2024年08月06日 18:01 北京

約520萬人民幣一針的TCR-T療法究竟是何方神聖？真的能治癒腫瘤嗎？

近期，全球首款實體瘤TCR-T療法上市的新聞在病友圈中刷屏，給世界各地的癌症患者帶來全新的選擇。然而，目前美國這款一次性細胞治療的標價為 727,000 美元（約520萬人民幣）堪稱“天價”，成為暨120萬一針的CAR-T, 370萬一針的TIL之後，目前最昂貴的癌症免疫療法！

全球首款TCR-T療法震撼上市，開啟實體瘤治療新紀元！

2024年8月2日，美國FDA傳來喜訊，用於治療晚期滑膜肉瘤的TCR-T 細胞療法 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 正式獲批上市，同時也有了自己響噹噹的大名–TECELRA®，這是全球首款針對於實體腫瘤的TCR-T療法，也是10多年來滑膜肉瘤迎來的第一個全新治療選擇，將為實體瘤開創治療新紀元，具有里程碑式的意義。

• 獲批用於治療患有不可切除或轉移性滑膜肉瘤的成年患者，這些患者接受過既往化療；HLA-A*02:01P、-A*02:02P、-A*02:03P 或 -A*02:06P 呈陽性；並且其腫瘤表達 MAGE-A4。
• TECELRA 是十多年來首個針對滑膜肉瘤患者的新治療選擇！

滑膜肉瘤是一種極其罕見的惡性腫瘤，在骨骼和軟組織（包括脂肪、肌肉、神經和血管）中發展，患病的通常為年輕人，占所有軟組織肉瘤的 5% 至 10%。幾十年來，滑膜肉瘤患者的治療選擇一直很有限。目前五年生存率低至 36%，而對於診斷時已轉移的患者，生存率低至 20%。
Tecelra 是首個進入市場的 TCR-T 療法，也是十多年來首個針對滑膜肉瘤的新療法。

臨床資料顯示： 對44名滑膜肉瘤患者進行了研究，其中 afami-cel的總體反應率為 43%，其中 4.5% 的患者癌症消失。此外，中位總生存期 (OS) 約為 17 個月；對於有緩解的患者，預計 2 年 總生存率（OS）為 70%，這意味著，70%的患者生存時間超過了2年，這對於既往無藥可用的難治性肉瘤患者是巨大的生存突破。

抗癌新利器！TCR-T療法的三大優勢TCR-T療法之所以備受期待，上市後引起全球轟動，開啟實體瘤治療新紀元，主要是因為以下三點：

1.擴增數量高達數十至上百億的“活的”細胞療法。與CAR-T療法不同，TECELRA 是通過收集患者自己的 T 細胞，並對其進行改造使其具有改良的 TCR 而製成的。這些 TCR 具有增強的識別一種名為 MAGE-A4 的蛋白質的能力，這種蛋白質在滑膜肉瘤等一些癌細胞表面高表達。一旦經過改造並擴增到數十至上百億級別，具有增強 TCR 的 T 細胞就會通過一次性治療放回您的體內，精准識別並瘋狂攻擊表達 MAGE-A4 蛋白的滑膜肉瘤細胞。

2.腫瘤縮小甚至消失，有望治療多種實體瘤除了滑膜肉瘤，這款療法的1期試驗的研究結果在去年1月9日登上了頂級期刊《自然·醫學》（Nature medicine）上，引起轟動。這是首個在人體中進行的研究，共有38名平均接受過3種全身治療失敗，臨床上可以說是沒有任何標準治療方案的極晚期患者接受了新型的TCR-T療法，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤，卵巢癌，頭頸癌，胃癌，粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤，非小細胞肺癌，尿路上皮癌，食道癌和黑色素瘤。這些患者在接受afami-cel細胞治療後，產生了強烈的響應。我們分享一些鼓舞人心的案例：

晚期滑膜肉瘤(一)

接受TCR-T治療後，肺部的轉移病灶顯著消退勞力性呼吸困難症狀也明顯改善。
晚期滑膜肉瘤完全緩解(二)

僅接受6周治療，胸膜的巨大轉移病灶就全部消失，達到了完全緩解（CR）。

頭頸癌患者腫瘤大幅消退(三)

僅4周，腫瘤快速消退，達到部分緩解！

3.“一針”即可清除腫瘤。與 CAR-T 和TIL一樣，TCR-T 療法是一種一次性治療。

步驟1 ：血液和腫瘤組織檢測，確認HLA類型和MAGE-A4陽性

步驟2 ：T細胞採集，這些細胞將用於製造 TECELRA。
步驟3 ：治療前化療（4 天），您將接受淋巴細胞清除術。步驟4 ：TECELRA 給藥（1 個輸液袋最長 1 小時）步驟5 ：輸注後監測（最長 4 周）
2024年6月ASCO年會上公佈了TAEST16001的II期臨床試驗資料，最佳緩解率（ORR）為50%（4/8），中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月。

02第四代TCR療法BRL03研發成功，適用於肺癌，胃癌等多種實體瘤

03針對HBV感染肝細胞癌的TCR-T療法問世
LioCyx-M是來恩生物研發的一種專門針對乙型肝炎病毒的特異性 T 細胞療法。這是一種通過轉染編碼 HBV 抗原特異性 TCR 的 mRNA 的自體 T 細胞療法，經過改造的T細胞能夠精准識別殺傷表達 HBV 的腫瘤細胞，已在臨床實驗中用於治療 HBV 相關肝癌和肝移植後復發性 HBV 相關肝癌。“在兩名肝移植患者身上成功進行了 20 多次 T 細胞輸注，沒有一名患者出現與治療相關的不良反應，其中一名患者的肝癌遠處轉移瘤的腫瘤大小減小！”Thinesh Lee Krishnamoorthy博士說。LioCyx-M在1 期研究 (NCT03899415)中用於治療不可切除的乙型肝炎病毒 (HBV) 相關的肝細胞癌 (HCC)的卓越臨床資料在2021年最佳肝癌峰會上震撼全場！
截至 2020 年 4 月 30 日，共8 名沒有治癒性治療選擇的不可切除的 HBV 相關肝細胞癌 (HCC) 患者接受了LioCyx-M療法。結果顯示，在可評估的 7 名患者中，3 名患者病情穩定，其中1名患者肝臟腫瘤的大小顯著減少30％以上，並維持了30個月！

2021年12月，FDA授予乙型肝炎病毒 (HBV) 相關肝細胞癌 (HCC) 患者的潛在一流療法 LioCyx-M004快速通道指定！有望加快在全球的上市步伐，我們期待這一顯著改善 HBV相關肝細胞癌預後的創新療法早日獲批上市，造福更多患者。

申請國研TCR-T療法
除了上面介紹的TCR-T療法，目前國內有包括香雪生物，百吉生物、來恩生物、華夏英泰、可瑞生物、天科雅、普瑞金、深圳賓德、泛恩生物、立淩生物等17家生物公司佈局TCR-T賽道，其中50多個TCR-T在研項目已進入或者獲批臨床。其中，香雪生命科學的TAEST16001注射液是國內進度最快的產品之一，已進入II期臨床階段。此外，進度較快的還有華夏英泰的YT-E001，正在開展治療Epstein-Barr病毒（EBV）相關鼻咽癌的 II期臨床。

好消息是，目前SCG101，142,TC-E202,N201,YTS102等針對肝癌，宮頸癌，胰腺癌，結直腸癌等各類實體瘤的臨床試驗正在進行中，很多患者已通過全球腫瘤醫生網成功入組。
部分入組條件
18-75歲，男女不限，無嚴重基礎疾病；

• 僅患一種惡性實體腫瘤，肝癌、頭頸部鱗癌、宮頸癌、胰腺癌等實體瘤；
• 經標準治療失敗或缺乏有效治療方法；
• 各項檢查符合要求且至少1年的預期壽命。

想尋求TCR-T療法及其他國內外新抗癌治療幫助，且經濟條件允許的情況下，可以先將病歷提交至全球腫瘤醫生網醫學部（400-666-7998）進行初步評估，一旦審核通過，有機會獲得”天價“療法免費治療的機會。

隨著全球首款TCR-T細胞療法的成功上市和國內企業的不斷努力，全球範圍內TCR-T細胞療法領域有望迎來爆發式增長。預計在未來幾年內，將有更多TCR-T細胞療法產品獲批上市，為患者提供更多樣化、更精准的治療選擇。
越來越多的醫生將有能力讓合適的患者在正確的時間獲得個體化”量體裁衣“式的治療方案！相信這些效果好的抗癌療法都會加快在我國上市和納入醫保的步伐，讓更多的百姓獲益，我們共同期待！隨著更多治療方案的發展，晚期腫瘤患者將迎來更多治療選擇和希望，我們期待人類攻克癌症的那一天早日到來。

 

參考資料：

https://www.fiercepharma.com/pharma/adaptimmune-scores-fda-nod-first-engineered-cell-therapy-solid-tumorhttps://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.11548https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to

 

腫瘤是困擾現代醫學的棘手難題。儘管放療、化療和手術等治療方式在控制和治療某些惡性腫瘤方面取得了一些成功，但腫瘤治療仍面臨多重複雜困境，例如缺乏特異性治療及個體化治療手段、治療不良反應較多、腫瘤異質性和腫瘤耐藥等。隨著細胞生物學和免疫學的發展，細胞治療作為一種新興的腫瘤治療策略正在迅速崛起。

走進細胞治療

隨著人類醫學技術的不斷進步，當代醫學領域逐漸由分子治療轉向細胞治療。細胞治療是指利用患者自體（或異體）的成體細胞(或幹細胞)對組織、器官進行修復的治療方法。廣泛用於骨髓移植、晚期肝硬化、股骨頭壞死、惡性腫瘤、心肌梗死等疾病。目前主要的細胞治療方式分為免疫細胞治療和幹細胞治療。

資料來源：中國腫瘤生物治療雜誌

 

細胞治療技術—生物醫藥領域的一大破曉之光

細胞治療技術正以其獨特的治療機制和巨大的潛力引起全球科學界的關注。這一技術通過轉移和植入特定的、經過篩選或改造的活細胞，直接對疾病進行治療，它代表了從治療症狀到修復病因的根本性轉變。

細胞治療在技術創新的推動下進入快速發展時代。1990s開始，科學家開始研發CAR-T，並且不斷改進CAR結構；2017年美國FDA批准全球首款CAR-T產品上市；2021年，中國NMPA批准兩款CAR-T上市；2022年2月，中國藥企研發的CAR-T產品Ciltacel成功在美國上市銷售。無論是利用幹細胞的再生能力修復受損組織，還是通過免疫細胞治療來強化身體對抗惡性腫瘤的能力，細胞治療都在為我們打開一扇通往未來醫學治療的大門。

幹細胞治療

幹細胞治療是指應用人自體或異體來源的幹細胞經體外操作後輸入（或植入）人體，用於疾病治療的過程，這種體外操作包括幹細胞的分離、純化、擴增、修飾，以及幹細胞（系）的建立、誘導分化、凍存和凍存後的復蘇等過程，可分為ESC、ASC和iPSC三種藥物類型。

自2018年CDE重新受理幹細胞新藥臨床試驗申報以來，中國幹細胞藥物臨床試驗申請數量呈現逐年增長趨勢。2022年《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》等系列政策的出臺，進一步加速幹細胞臨床轉化。

免疫細胞治療

免疫細胞治療可以將人體的免疫細胞改造成“活的”藥物，在癌症、傳染病、神經系統疾病等複雜、難治性疾病的治療中扮演重要角色。2023年9 月，嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 療法的“開拓者”賓夕法尼亞大學Carl June 教授和紀念斯隆-凱特琳癌症中心Michel Sadelain 教授獲得了素有“科學界的奧斯卡”之稱的科學突破獎(Breakthrough Prize)，可見該領

域在全球生物醫藥領域的重要地位。

免疫細胞治療可分為工程化免疫細胞療法和非工程化免疫細胞療法。工程化免疫細胞療法通過工程化改造免疫細胞，使其可識別受疾病影響的組織並發揮作用，包括CAR-T療法、T細胞受體嵌合T細胞(T cell receptor-gene engineered T cell, TCR-T)療法、嵌合抗原受體自然殺傷細胞(chimeric antigen receptor natural killer cell, CAR-NK) 療法等 ；非工程化免疫細胞療法是指未經修飾的免疫細胞，主要利用其固有的細胞毒性發揮作用，包括調節性T細胞(regulatory T cell, Treg) 療法、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes cell, TIL) 療法、細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell, CTL)療法等。

嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法是免疫細胞治療中的一種新興的腫瘤治療手段，通過基因工程技術改造T細胞，使其具備特異性識別和殺傷腫瘤細胞的能力，已在臨床應用中取得了顯著成果。此外，工程化T細胞受體T（TCR-T）細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、NK細胞、細胞因數誘導的殺傷（CIK）細胞等細胞療法的研究也引起了廣泛的關注，在腫瘤治療領域顯示出良好的前景。近年來，隨著基因編輯等生物學技術的飛速發展，免疫細胞治療也迎來了高速發展期，國際上CAR-T、TCR-T細胞等療法新註冊臨床試驗項目也隨之大幅提升。

 

圖2  2003-2024年新註冊的免疫細胞治療腫瘤臨床試驗專案

資料來源：中國腫瘤生物治療雜誌

細胞治療臨床研究轉化

隨著免疫細胞治療領域技術的不斷成熟與臨床規範性的不斷提升，免疫細胞治療產品的臨床與轉化應用進程持續加快。

• 中美兩國開展臨床試驗最多

根據Cortellis資料庫顯示，截至2023年底，共有861件免疫細胞治療產品進入臨床試驗階段，其中有511件為CAR-T細胞治療產品，占其中的59.3%，臨床應用的深入為新產品的產業化提供了重要支撐。

從臨床試驗開展的國家或地區來看，截至2023 年底，在中國與美國開展免疫細胞治療臨床試驗的藥物數量遠超其他國家，其中，在中國開展臨床試驗的免疫細胞治療藥物431件，全球占比50.1%，位居首位；在美國開展臨床試驗的免疫細胞治療藥物390件，全球占比45.3%，位居第二 。

 

表1 2023年全球免疫細胞治療臨床試驗國家或地區分佈

資料來源：Cortellis資料庫

• 臨床階段主要集中於Ⅰ期和Ⅱ期

從臨床試驗階段來看，免疫細胞治療產品臨床試驗主要處於臨床Ⅰ期和Ⅱ期，其中臨床Ⅰ期450件，臨床Ⅱ期341件，臨床Ⅲ期16件。值得注意的是，基於免疫細胞治療類產品相比于傳統化學藥與生物藥的特殊性，大多臨床試驗通過進行Ⅰ/Ⅱ期合併臨床試驗以加速研發進程，因此，各個研發階段藥物數量的總和大於處於臨床階段的免疫細胞治療藥物的總數。

圖3  2023年全球免疫細胞治療臨床試驗階段分佈

資料來源： Cortellis資料庫

 

細胞治療臨床研究轉化實現多項突破

多款突破性細胞治療藥物進入臨床階段。新加坡細胞治療企業BioSyngen全球首款鼻咽癌免疫細胞治療藥物獲得美國食品和藥品管理局(FDA) Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗許可。上海細胞治療集團自主研發的全球首個自分泌納米抗體CAR-T細胞藥物正式獲批開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，用於治療間皮素陽性晚期實體腫瘤。北京基因啟明生物科技有限公司研發的“GKL-006注射液”作為我國首個針對肝癌的iNKT細胞(invariant natural killer T cell，恒定自然殺傷T細胞)治療產品，獲批進入臨床階段。細胞治療的臨床應用潛力進一步得到驗證。英國倫敦大學學院和大奧蒙德街兒童醫院開發了一種基於堿基編輯的通用現貨型CAR-T細胞，用於治療3名急性淋巴細胞白血病患者，其中2名患者治療後成功康復，這是全球首個基於堿基編輯的通用型細胞療法人體臨床試驗。Cell Reports Medicine發佈了中國首個獲批臨床試驗的TCR-T療法——TAEST16001的Ⅰ期臨床試驗結果，結果顯示，接受規定細胞劑量的12名患者中，9名 (75%) 患者顯示腫瘤消退，6名 (50%) 患者在第一次放射學評估後腫瘤負荷持續下降。為評估中國人群免疫細胞治療的療效和安全性，瑞金醫院血液科趙維蒞團隊基於阿基侖賽注射液開展了全國多中心非干預性臨床研究，結果發現阿基侖賽注射液可使“原發難治和12個月內復發”的大B細胞淋巴瘤患者獲益，CAR-T細胞治療作為一種全新的腫瘤治療手段在中國人群的資料得到國際認可。

細胞治療產業化進程

2023年，細胞治療的產業化持續加速，通用型免疫細胞產品、TCR-T、TIL等新型細胞治療藥物上市進程的加快推動市場向多元化與差異化發展，同時，政策與融資層面充分肯定了免疫細胞治療領域的重要性與高增長潛力，監管體系的完善保障了細胞治療藥物臨床應用的安全性和有效性持續提升。

• 多款新型免疫細胞治療藥物上市或即將上市

從產品上市情況來看，2023年，全球共有6款免疫細胞治療藥物上市或處於上市申請階段，其中已上市3款，分別為全球首個獲批上市的現貨型同種異體免疫細胞療法Ebvallo、首個獲批上市的中國全自主智慧財產權CD19 CAR-T細胞治療產品納基奧侖賽注射液和全球首個獲批上市的全人源BCMA CAR-T細胞治療藥物伊基奧侖賽。

從已上市產品來看，Atara Biotherapeutics和Pierre Fabre的Ebvallo (Tabelecleucel)於2023年8月由歐盟委員會(EC)批准上市，是全球首個獲批上市的現貨型同種異體免疫細胞療法，以人類白細胞抗原(HLA) 限定的方式靶向受EBV感染的細胞，被作為單藥治療EB病毒相關的移植後淋巴增殖性疾病(EBV+PTLD)。合源生物的納基奧侖賽注射液(源瑞達)於2023年11月由我國國家藥品監督管理局(NMPA) 附條件批准上市，是首個獲批上市的具有中國全自主智慧財產權的CD19 CAR-T細胞治療產品，用於治療成人復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。馴鹿生物伊基奧侖賽注射液(福可蘇)於2023 年6月由國家藥品監督管理局批准上市，是全球首個獲批上市的全人源BCMA CAR-T細胞治療藥物，用於治療成人復發/難治性多發性骨髓瘤。

表2 2023年全球新上市的免疫細胞治療產品(截至2023年底)

 

藥物名稱	細胞類型	擁有企業	適應症	地區
Ebvallo	同種異體T細胞 治療藥物	AtaraBiotherapeutics、Pierre Fabre SA	EB病毒相關的移植後淋巴增殖性疾病	歐盟
納基奧侖賽	CAR-T細胞治療藥物	合源生物科技(天津)有限公司	復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病	中國
伊基奧侖賽	CAR-T細胞治療藥物	南京馴鹿生物醫藥有限公司	多發性骨髓瘤	中國

資料來源：《 2023年免疫細胞治療科技創新與產業發展態勢》

從即將上市的產品來看，Adaptimmune Therapeutics的Afami-cel 在 2022 年 12 月即遞交了上市申請，用於治療晚期滑膜肉瘤，有望成為全球首個獲批上市的TCR-T細胞治療藥物。Iovance Biotherapeutic的Lifileucel 於 2023 年 5 月向美國FDA遞交上市申請，用於治療晚期黑色素瘤，有望成為全球首款獲批上市的TIL細胞治療藥物。科濟藥業的澤沃基奧侖賽是一款全人源BCMA CAR-T細胞治療藥物，於2022年10月向國家藥品監督管理局遞交上市申請，用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤。

細胞治療產業鏈

細胞治療產業鏈包括了上游的原材料供應商、中游的產品製造商以及下游的市場終端。

從產業鏈上游看，細胞存儲是目前整體市場中發展最為成熟且競爭最為激烈的細分產業，而儀器設備環節則受國內技術發展水準、海外廠商先發優勢等影響被進口廠商佔據較大市場份額，隨著國家圍繞國產替代，制定以及完善了系列支援性的利好產業政策，未來此領域將呈現出巨大發展潛力。

從產業鏈中游看，中國細胞治療臨床試驗占全球的半數以上，是全球較為活躍的細胞治療臨床研究地區之一。中國細胞治療產業的蓬勃發展，也對產業鏈的良性發展提出一定要求。例如在研發設計之初需要採取差異化戰略，選擇臨床需求未被滿足的適應症，制定最優的商業化策略；在研發生產過程中施行集約化、個體化生產，通過資訊技術等優化生產、降本增效，利於終端患者的藥物可負擔；針對生產企業本身，則需要保證產業鏈、供應鏈的穩定可控，加快國產替代進程。

從產業鏈下游看，目前相關藥物的適應症覆蓋有限，但因細胞治療藥物對腫瘤具有較強的靶向性識別和殺傷能力，可對腫瘤發起精准、高效地攻擊，受未滿患者需求、不斷發展的技術影響，相關應用場景也將進一步拓展延伸。

• 免疫細胞治療持續成為融資風口

免疫細胞治療作為一種革命性的技術，在血液瘤等領域取得了多項突破性的進展，巨大的市場潛力吸引了資本的關注。即便是在資本寒冬之下，細胞治療賽道的融資熱度整體並未大幅下降，對TIL、TCR-T、CAR-NK等新型免疫細胞治療細分賽道的關注度有所上升。

從全球來看，據醫療市場研究出版商Kalorama Information 的資料，2023 年前三季度，全球細胞和基因治療領域共融資270億美元，主要集中在T細胞療法(CAR-T、TCR-T、TIL)、NK細胞療法等方向，致力於下一代CAR-T細胞療法的Cargo Therapeutics等公司在其中有突出表現。

從我國來看，2022年全年，行業投融資事件數量為508件，投融資金額超過667億元；2023年1—10月，行業投融資事件數量為322件，投融資金額超過421億元。據公開信息不完全統計，2023年免疫細胞領域全國共有近30家免疫細胞治療企業獲得融資，其中馴鹿生物、沙礫生物、來恩生物、恒瑞源正等企業融資金額靠前。

 

表3 2023年我國免疫細胞治療融資事件發生情況(截至2023年底)

 

融資時間	公司簡稱	涉及領域	輪次	金額	代表性投資機構
2023年1月	濟因生物	CAR-NK、CAR-T、CAR-M、 通用型細胞治療	天使輪	數千萬	深圳高新投；倚鋒資本； 合創資本；前海弘暉控股
2023年1月	貝斯生物	通用型Super-NK	A1輪	數千萬美元	香港Great Eagle VC； BV百度風投；信熹資本
2023年1月	馴鹿生物	CAR-T	C輪	5億	國鑫投資；倚鋒資本；上海外高橋集團；南京江北國資； 厚新健投
2023年2月	河絡新圖	IPSC-CAR-iNK	天使輪	數千萬	複容投資
2023年2月	灣島細胞	下一代免疫細胞治療	天使輪	近億	元生創投
2023年2月	原代細胞	CGT CDMO	未透露	數千萬	複容投資
2023年2月	原啟生物	CAR-T	B1輪	4500萬美元	RTW Investments； Qatar Investment Authority； 啟明創投
2023年3月	新景智源	TCR-T	A+輪	2億	元禾原點；遠毅資本； 格林美股份有限公司； 同高資本；中鑫資本
2023年4月	安諾柏德	CAR-T	B輪	未透露	朗煜資本；博瑞醫藥
2023年4月	宜明細胞	CGT CDMO	C+輪	1.5億	國泰君安創新投資； 濟南產發集團旗下經發基金與科金新動能基金；方富創投
2023年5月	藝妙神州	CAR-T	E輪	數億	中國太平
2023年5月	先康達生命	CAR-T、 CAR-NK、 IPS-T	Pre-A輪	數千萬	廣東聯景投資
2023年5月	恒瑞源正	TCR-T	C輪	2億	紫金港資本；中科科創； 恒瑞醫藥
2023年6月	來恩生物	TCR-T	B+輪	3億	廣州國聚投資；廣州產投； 石藥納德基金
2023年7月	恩瑞愷諾	CAR-NK	Pre-A輪	數千萬	水木春錦資本；浙江複聚投資
2023年7月	藝妙神州	CAR-T	E＋輪	數億	清源德豐；國聯通寶資本； 聯峰資本
2023年7月	拜西歐斯	CIK、NK	戰略投資	未透露	融昱資本；康悅資管
2023年8月	亙喜生物	CAR-T	私募股權融資	1.5億 美元	Vivo Capital； Adage Capital Partners LP； Exome Asset Management； Janus Henderson Investors
2023年8月	艾凱生物	iPSC來源通用型細胞療法	A++輪	1億	知一投資；西湖科創投
2023年9月	沙礫生物	TIL	B輪	4億	中金資本旗下基金；前海方舟；聯東投資；源禾資本
2023年9月	賽元生物	CAR-M	iPSC來源的CAR-M	數千萬	紫金港資本；余杭國投集團
2023年9月	啟函生物	iPSC來源免疫 細胞療法	Pre-B輪	超億	浙江省產業基金有限公司
2023年10月	諾未生物	T細胞產品	Pre-B輪	5000萬	新投集團；聚焦基金
2023年10月	鑌鐵生物	TCR-T	A輪	超億	國投創業；黃埔醫藥基金； 元希海河基金
2023年11月	拜西歐斯	CIK、NK	B+輪	數千萬	松禾資本；聖諾生物；賽升藥業；廈門高新投
2023年11月	恒賽生物	DC	A輪	數億	富匯創投；勤智資本；凱騎康盈
2023年11月	臻知醫學	CTL	Pre-A+輪	數千萬	順禧基金；君實生物；雅惠投資

資料來源：前瞻產業研究院、醫麥克

參考文獻

[1]崔立勇.生物醫藥：國際競爭不可避免，合作不可或缺[N].中國經濟導報,2024-02-22(003).

[2]施明,謝雲波,王福生.腫瘤免疫細胞治療：前景與挑戰[J].中國腫瘤生物治療雜誌,2024,31(01):1-9.

[3]範月蕾,李榮,魯嵐等.2023年免疫細胞治療科技創新與產業發展態勢[J].生命科學,2024,36(01):102-110.

[4]Garry D,Cristina R,Aaron W, et al.Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy.  [J].Cell,2023,186(16):3333-3349.

[5]Yan P,Wenqing Z,Yufeng C,et al.Engineering c-Met-CAR NK-92 cells as a promising therapeutic candidate for lung adenocarcinoma[J].Pharmacological Research,2023,188106656-106656.

[6]Gabriel C,Andrea C,Adele M,et al.Epitope editing enables targeted immunotherapyof acute myeloid leukaemia.[J].Nature,2023,621(7978):404-414.

[7]Robert C ,Christos G ,Farhatullah S , et al. Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.[J].The New England journal of medicine, 2023,389(10).

[8]曹涵博,張強,王莉芳等.我國幹細胞製劑的監管現狀與進展[J].中國藥業,2024,33(03):26-30.

[9]藥明康得內容團隊.2023年中國創新藥領域發展五大看點[N].中國醫藥報,2024-01-18(005).

 

 

 

近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，基於自然殺傷（NK）細胞的免疫療法已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。 特別是，一線或維持治療失敗的患者在免疫療法聯合其他方法後獲得了良好的反應。 有別於免疫檢查點PD1/PDL1的免疫治療，細胞免疫是利用體內的免疫細胞（T細胞、NK細胞、腫瘤浸潤T細胞TIL等）進行體外抽提擴增，回輸體內增加免疫療效。

PD1/PDL1免疫治療成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一，但同時也產生了大量的免疫耐藥患者，如何安排這類患者的後續治療，免疫治療又能否延用或複敏，是擺在我們治療面前的一大現實問題。

有別於免疫檢查點PD1/PDL1的免疫治療，細胞免疫是利用體內的免疫細胞（T細胞、NK細胞、腫瘤浸潤T細胞TIL等）進行體外抽提擴增，回輸體內增加免疫療效。是免疫治療的另一大派系。理論上與目前專注於T細胞功能恢復和提升的PD1/PDL1免疫治療有協同作用，而實際臨床應用顯示，二者確實是絕佳搭檔！

NK免疫細胞回輸聯合PD-1治療, 抗癌有效率大幅提升

既然NK細胞配合單抗可以發揮更好的療效，就有醫學家嘗試NK細胞和PD-1抗體進行聯合治療。

腫瘤領域頂尖學術雜誌J Clin Invest發表了一項II期臨床試驗結果（Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients），109名PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌患者隨機分成兩組，一組55名患者接受NK細胞回輸聯合K藥治療，54名患者單獨的K藥治療，結果顯示：

• 那些接受過多次NK細胞回輸配合K藥治療的患者，中位總生存期為5個月；
• 那些只接受過1次NK細胞回輸配合K藥的患者，中位總生存期為5個月；
• 那些只接受K藥單藥治療的患者，中位總生存時間為3個月。

有效率方面，接受過NK細胞回輸的患者，有效率為36.4%；單藥K藥的患者，有效率為18.5%。而控制率方面，兩組相差不大。

在這項研究中，具有啟動狀態和細胞毒性狀態的人類高活性NK（HANK）細胞來自適當的同種異體供體。輸注擴增NK細胞後，患者的NK細胞數量顯著增加，但僅用派姆單抗治療的患者對血液中的NK細胞數量未顯示任何顯著影響，這表明患者中的NK細胞的增加是由供體來源的NK細胞引起的。而研究者們發現，將派姆單抗與同種異體NK細胞療法聯合使用可顯著增強免疫功能，特別是細胞免疫。

此外，公認的迴圈腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移並減輕殘餘腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，並為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

近幾十年來，免疫學領域以及免疫療法在癌症治療中的應用取得了重大進展。在新興的新療法中，自體 NK 細胞療法被視為癌症治療尤其是肺癌的下一個重要步驟的有希望的候選者。

2024-05-22https://www.pharmcube.com/newsLibraryWeb/detail?id=6f6cdd3709db18e96b1d49771ed0ecd0

 

https://www.9kd.com/note/8769640

1961年，美國生物學家倫納德·海弗裡克和保羅·莫爾黑首次描述了衰老細胞。這些細胞潛伏於人體全身，不再分裂，喪失功能，是導致人體衰老的原因之一。這些細胞還會釋放出有毒物質，降低人的認知，削弱人體免疫系統，使人罹患與衰老相關的疾病，如阿爾茨海默病、肺病、慢性腎病、糖尿病、心臟病等。

英國《自然》雜誌網站在5月15日的報導中指出，研究人員正設法對付這些衰老細胞。有的科研團隊在研製新的抗衰老細胞藥物（senolytics），有的試圖改造免疫細胞，還有的希望利用基因工具殺死衰老細胞。目前約有20項臨床試驗正在進行，研究人員希望這些方法能清除衰老細胞，對抗衰老，並為人類健康保駕護航。

新舊藥物協同作戰

設計senolytics新藥的一個關鍵策略是，遏制衰老細胞對抗死亡的能力。細胞一般通過產生抗死亡蛋白而存活，用藥物阻斷這些蛋白，會迫使衰老細胞死亡。

聯合生物技術公司設計了一種名為foseltuoclax的藥物，可以阻斷BCL-xL的作用。BCL-xL是一種關鍵的抗死亡蛋白，在衰老細胞中含量豐富。當他們將這種藥物注射到糖尿病小鼠眼睛中時，藥物殺死了視網膜血管中的衰老細胞，但沒有殺死健康細胞。與對照組相比，接受治療的小鼠在視力測試中表現更好。

研究小組隨後開展了Ⅱ期人體試驗，向約30人的眼睛中注射了foselutoclax。11個月後，與接受安慰劑的參與者相比，接受治療的參與者平均能多閱讀五六個字母。

除了從頭開始製造新藥，一些科學家還在測試已有的senolytics藥物，其中包括在美國被批准作為癌症療法的達沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黃素。基於齧齒動物的實驗顯示，槲皮素和漆黃素能清除衰老細胞並減少炎症，促進大腦健康，降低患老年疾病的風險。

在這些積極結果的啟發下，美國維克森林大學醫學院團隊去年在早期阿爾茨海默病患者中，開展了基於上述組合的安全試驗，證實了這些藥物的安全性。

免疫細胞防禦衰老

為殺死衰老細胞，一些研究人員開始轉向嵌合抗原受體（CAR-T）細胞。這些被改造的免疫細胞可以根據特定細胞表面的分子，靶向並殺死該細胞。CAR-T細胞療法目前已被批准用於治療各種血癌，且已取得了一些鼓舞人心的成果。

美國紐約冷泉港實驗室團隊在老年小鼠的肝臟、脂肪組織和胰腺內的衰老細胞上發現了一種名為uPAR的蛋白標記物。他們製造出一種新的CAR-T細胞，旨在殺死攜帶uPAR標記的衰老細胞，將其注入老年小鼠的血液中。研究團隊發現，與用非工程T細胞處理的小鼠相比，接受uPAR CAR-T細胞治療的老年小鼠肝臟、胰腺內衰老細胞的比例下降，血糖水準降低，奔跑時間更長、跑得更快；這些uPAR CAR-T細胞還能使老年小鼠的腸道恢復活力。不過，阿莫指出，還需要進一步研究來評估這種療法的安全性。位於美國三藩市的Decidious Therapeutics公司也在開發應對衰老細胞的免疫療法。但CAR-T細胞療法的製造成本很高，所以他們寄希望于成本更低的方法：利用另一種免疫細胞——自然殺傷T細胞。他們已經開發出一系列藥物，可與自然殺傷T細胞結合並增強其能力，以治療糖尿病和肺病等。

 

基因療法定點攻擊

其他團隊在嘗試使用基因療法來殺死衰老細胞。在這種方法中，研究人員將解碼胱天蛋白酶-9的基因包裝到充滿病毒蛋白的脂肪膠囊內。在小鼠和猴子身上開展的試驗表明，這種膠囊可以將基因傳遞到肺、心臟、肝臟、脾臟和腎臟細胞內。華盛頓州西雅圖Oisín生物技術公司正在開發該基因療法。公司首席執行官馬修·朔爾茨表示，該基因只在具有高水準p16和p53兩種蛋白之一的衰老細胞中被啟動，健康細胞“毫髮無傷”。他們發現，在4個多月內，每月一次的治療降低了老年小鼠的衰弱程度以及癌症發病率，且沒有造成副作用。但這種方法的一個關鍵局限在於，它只依賴一兩個蛋白標記，無法殺死缺乏p16和p53蛋白的衰老細胞。

事實上，衰老細胞不止一種，研究人員才剛剛開始揭示有多少衰老細胞，以及它們的生物標誌物。研究人員們也在使用機器學習技術探秘，並嘗試繪製衰老細胞隨年齡增長的變化。

在我們的身體裡，其實每天都有癌細胞形成。但是，為什麼僅有一部分人會得癌症呢？這就得益于我們身體龐大而又精密的免疫系統，而防禦癌症發生的就是免疫細胞，他們就像巡警一樣，在身體裡隨著血液迴圈四處巡邏，監視異常。其實，對抗癌症，最好的醫生就在人體內，既不是化療藥也不是手術放療，而是健康的免疫系統。

 

NK細胞是免疫系統中重要的自然殺傷細胞，不需要特異性的抗原刺激就可以殺傷靶細胞，如病毒感染細胞、腫瘤細胞。NK細胞平時就像巡警一樣，遊弋在人體血管中，行使免疫監視功能。當遇到癌變、病變或衰老的細胞時，即啟動免疫防禦功能，NK細胞在抗腫瘤免疫應答中發揮溶解細胞、分泌趨化因數和細胞因數等重要作用，同時還可阻止腫瘤轉移等。

 

人體為什麼會發生癌症？

 

醫學界發現，個體接觸危險因素並在體內出現癌變需要5~20年。在此期間，體內的NK細胞和癌細胞“相互競爭”不斷“博弈”，相互對抗。在這個過程中，自然殺傷細胞的活性、致死性和數量都會受到癌症的影響。可以說，人體的NK細胞是一種不可再生的資源，非常珍貴。中晚期癌症患者的NK細胞往往已經嚴重受損，腫瘤細胞無法被破壞，導致癌症的復發和轉移。

 

隨著NK細胞功能研究的不斷深入，為癌症治療提供了契機，即通過細胞工程恢復或重建NK細胞的抗腫瘤能力，提高NK細胞對腫瘤免疫治療的作用；或者通過體外擴增、活化、儲存健康的NK細胞，一旦發生腫瘤，可以使用殺傷力強的健康NK細胞，提高腫瘤的治癒率，降低患者的死亡率。

 

NK細胞是與T細胞、B細胞並列的第三類群淋巴細胞，人體內NK細胞數量很少，僅占外周血的5%~10%。脾臟內約占3%~4%，肝臟、肺臟、胸腺、淋巴結等也可見少量NK細胞。人體內NK細胞的數量很少，只占外周血的5%~10%，而且平時還處於非活化的狀態，需要體外擴增到一定的數量後，才能進行治療。

 

研究發現40歲以後，NK細胞的數量和功能會急劇下降。這時人體的免疫監測和清除能力會下降，體內的癌細胞很容易存活和增殖，患癌的概率會增加，各種疾病都會不請自來。及時補充高活性NK細胞，重塑免疫系統，是一種安全有效的提高機體免疫力的方法。利用NK細胞治療技術，可以不定期地對活性NK細胞進行再利用，從而增強人體免疫系統的功能，及時消除癌細胞，預防癌症的發生。

 

NK細胞療法增強癌症治療效果

 

NK細胞最初的臨床價值恰恰是在癌症治療中被發現，但在癌症治療中，它的用途是輔助治療和預防復發。眾所周知，目前治療癌症最好的方法就是手術。如果切除了惡性腫瘤，體內就不會有惡性腫瘤，癌症自然會得到治療。但是為什麼會復發或轉移呢？很多患者都有一個誤區，認為腫瘤轉移是晚期現象，腫瘤要到晚期才會轉移。但其實除了少數腫瘤，它的形成本身就是一個長期的過程，是癌細胞的增殖速度超過了機體免疫系統的殺傷能力造成的。這不是一兩天的事，從癌細胞出現到癌細胞出現至少需要5年。到診斷癌症時，癌細胞已經隱藏在人體的各個部位。即使切除腫瘤，一旦身體抵抗力下降，癌症還會復發，而且會比手術前更加猛烈。

 

NK細胞療法是將自體或異體NK細胞在體外進行活化培養，激發它高效識別與殺滅腫瘤細胞的能力，然後回輸患者體內，打破人體的免疫耐受達到抑制癌細胞增殖、增強人體免疫力的效果。NK細胞治療的作用是清除隱藏在人體各個部位的癌細胞，防止癌症復發轉移。因此，建議術後1-3個月內開始NK細胞治療，最好在1個月內開始，最長不超過3個月，治療3-5個療程。NK細胞治療後，它會自動找到這些細胞並殺死它們。此外，NK細胞治療也可以提高術後恢復的速度。結果表明，自然殺傷細胞治療惡性腫瘤的有效率約為40%-70%。因此，如果NK細胞免疫療法與其他癌症治療方法相結合，治療效果將呈幾何級數增長。

 

NK細胞圍攻癌細胞

 

NK細胞療法臨床研究

 

案例1：國外知名雜誌《Oncotargets andTherapy》的一例試驗報告顯示，NK細胞療法讓晚期肝癌患者腫瘤顯著縮小，從生存期僅3個月到超過4年！

 

案例2：國內一名60歲的卵巢癌晚期患者，在接受了體外擴增，高度活化的同種異體NK細胞的治療後，CA125水準從11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT掃描的腫塊體積減小，並且沒有出現副作用。

 

案例3：2020年5月，國內的研究團隊證實，PD-1（派姆單抗,K藥）加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。並發表在國際頂級期刊《TheJournal of Clinical Investigation 》上。

 

研究最終招募了109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）接受NK細胞聯合PD1（派姆單抗）、B組（54例）僅接受派姆單抗。實驗表明，這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞後，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

 

小結

 

經過幾十年的臨床研究，已經實現了同時提升NK細胞的活性與數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，NK細胞培養技術都已經非常成熟，正在進行廣泛的臨床研究。我們堅信，將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷湧現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌症指日可待！相信在不遠的將來，NK細胞將化身為更強大、更有力的“抗癌武器”，為腫瘤治療的路上帶給廣大患者更多驚喜和福音