生命的種子

傳統免疫細胞療法（ICT）在實際應用上面臨的兩個關鍵挑戰在於成本高昂和製造複雜性。其它“通用型”可注射替代藥物（例如，雙抗治療血液惡性腫瘤）如果被證明具有同等效果，最終可能會取代ICT的使用。不過，免疫細胞通過工程改造能夠具有天然細胞中不存在的能力，例如改變和控制疾病微環境，這是傳統療法無法實現的。生產方面，已有自動化模組化的工藝能夠加快細胞治療的製備，以提高效率和降低成本。此外，使用工程化改造的“現貨”ICT或直接在體內工程化的ICT，已經熱度很高的研究領域，如果在未來獲得成功，可能會消除細胞療法當前的大部分問題。
近日，國際頂尖學術期刊 Science 發表了針對細胞工程的特刊。
針對CAR-T等工程化免疫細胞療法當前的局限性，題為：The future of engineered immune cell therapies 的特刊綜述，探討了細胞工程這一革命性技術未來將如何釋放更多的應用潛力來克服挑戰。

ICT正在基於T細胞、巨噬細胞、NK或DC等細胞進行開發，這些細胞來自患者自體，或來自“現貨”來源的細胞例如NK細胞系和iPSC。ICT領域當下發展迅猛，僅在clinicaltrials.gov上列出的“CAR-T細胞療法”臨床試驗就有1000多項。

挑戰與機遇

工程化T細胞療法在實體瘤中面臨著有效性的障礙，包括低效的腫瘤浸潤、抗原表達的異質性、功能持久性差、T細胞耗竭。多種免疫抑制機制已經確定，包括代謝抑制物質（腺苷）、檢查點分子（PD-L1）、抑制性轉化生長因數-β（TGF-β）、 IL-10等細胞因數，以及各種抑制性細胞類型（CAF、MDSC、Treg等）。

另外，ICT的毒性是一個特別令人擔憂的問題，尤其是在設計中努力放大免疫細胞的效應功能的情況下。 自體T細胞在安全性和長期移植潛力方面具有明顯的生物學優勢，但更“類藥”的通用型同種異體免疫細胞將更快地交付給患者，並降低製造成本。 如今基於不同細胞工程設計的新型細胞療法不斷出現，各路技術將有望逐漸解決當前的這些挑戰。 從細胞工程的角度來看，工程化改造技術在ICT的開發中發揮了三大關鍵作用 （圖1） ：(i) 抗原受體工程，包括TCR、CAR；(ii) 宿主細胞基因組工程，針對細胞內信號通路的基因修飾，以調節細胞的代謝、生存和增殖等特性；(iii) 引入為免疫細胞提供新功能的輔助基因，包括加入治療性有效載荷，發揮協同作用。 這些設計可能會超過載體的DNA大小限制，需要基因遞送和製造方面的創新以確保其成功的臨床轉化。

抗原受體工程

CAR是免疫細胞治療中研究最多的受體之一。 邏輯電路CAR可以感知多種抗原並執行組合邏輯運算，有效地區分健康細胞和癌細胞，從而最大限度地減少“脫靶”效應。邏輯電路CAR還可以感受組織微環境中的因素，以説明控制工程細胞在組織中的位置。目前已有研究實現了多達三個輸入的CAR改造。這些複雜的設計很難通過用於其他治療方式 （例如小分子或工程蛋白） ，因此突出了細胞療法的獨特潛力。 邏輯門控CAR能夠説明減少免疫逃逸所帶來的癌症復發，並且已經在實體瘤和血液瘤顯示出潛力，包括“或閘”CAR （與兩種不同靶抗原之一結合而觸發） 、“及閘”CAR （僅當兩種不同的靶抗原同時參與時才被啟動） 等。 CAR與TCR相比，CAR擁有不依賴于患者MHC的優勢；而與TCR相比，CAR往往具有較低的抗原敏感性。一些新興技術結合了CAR和TCR的優勢： T細胞受體融合結構 （TRuCs） 由靶向腫瘤相關抗原的特異性抗體融合到5個TCR亞基的胞外N-末端組成，顯示出與CAR相似的抗原敏感性，同時降低炎性細胞因數的產生。 

合成 T 細胞受體抗原受體 （STARs） 將兩個抗體scFv分別融合到TCR的α鏈和β鏈，已在研究中表現出顯著的體內活性和抗原敏感性。 

治療性有效載荷

除了表達抗原特異性受體外，工程化免疫細胞以表達治療有效載荷，可以幫助調節細胞功能。分泌治療性藥物的“裝甲”CAR，可以採用細胞因數 （例如 IL-12、IL-15） 、治療性抗體 （例如抗 PD-L1） 、重塑腫瘤微環境或啟動前藥的酶作為有效載荷。 另一種策略是設計“基因開關”來調整有效載荷生產的強度和時間，提高安全性。例如，已批准的抗癌藥物來那度胺，可以被用於開啟或關閉免疫細胞的抗腫瘤活性，優化ICT的毒副作用和療效。 基因組工程 CRISPR技術為通用 CAR-T 細胞打開了大門。利用CRISPR/Cas9系統同時破壞多個基因位元點產生TCR和HLA-I缺陷的CAR-T細胞，可以減少移植物抗宿主病 （GvHD） 和免疫排斥反應的發生。 除了基因敲除外，CRISPR–Cas9還可以通過HDR修復實現非病毒的CAR敲入 （例如Fate公司的FT819） 。相比於不可預測的NHEJ途徑，HDR介導的編輯可以在存在供體DNA範本的情況下，確保將基因精確插入特定基因座。該方法能夠幫助提高CAR-T細胞療法的穩健性，實現更均勻的CAR表達和增強的效力。

免疫細胞製造

ICT生產中最大的挑戰之一是使用病毒進行基因轉導，這是一個失敗率很高的複雜過程。為了克服這一挑戰，正在開發在原代人類免疫細胞中進行基因傳遞的非病毒方法，例如 mRNA 轉染或基於轉座子的基因組工程工具。 細胞來源的異質性是另一個挑戰，在使用患者來源的細胞時，患者的病史或疾病階段可導致T細胞功能障礙並改變免疫細胞組成，從而導致產生的免疫細胞產品品質不佳。 許多公司已經通過使用NK細胞或iPSC衍生的免疫細胞替代自體細胞，並結合基因組編輯工具，開發出了同種異體“現貨”細胞療法。然而，這些方法有其自身特定的挑戰。例如，NK細胞比T細胞更不容易被病毒轉導，而且基因組編輯也存在“脫靶”等問題。 工程免疫細胞療法已技術取得了長足進步，但尋找更安全、更有效的策略仍有巨大的探索空間。此外，業界正在不斷探索ICT在更多適應症中的應用，例如使用CAR-T來治療心力衰竭或其他纖維化疾病。 更重要的是，ICT不斷產生的人體試驗資料還為瞭解免疫系統在疾病中的功能提供了思路。譬如資料的不斷擴大可以説明發現介導疾病發生發展的新基因和新靶點，也可以説明電腦建模，以預測細胞療法和基於機器學習的資料分析中需要優化的關鍵參數。

參考資料 ： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq6990

在過去的十年裡，癌症免疫治療獲得了相當大的發展勢頭，特別是在免疫檢查點抑制[1]和過繼細胞治療(ACT)的形式，這包括在體外擴增時注入自體或同種異體淋巴細胞，以及(在某些情況下)基因工程。

在過去的十年裡，癌症免疫治療獲得了相當大的發展勢頭，特別是在免疫檢查點抑制[1]和過繼細胞治療(ACT)的形式，這包括在體外擴增時注入自體或同種異體淋巴細胞，以及(在某些情況下)基因工程。然而，儘管表達自體嵌合抗原受體(CAR)的T細胞已迅速成為治療各種血液系統惡性腫瘤的中流砥柱，但這種ACT變體尚未被批准用於實體腫瘤的治療，也沒有其他形式的ACT獲得監管部門批准用於癌症患者的常規臨床應用。此外，儘管接受表達CAR的T細胞的血液腫瘤患者中有80%以上經歷(通常是深刻的)客觀反應，但其中相當大一部分患者最終會復發，通常(但不總是)是由於抗原CAR靶點的喪失。因此，ACT領域有很大的改進空間。

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01672-z

近日，來自瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所腫瘤學-病理學系的研究者們在Molecular Cancer雜誌上發表了題為“NK cells and solid tumors: therapeutic potential and persisting obstacles”的綜述性文章，該研究回顧了在實體腫瘤中抑制NK細胞的代謝和細胞屏障，同時討論了避開這些障礙以達到更好的治療活性的潛在策略。自然殺傷細胞(NK細胞)是一種天生的淋巴細胞，具有很強的細胞毒活性，近年來作為潛在的抗癌治療藥物引起了人們的關注。雖然NK細胞介導了白血病患者的鼓勵性反應，但NK細胞輸注對實體瘤患者的治療效果有限。臨床前和臨床資料表明，NK細胞輸注治療實體腫瘤的療效受到多種因素的阻礙，包括腫瘤的侵襲不足和腫瘤微環境(TME)的持續/啟動。TME的一些代謝特徵，包括低氧以及腺苷、活性氧和前列腺素水準的升高，都會對NK細胞活性產生負面影響。此外，腫瘤相關的成纖維細胞、腫瘤相關的巨噬細胞、髓系來源的抑制細胞和調節性T細胞主動抑制NK細胞依賴的抗癌免疫。

實體瘤中免疫和基質屏障對最佳NK細胞活性的影響

圖片來源：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01672-z

總之，雖然還需要進一步的工作，但研究者推測，旨在實現強大的腫瘤侵襲和保護NK細胞免受TME代謝和免疫條件影響的組合策略是釋放過繼轉移的NK細胞對人類實體瘤治療潛力的關鍵。（生物穀 Bioon.com）

參考文獻Le Tong et al. NK cells and solid tumors: therapeutic potential and persisting obstacles. Mol Cancer. 2022 Nov 1;21(1):206. doi: 10.1186/s12943-022-01672-z.

自然殺傷細胞（NK細胞）作為人體免疫系統抵禦外來病原體侵入的第一道防線，在抵抗病毒感染和腫瘤的先天免疫和獲得性免疫防禦中都發揮著重要的作用。惡性腫瘤已成為我國的主要死亡原因之一，發病人數呈逐年上升趨勢，目前尚無理想的治療方法。近年來，腫瘤免疫治療是近年來有望治癒腫瘤的最有效策略之一，免疫細胞治療臨床研究受到許多學者青睞[1]，尤其是NK（自然殺傷）細胞以其獨特優勢逐漸成為腫瘤免疫治療中的新興主力軍，並在多種血液系統惡性腫瘤治療中展現出不俗的實力。

NK細胞：腫瘤免疫治療新興主力軍

NK細胞是先天免疫系統中具有直接殺傷效應的細胞毒性淋巴細胞，參與天然免疫和適應性免疫。它表現出的抗腫瘤效應不需要抗原致敏，且不受主要組織相容複合物（major histocompatibility complex, MHC）限制，被認為是目前除T細胞以外，最有潛力的腫瘤殺傷效應細胞，是抗腫瘤免疫的第一道防線[2]。

NK細胞具有消除癌細胞的能力，但不呈遞MHCI類分子，作為抗腫瘤的重要固有免疫細胞，NK細胞是通過產生溶酶顆粒和干擾素γ（IFNg）發揮抗腫瘤和抗病毒作用，其識別和殺傷惡性腫瘤細胞的功能主要受活化受體和抑制性受體的平衡來調節。因為NK細胞不攻擊健康的自身組織，也不誘導T細胞驅動的炎性細胞因數風暴，許多學者認為 NK 細胞免疫治療惡性腫瘤具有良好的前景[3]。

NK細胞為基礎的抗腫瘤免疫療法

基於NK細胞的免疫療法，已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的有前途的治療方法[1]。

NK細胞回輸治療

NK細胞回輸療法是指將從外周血等來源中分離出來的NK細胞進行體外擴增，再轉輸到患者體內，可以誘導腫瘤患者受損NK細胞的啟動和增殖，增加NK細胞的數量，作為血液系統惡性腫瘤和實體癌的過繼免疫療法[1]。

NK細胞回輸

2020年5月，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公佈的一項 I/IIa 隨機研究[4]

評估了新型自體NK細胞療法SNK01聯合pembrolizumab(PD-1 抗體)在IV期非小細胞肺癌患者中的安全性和有效性。結果顯示與pembrolizumab單藥治療組相比，聯合治療組的總體緩解率（objective response rate, ORR）明顯更高，接受最高劑量NK細胞治療的患者的ORR甚至可以達到50％ ；另外聯合治療組患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，與治療相關風險很低，患者總體生活品質更高。目前，體外擴增和啟動的自體NK細胞與腫瘤靶向藥物單克隆抗體的聯合應用正受到越來越多的關注，這極大地豐富了NK細胞治療維度，成為治療血液系統惡性腫瘤的一種行之有效的方法。

CAR-NK細胞療法

首碼的「CAR」代表著「嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）」，因為腫瘤細胞特殊的免疫逃逸機制，善於隱藏特徵資訊，從而規避免疫細胞進攻。關於CAR最早的研究主要集中於T細胞。通過向患者DNA中導入編碼CAR的基因對T細胞進行修飾，T細胞增殖後回輸患者體內表達CAR，就可以對靶細胞進行殺傷，經修飾的T細胞比普通T細胞具有更強的特異性攻擊腫瘤細胞的能力。

但研究發現它也存在著些許不足：對實體瘤（例如肺癌、肝癌等）的治療效果不如人意、發生移植物抗宿主病（GVHD）的風險很高等[1]，這種情況下，CAR-NK細胞療法開始受到業內關注。

CAR-NK細胞療法也是通過基因工程的改造，將識別靶細胞（比如腫瘤細胞）表面抗原的抗體或受體與啟動免疫細胞所需要的信號分子相連接，從而啟動NK細胞，讓它對腫瘤細胞進行特異性的攻擊。

相比於CAR-T，CAR-NK細胞療法具有獨特的應用優勢：

① 與 T 細胞相比，NK細胞具有高度的細胞毒性效應，可以以非抗原特異性方式殺死其靶標，而不會引起移植物抗宿主病（GCHD）；

② NK細胞缺乏克隆擴增以及在數天至數周內的免疫介導排斥反應，使得威脅患者生命的毒CRS的可能性降低；

③ NK細胞具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執行細胞脫粒、啟動凋亡途徑和介導ADCC功能。

NK細胞在惡性腫瘤的治療方面治療潛力高得令人難以置信，最近的研究結果表明，CAR轉導的NK細胞毒性低，且與高應答率有關，這充分說明了NK細胞作為潛在免疫療法治療患者的重要性。[1]

CAR-NK細胞療法

在 2020 年，NEJM發佈了一項來自於MD安德森癌症中心的臨床試驗，利用CAR-NK治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病[6]。

這項研究一共招募了11名患者，其中5名為慢性淋巴細胞白血病患者；6名為非霍奇金淋巴瘤患者。研究結果令人振奮，中位隨訪13.8個月時，這些復發或難治性的患者有8位有效（73%），其中7位獲得了完全緩解，後續5位接受了緩解後治療。並且所有患者均未出現細胞因數風暴或者神經毒性反應。而且在接受CAR-NK治療1年之後，這些細胞仍持續存在于患者體內。

這幾年，CAR-T和CAR-NK在國內的研究也如火如荼，甚至臨床試驗數量還超過了美國。在臨床試驗網站 clinicaltrials.gov 檢索發現，目前全球有23項關於CAR-NK的臨床試驗，其中14項在中國，這些臨床試驗涵蓋了多種腫瘤（包括血液腫瘤和實體瘤）。

CAR-NK細胞領域取得的臨床前成就，使其有望作為未來的“現成”藥物用以惡性腫瘤的免疫治療[1]。

NK細胞在腫瘤治療中的展望

近年來，免疫細胞療法在治療癌症中取得了令人矚目的重大突破，燃起了眾多研究學者對治癒癌症的希望。NK細胞強大的殺傷力和獨特殺傷機制受到越來越多的關注，而NK細胞免疫療法已經成為免疫細胞療法領域蓬勃發展的前沿技術之一，有望在癌症治療中發揮作用。儘管現階段NK細胞免疫治療在實體瘤中的應用還處於研發和臨床試驗階段，還有很長的路要走，但我們也應該清晰地認識到，NK細胞免疫療法極富前景，相信未來這些問題均會逐一解決，將NK細胞免疫治療應用於腫瘤治療中，給患者帶來福音。

參考文獻：

[1]王立韜,白麗.NK細胞：腫瘤免疫治療新興主力軍[J/OL].中國免疫學雜誌:1-14[2022-07-08].

[2]胡紹雯,朱惠芳.NK細胞在腫瘤免疫治療中的研究進展[J/OL].中國免疫學雜誌:1-19[2022-07-08].

[3]吳發勝,李建福,謝家童,張暉,陳慧,魯世金.NK細胞免疫治療惡性腫瘤新進展[J/OL].遼寧中醫藥大學學報:1-12

[4] Tanaka J, Miller J S. Recent progress in and challenges in cellular therapy using NK cells for

hematological malignancies[J]. Blood Rev,2020,44:100678. DOI: 10.1016/j.blre.2020.100678.

[5] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive

Lymphoid Tumors[J]. N Engl J Med,2020,382(6):545-553. DOI: 10.1056/NEJMoa1910607.

[4]張月洋,王綺昀,何小花,金豔霞.NK細胞免疫治療在肺癌中的作用[J/OL].生命的化學:1-10[2022-07-08].DOI:10.13488/j.smhx.20210850.

[5]賈宇,陳彥,劉建生.肝癌的NK細胞免疫治療研究[J].胃腸病學和肝病學雜誌,2021,30(11):1219-1223.

[6]. Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., … & Rezvani, K. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. New England Journal of Medicine, 382(6), 545-553.

間充質幹細胞作為最廣受研究的幹細胞類型之一，沒有倫理和致瘤等安全方面的擔憂，使其有能力成為一種有前途的治療策略，在多種疾病治療中均展現出良好療效。

撰文：福建醫科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

根據Polaris Market research發佈的研究報告，2021年，全球間充質幹細胞市場估值為24.9億美元，預計在預測期內將以12.9%的複合年增長率增長，到2030年，全球間充質幹細胞市場規模預計將達到72.5億美元。

間充質幹細胞市場的增長歸因於疾病建模、藥物發現和開發、幹細胞庫、組織工程、毒理學等領域對多功能組織的需求不斷增加。在過去的幾十年裡，間充質幹細胞的優勢以及臨床研究應用領域不斷被發掘，使其得以蓬勃發展。本文根據近期發表的綜述[1]，總結間充質幹細胞治療的優勢，臨床應用現狀以及目前面臨的挑戰等。

1間充質幹細胞的治療優勢

間充質幹細胞（MSCs）是成體幹細胞最常見的類型之一，其來源豐富，廣泛存在於骨髓、肝臟、臍帶、胎盤和脂肪組織等；其次，MSCs易於在體外培養基中增殖，自我更新及細胞倍增能力快，並使分化能力損失降至最低；再有，MSCs缺乏MHC-II類分子的表達，不具有啟動T細胞所需的CD80、CD86和CD40共刺激分子，MSCs表面表達的MHCs Class I可保護它們免受NK細胞的檢測，這些免疫耐受機制導致它們的免疫原性較低，適合同種異體使用。最後，MSCs不存在胚胎幹細胞及誘導多能幹細胞所可能引發的致瘤及倫理問題，是一種理想的幹細胞來源[1]。

2間充質幹細胞的治療機制

間充質幹細胞（MSCs）通過多種不同的機制發揮其治療作用，包括MSCs歸巢、抗炎作用、抗纖維化、抗凋亡活性、調節免疫系統反應、促進血管生成、抗菌作用、啟動組織駐留的祖細胞或幹細胞、組織修復和再生等，這些機制已經被大量的基礎研究及臨床試驗所證實[1]。

3間充質幹細胞在多系統疾病中的應用

目前，已經有大量的臨床試驗使用MSCs治療各種疾病，涉及多個系統，多個器官，如神經系統、腎臟、肝臟、心血管、軟骨和骨骼、肺部等。從https://clinicaltrials.gov/臨床試驗註冊網站上，我們發現目前有1400余項與MSCs相關的臨床試驗登記在案。

NO.1骨與軟骨疾病

骨與軟骨作為身體的支架，維持其健康與穩定至關重要。骨關節炎(OA)、椎間盤退變(IDD)、成骨不全(OI)和骨折不癒合是發生在骨和軟骨中的一些常見疾病。目前，MSCs已經被證實能夠向骨和軟骨細胞定向分化，在上述骨和軟骨疾病的再生治療方面具有巨大潛力。以骨關節炎為例，這是一種關節軟骨退行性疾病，導致關節軟骨缺損，嚴重限制關節的活動度和功能。骨關節炎的常規治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細胞等，然而卻都不能完全阻止關節軟骨的漸進性破壞。一項隨機對照研究比較了MSCs及自體軟骨細胞移植治療膝關節軟骨缺損的效果，結果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好於軟骨細胞組；此外，MSCs組患者疼痛、症狀、日常生活和運動娛樂能力及骨關節炎結局評分(KOOS)均明顯好於軟骨細胞組[2]。

圖片來自文獻[2]

NO.2呼吸系統/肺部疾病

呼吸系統疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、間質性肺疾病(ILD)等，都表現出一些共同致病機制，如感染、炎症、異常免疫活性和纖維化。因此，MSCs的再生、免疫調節和分泌抗炎細胞因數等特性，可控制肺部的炎症和免疫功能障礙。MSCs治療被認為可以逆轉甚至阻止一些肺部疾病，從而改善患者的生活品質[1]。

以特發性肺纖維化（IPF）為例，這是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病，嚴重影響患者的肺功能。發表在《幹細胞轉化醫學》上的一項研究首次揭示了對於肺功能迅速下降的特發性肺纖維化患者來說，高累積劑量的間充質幹細胞治療是安全和可耐受的，並且有效，與安慰劑組相比，MSCs組的6 分鐘步行距離、肺功能的變化及肺纖維化評分等均明顯改善[3]。

圖片來自文獻[3]

NO.3其他系統疾病

在神經系統疾病方面，MSCs作為多種神經系統疾病的治療策略，如多發性硬化症、帕金森氏病、脊髓損傷或創傷性腦損傷，可通過替換受損細胞來治療這些疾病。

圖片來自文獻[1]

一般認為，MSCs具有神經再生、損傷髓鞘再生、神經分化能力、抗炎活性和免疫調節等特點，可作為治療神經系統疾病的有效細胞來源。目前有100余項臨床研究正在探索MSCs在治療或減緩進行性神經系統疾病進展方面的作用[1]。在心血管系統疾病方面，MSCs治療也是一種理想的方案，其不僅可分化為心肌細胞替換原有受損細胞，還可通過分泌各種旁分泌因數，啟動參與血管生成、抗凋亡和抗纖維化的信號通路，在某種程度上促進新的心肌細胞的生長。儘管MSCs在治療心血管疾病方面具有優勢，但仍面臨著一些挑戰，如MSCs在缺血心肌中靶向遷移能力差、存活率低等，未來還需要進一步研究以提高其療效。

圖片來自文獻[1]

此外，MSCs在腎臟、肝臟、血液系統、免疫系統等諸多疾病的治療研究中均展現出巨大潛力，得到越來越廣泛的關注。

4間充質幹細胞臨床發展的思考

間充質幹細胞作為最廣受研究的幹細胞類型之一，沒有倫理和致瘤等安全方面的擔憂，使其有能力成為一種有前途的治療策略，在多種疾病治療中均展現出良好療效。然而，目前也存在一些挑戰需要進一步探討，如MSCs與所處炎症環境之間的相互作用，MSCs的最佳來源、最佳注射劑量及途徑等還有待研究；此外，在MSCs注射後缺乏有效的監測方法以便能夠全面跟蹤治療過程。儘管存在一些問題有待探討，但未來可期，在不久的將來，我們會看到越來越多的MSCs相關產品在臨床應用，造福患者！

參考文獻：

[1] Samadi P, Saki S, Manoochehri H, Sheykhhasan M. Therapeutic Applications of Mesenchymal Stem Cells: A Comprehensive Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021;16(3):323-353.

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[2] Akgun I, Unlu MC, Erdal OA, et al. Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study. Arch Orthop Trauma Surg. 2015;135(2):251-263.

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