近年來,以CAR-T為代表的免疫細胞療法已經在血液腫瘤治療領域取得了顯著進展。然而,CAR-T療法在實體瘤治療中面臨的靶點缺失等局限性,促使科學家探索新的研究方向。在此背景下,CAR-NK細胞療法作為一種新興的免疫細胞療法,逐漸受到全球醫學界的高度關注。近日,美國羅格斯大學劉東方團隊發表的一項關於CD147 CAR-NK治療實體瘤安全性的研究成果引起廣泛關注。研究的結果顯示,針對肝癌模型,CD147 CAR-NK在體內外均表現出顯著的安全性優勢,尤其是神經毒性方面更是表現出極低的有限毒性。這一結果首次為CAR-NK療法的臨床轉化提供了關鍵安全性資料。

CAR-NK細胞療法有哪些核心優勢?

CAR-NK細胞療法是一種新型的免疫療法,它通過基因工程技術將特定的抗原受體(CAR)引入自然殺傷細胞(Nature killer cell,NK)中。NK細胞是人體天然免疫系統的第一道防線,能夠迅速回應並殺死異常細胞。通過CAR技術,NK細胞可以識別特定的腫瘤抗原,從而更精准地攻擊腫瘤細胞。
來源廣泛
無需自體NK細胞,使用現有的NK92細胞系、外周血、臍帶血和誘導多能幹細胞(iPSC)即可大規模生產CAR-NK細胞。

更高的臨床安全性
CAR-NK細胞的壽命較短,從安全性角度而言,這種特性避免了其長期存在於人體可能導致的一系列未知的風險。同時,CAR-NK療法幾乎不會引起細胞因數釋放綜合征(CRS)和神經毒性,且臨床試驗表明無需擔心移植物抗宿主病(GVHD)。

天然的抗腫瘤毒性
經過CAR修飾的NK細胞,保留了通過天然受體識別、靶向異常細胞的內在能力,使異常細胞很難通過下調CAR靶向抗原而逃脫,從而可以避免發生腫瘤逃逸。此外,CAR-NK細胞還可以通過CAR依賴和NK細胞受體依賴的多種作用機制,有效清除某些不表達CAR靶向抗原的異質性腫瘤。
通用性和可及性

NK細胞來源廣泛,使用現有的NK92細胞、外周血、臍帶血和誘導多能幹細胞(iPSC)即可大規模生產CAR-NK細胞。因而,臨床有望大幅縮短生產時間,提供一種現貨且即用型產品,且價格相對更低廉,更易被接受。
臨床研究進展概覽
據Clinicaltrials.gov顯示,CAR-NK療法治療癌症相關臨床資訊記錄顯示100,適應症覆蓋血液瘤和實體瘤、自免等疾病領域。

▲ CAR-NK細胞療法管線

從管線佈局來看,國內外企業在CAR-NK療法的適應症選擇上呈現出差異化特徵。國外企業多聚焦在血液瘤領域的深度開發,而國內企業則更多押注實體瘤領域的突破。這種差異一定程度上反應了市場需求與技術積累的差異,也展現了CAR-NK在不同疾病領域的應用潛力。同時,除腫瘤以外,國內外均在積極探索自身免疫性疾病等其他領域的創新藥物開發。

血液瘤:技術積墊下的靶點深挖
在血液瘤領域,以Fate、Century、Nkarta為代表的國外企業,將CAR-NK的研發火力集中於多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤等領域,且呈現出靶點聚集。這些管線的核心優勢在於技術複用性高,血液瘤靶點(如CD19BCMA的生物學機制相對明確,CAR-NK可以借鑒CAR-T的成功經驗快速推進。
國內也有一部分企業在血液瘤領域佈局有管線,進展稍快的企業包括英百瑞、先博生物和傳奇生物,其相關管線均已進展至1期臨床,其他大多數企業的管線還處於臨床前或IIT研究階段。可以看到,國內企業在血液瘤佈局的管線不管是在靶點選擇,還是在雙靶點技術層面都呈現出創新化優勢。以IBR733為例,官方新聞稿指出,其是一款全球創新的CD33/CLL1雙特異抗體與NK細胞複合偶聯的產品,是國內首例非病毒非基因修飾方法的“現貨型”異體來源的CAR-raNK,其產品結構和治療方法均為國際首創。

實體瘤:國內企業的差異化突圍
在實體瘤治療領域,其臨床進度總體上相較於血液瘤相對緩慢,僅有少部分候選藥物進入臨床階段。但可以看到,佈局實體瘤賽道的企業數量一直在增加,適應症也覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌及乳腺癌等多種實體瘤。國內企業在實體瘤領域展現出更具開拓性的研究思路,肝癌、胃癌等亞洲高發癌種成為主攻方向,而Claudin18.2、GPC3等靶點因在實體瘤中高表達且安全性可控,正成為研發熱點。這類管線的亮點在於差異化的靶點選擇與本土化適應症佈局
更值得關注的是,國內企業正探索通過CAR-NK與PD-1抑制劑等聯合療法,以打破實體瘤治療瓶頸。

自身免疫疾病:未被充分開發的藍海
在自身免疫疾病領域,CAR-NK的探索雖然處於早期,但是展現出一定的免疫調節潛力。國外以Fate、Century為代表,國內先博生物、恩瑞愷諾、榮穀生物等多家企業均在自身免疫疾病領域佈局有CAR-NK管線,涉及系統性紅斑狼瘡等多種疾病。相關資料顯示,全球自身免疫疾病治療市場一直處於增長趨勢,儘管已有藥品上市,但作用疾病不具備針對性、患者回應率低下、副作用大等問題,導致該領域仍存在大量未被滿足的臨床需求。
CAR-NK治療自免的底層邏輯在於,NK細胞具有天然免疫調節功能,同時CAR-NK的炎症因數釋放水準較低,一定程度可避免常見的細胞因數釋放綜合征(CRS),從而降低自免疾病治療中的免疫過度啟動風險。
這一領域的挑戰在於靶點驗證與機制研究不足。例如,如何更好地設計CAR結構以精准調控自身免疫反應?如何平衡免疫抑制與過度殺傷?

技術分化背後的邏輯?
這種國內外區域化創新格局的形成,本質上是資源稟賦與市場需求共同作用的結果。對於國外企業而言,血液瘤商業化路徑清晰,CAR-T的成功為CAR-NK提供了快速複製的範本;而國內的實體瘤患者基數龐大,且傳統療法療效有限,倒逼企業尋求突破,進而催生了差異化的臨床開發策略。儘管路徑不同,CAR-NK的目標仍是解決未滿足的臨床需求。對於國內企業而言,在實體瘤領域的創新優勢需轉化為臨床資料,得到國際認可;而國外企業若想在CAR-NK開發上保持領先,則需要在血液瘤之外拓展適應症邊界

挑戰與臨床轉化難點
CAR-NK細胞療法在腫瘤免疫治療領域展現出了廣闊的應用前景,尤其是從血液腫向實體瘤及自免疾病等領域拓展的過程中。儘管仍面臨諸多挑戰,但國內外企業正積極尋求突破。
首先是持久性與安全性的平衡。在缺乏細胞因數支援的情況下,持久性不足是CAR-NK療法的主要問題之一。雖然它可能更安全,但它也會限制NK細胞免疫治療的效果。外源性細胞因數已被證明能增加NK細胞的增殖和耐久性,然而,它們也可能導致一些副作用,包括抑制性免疫亞群的生長,如Tregs。
此外,精准識別最佳靶抗原是提升療效、減少脫靶效應的關鍵。NK細胞歸巢到腫瘤部位的效率一直存在爭議。過表達特定趨化因數受體的工程化CAR-NK細胞可以支援CAR-NK細胞更熟練地歸巢至腫瘤組織。
複雜的免疫抑制腫瘤微環境也是影響CAR-NK細胞發揮效力的主要障礙。實體瘤細胞外基質的緻密結構會影響CAR-NK的浸潤效率;TGF-β等抑制因數也會顯著削弱NK細胞的殺傷活性。通過引入NK特異性共刺激信號域增強啟動閾值、聯合光熱療法提升穿透能力等策略,有望克服這一挑戰。

新興技術驅動CAR-NK反覆運算升級
CAR-NK療法的未來發展需要與新興技術深度融合。其中,iPSC技術正重塑CAR-NK的研發范式,成為其規模化應用的核心驅動力。iPSC技術自2006年誕生以來,憑藉其無倫理爭議、無限增殖、多向分化等優勢,成為藥物研發領域的一大突破。與傳統NK細胞來源(如外周血或臍帶血)相比,iPSC衍生的NK細胞具有同質性強、無限擴增和基因編輯便捷的優勢,可標準化生產現貨型產品。此前,2025年1月,Cell子刊 Cell Reports Medicine上發佈了一項重磅研究成果。中國科學家團隊開發出全球首個四重基因編輯的iPSC來源CD70-CAR-NK細胞療法(70CAR-iNK)。該CAR-iNK療法可以有效靶向腫瘤細胞和同種異體 T 細胞,同時實現廣泛的腫瘤類型覆蓋、優越的增殖能力、增強的抗體依賴的細胞毒性作用(ADCC)以及對同種異體 T 細胞排斥反應的抵抗,在克服目前細胞治療的局限性方面具有巨大潛力。未來,iPSC技術與基因編輯、AI預測模型的結合將進一步提升CAR-NK的功能設計。
除了新興技術進一步賦能CAR-NK之外,其與CAR-T等多種療法聯合治療策略的協同效應也將成為突破實體瘤的關鍵路徑之一。CAR-NK與CAR-T的序貫使用,可形成“先天免疫+適應症免疫”的互補優勢;聯合PD-1抑制劑與介入化療,則可從多維度突破腫瘤防禦,增強CAR-NK療法綜合療效。

結語
總的來說,作為一種新型的細胞免疫療法,CAR-NK細胞療法展現出廣闊的應用前景和巨大的發展潛力。不過,目前CAR-NK大多還處於早期臨床及臨床前階段,很多技術尚在探索,還需要積攢更多的臨床試驗資料。

中性粒細胞衍生的囊泡抑制補體啟動發揮抗炎作用

Hsu, A. Y., et al. (2025). “Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution.” 

Cell. IF=45.6

 

前期報導:【Cell】中性粒細胞衍生的囊泡抑制補體啟動發揮抗炎作用

腫瘤免疫中的細胞外囊泡

Kuang, L., et al. (2025). “Extracellular vesicles in tumor immunity: mechanisms and novel insights.” 

Mol Cancer 24(1): 45.IF=27.7

細胞外囊泡在腫瘤發展和免疫逃逸機制中表現出雙重作用。EVs 可以通過削弱免疫細胞功能或調控免疫抑制通路,説明腫瘤細胞逃避免疫監視和攻擊,從而促進腫瘤的進展和轉移。相反,EVs 也可以運輸和釋放免疫調節因數,刺激免疫系統的啟動和調控,增強機體對抗惡性疾病的能力。EVs 的這種雙重功能為腫瘤免疫治療提供了有前景的方向和靶點。通過研究 EVs 的生物學特性及其對腫瘤免疫的影響,可以開發出新的治療策略,以提高癌症治療的效果和相關性。本綜述闡明了 EVs 在腫瘤免疫調節中的複雜作用,並探討了其在癌症治療中的潛在應用,旨在為未來基於EVs 的癌症免疫治療策略的進步奠定理論基礎並提供實踐見解。

炎症觸發的Gli1(+)幹細胞通過細胞外囊泡啟動異常中性粒細胞,加劇牙周免疫病理學

Cai, X. Y., et al. (2025). “Inflammation-triggeredGli1(+) stem cells engage with extracellular vesicles to prime aberrant neutrophils to exacerbate periodontal immunopathology.” 

Cell Mol Immunol.  IF=21.8

牙周炎是一種常見且逐漸惡化的疾病,其特徵是慢性炎症,其免疫病理機制尚未完全闡明。間充質幹細胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)作為免疫調節因數,在維持組織穩態和再生中起著關鍵作用,但它們在免疫病理學和牙周組織退化中的體內功能仍不清楚。該研究利用多種轉基因小鼠模型,特異性標記、消融和調控Gli1(+)細胞(牙周組織中一類關鍵且具有代表性的MSCs亞群),以探討其在牙周免疫病理學中的具體作用。研究表明,Gli1(+)細胞在炎症微環境的挑戰下,可顯著誘導中性粒細胞的快速遷移和異常啟動,從而加劇牙槽骨的破壞。在機制上,Gli1(+)細胞釋放的細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)作為牙周組織中的關鍵免疫調節因數,通過增強中性粒細胞活性氧(ROS)的生成以及刺激核因數κB(NF-κB)信號通路,介導了中性粒細胞的募集和啟動。此外,炎症刺激下Gli1(+)細胞來源的EVs表面暴露了CXC基序趨化因數配體1(CXCL1),通過CXCL1-CXC基序趨化因數受體2(CXCR2)軸啟動異常的中性粒細胞。重要的是,特異性抑制Gli1(+)細胞的EV釋放或使用GANT61進行藥物治療,可以改善牙周炎症和牙槽骨喪失。總之,該研究發現了Gli1(+)細胞在炎症條件下調控中性粒細胞浸潤和促進其異常啟動的全新作用,這為牙周炎的病理機制提供了新的見解,並提出了潛在的治療靶點。

 

修復肌腱病中的肌腱微環境——通過可注射肌腱水凝膠和肌腱來源幹細胞外泌體實現巨噬細胞調節和肌腱再生

Li, D., et al. (2025). “Restoring tendon microenvironment in tendinopathy: Macrophage modulation and tendon regeneration with injectable tendon hydrogel and tendon-derived stem cells exosomes.”

Bioact Mater 47: 152-169.IF=18

肌腱病是一種常見的肌肉骨骼疾病,其中相當一部分患者無法獲得有效的治療效果。炎症反應的程度以及膠原合成代謝的動態變化是影響肌腱內在自我修復能力的關鍵因素。然而,肌腱內的微環境較差,顯著阻礙了肌腱病的自我修復過程。該研究使用了一種可注射的肌腱來源去細胞外基質(tendon-derived decellularized extracellular matrix, tdECM)水凝膠來治療肌腱病。與膠原水凝膠相比,這種水凝膠提供了更具細胞相容性的微環境,同時保留了原生肌腱細胞外基質(ECM)的某些生物活性因數。值得注意的是,本研究首次發現tdECM水凝膠能夠促進M2型巨噬細胞的極化,從而在體內發揮抗炎作用。此外,將tdECM用作肌腱來源幹細胞外泌體(TDSCs-Exos)持續釋放的載體,通過體內和體外研究發現,tdECM水凝膠與外泌體結合後,在調節炎症、促進M2型巨噬細胞極化以及增強肌腱再生和修復效果方面表現出顯著的協同作用。這些結果表明,其作為一種治療肌腱疾病的潛在策略具有良好的應用前景。

 

 

全集成離心微流控技術用於快速外泌體分離、糖鏈分析和即時診斷

Zhao, X., et al. (2025). “Fully Integrated Centrifugal Microfluidics for Rapid Exosome Isolation, Glycan Analysis, and Point-of-Care Diagnosis.” 

ACS Nano.IF=15.8

循環系統中的外泌體在疾病的診斷和治療方面展現出相當大的潛力。然而,血液樣本的複雜性質和高度豐富的蛋白質的存在對快速有效地從血液中分離和功能評估外泌體構成了重大障礙。該研究介紹了一種配備兩個納米篩檢程式的全集成光碟實驗室設備,稱為iExoDisc,它能夠在45分鐘內自動從400微升的血液樣本中分離外泌體。通過整合血漿分離模組、高豐度蛋白去除模組和基於納米孔膜的總分離模組,所獲得的外泌體純度顯著提高(約3-6倍),與傳統的超速離心和聚合物沉澱方法相比。此外,成功地利用MALDI-TOF-MS和含有56種凝集素的凝集素微陣列,對來自臨床三陰性乳腺癌(TNBC)患者的外泌體進行了非靶向和靶向糖鏈分析。兩種方法的結果均表明,半乳糖基化和唾液酸化可能作為TNBC的診斷指標。最後,通過利用外泌體特異性糖基化蛋白CD63作為概念驗證,成功實現了在2小時內集成即時晶片上的外泌體分離和原位檢測。因此,iExoDisc為早期癌症檢測、液體活檢和即時診斷提供了一種潛在的方法。

 

抗電場氣泡增強的無需清洗細胞外囊泡表面標誌物分析

Zhang, Y., et al. (2025). “Electric Field-Resistant Bubble-Enhanced Wash-Free Profiling of Extracellular Vesicle Surface Markers.” 

ACS Nano. IF=15.8

對迴圈中的細胞外囊泡(EVs)進行高效分析有助於無創癌症診斷和治療監測,但由於繁瑣的分離、多步驟清洗以及靈敏度較低的技術限制,實際應用受到阻礙。該研究報導了一種多功能氣泡技術,可實現自分離、無需清洗、單步驟且超靈敏的EV表面標誌物分析,用於肺癌的早期診斷和治療監測。在該檢測中,浮力主導的氣泡具有抗電場特性,能夠實現EV回應的電活性探針釋放,通過電流體動力納米剪切力增強雜交,自分離出電極介面以最小化電化學測量中的雜訊,並實現單步驟、無需清洗的EV分析。該檢測的靈敏度接近單個EV水準,對非靶向EV表現出高度特異性,並可追蹤藥物誘導的EV表型變化。進一步研究表明,該技術能夠以超過95%的準確率區分癌症患者與非癌症對照組的血漿樣本(n = 111),通過機器學習實現準確的早期診斷,並以高於常規臨床血清標誌物的準確性監測術前/術後療效。這種基於氣泡驅動的單步驟EV檢測提供了一種有前景的、無需清洗的定量工具,可用於臨床精准液體活檢。

 

外泌體中低水準的miR-224-5p通過上調S100A4導致結直腸癌對5-FU的耐藥性

Yan, Y. Y., et al. (2025). “Low miR-224-5p in exosomes confers colorectal cancer 5-FU resistance by upregulating S100A4.” 

Drug Resist Updat 79: 101211. IF=15.8

本研究旨在探討結直腸癌(CRC)仲介導5-氟尿嘧啶(5-FU)耐藥的分子標誌物。結果發現,5-FU耐藥CRC細胞來源的外泌體可增強HCT-15細胞的耐藥性和惡性特性。雙重篩選顯示,miR-224-5p在5-FU耐藥型中顯著下調,與S100A4蛋白上調相關。miR-224-5p直接靶向S100A4,其下調促進耐藥性和惡性特性,而上調可逆轉這些效應。此外,5-FU聯合維拉帕米通過調控miR-224-5p/S100A4通路逆轉耐藥性,雷公藤內酯通過該通路抑制惡性特性。miR-224-5p可作為預測和干預5-FU耐藥的分子標誌,雷公藤內酯或5-FU聯合鈣拮抗劑可作為耐藥患者的潛在治療策略。

 

四面體DNA納米結構修飾的工程化細胞外囊泡通過靶向GPX4增強口腔鱗狀細胞癌的治療效果

Wang, D., et al. (2025). “Tetrahedral-DNA-Nanostructure-Modified Engineered Extracellular Vesicles Enhance Oral Squamous Cell Carcinomas Therapy by Targeting GPX4.” 

ACS Nano. IF=15.8

口腔鱗狀細胞癌(OSCC)是一種起源於口腔黏膜的異質性惡性腫瘤,目前主要治療方式包括手術、化療和放療,但5年生存率僅約50%。細胞外囊泡(EVs)作為藥物遞送平臺具有選擇性遞送小分子、核酸和蛋白質的潛力,而四面體DNA納米結構(TDNs)可促進藥物內吞和組織穿透。本研究通過將TDNs修飾於M1-EVs膜表面構建TDN@EVs,顯著提高了其生物穩定性和藥物遞送效率。體內外實驗表明,TDN@EVs抑制OSCC細胞增殖和遷移,促進凋亡,並具有優異的藥物穿透性。蛋白質組學分析發現Hsc70是其抗腫瘤活性的關鍵蛋白,通過TDN@EVs高效遞送至腫瘤細胞後,誘導GPX4降解,引發鐵死亡、線粒體應激和DNA損傷。TDN@EVs為OSCC治療提供了一種高效、安全的靶向遞送策略,展現出顯著的抗腫瘤效果和應用前景。

 

來源於微藻的細胞外囊泡與草本水凝膠協同作用,用於骨關節炎治療中的能量穩態調節

Liang, F., et al. (2025). “Microalgae-Derived Extracellular Vesicles Synergize with Herbal Hydrogel for Energy Homeostasis in Osteoarthritis Treatment.” 

ACS Nano. IF=15.8

骨關節炎(OA)的治療因其複雜的病理微環境而具有挑戰性,該環境涉及活性氧、慢性炎症、線粒體功能障礙、能量缺乏和軟骨退化。本研究報導了從光合微生物螺旋藻中提取的細胞外囊泡(SP-EVs),其含有抗氧化和ATP依賴的活性及代謝相關化合物,用於OA治療。SP-EVs能有效遞送至軟骨細胞,調節細胞通訊和能量穩態。為了持續遞送SP-EVs,使用了大黃素水凝膠系統進行關節腔注射(Rh Gel@SP-EVs),在微酸性條件下表現出pH回應性和協同抗炎效果。Rh Gel@SP-EVs通過改善炎症介導的氧化應激和恢復線粒體膜電位,顯著改善了線粒體功能,促進ATP水準補充,平衡軟骨基質內的合成和分解過程,減緩OA進展。該策略利用基於微藻的草本水凝膠系統調節SP-EVs的持續釋放,通過調節能量代謝和抗炎機制,為OA治療提供了有效方法。

 

靜態拓撲線索結合動態流體刺激增強巨噬細胞外囊泡的產量及其在骨缺損治療中的潛力

Huang, H., et al. (2025). “Static Topographical Cue Combined with Dynamic Fluid Stimulation Enhances the Macrophage Extracellular Vesicle Yield and Therapeutic Potential for Bone Defects.” 

ACS Nano. IF=15.8

該研究表明,結合靜態拓撲線索和動態流體刺激的3D列印灌注生物反應器可將巨噬細胞外囊泡(EVs)產量提高12.5倍,並通過上調miR-210-3p顯著增強其促進成骨分化和血管生成的生物活性,為EVs在骨缺損治療中的臨床轉化提供了一種可擴展、成本效益高且穩定的平臺。

 

表面雙樹枝狀磁性微纖維用於從微升級生物液體中快速分離細胞外囊泡並進行蛋白質組學分析

Chang, W., et al. (2025). “Surface Double Dendritic Magnetic Microfibrils for Rapid Isolation and Proteomic Profiling of Extracellular Vesicles from Microliters of Biofluids.” 

ACS Nano. IF=15.8

該研究開發了功能化雙樹枝狀磁性微纖維(fDDMMs),用於從微升級生物液體中高效分離和蛋白質組學分析細胞外囊泡(EVs)。fDDMMs通過其多功能特性,實現了從1微升血漿樣本和100微升腫瘤類器官培養基中快速分離EVs和製備蛋白質組學樣本,為液體活檢和個性化醫學提供了巨大潛力。

 

利用點擊化學技術工程化的小型細胞外囊泡表達嵌合抗原受體,在急性肝功能衰竭中表現出增強的療效

Lu, Y. T., et al. (2025). “Small Extracellular Vesicles Engineered Using Click Chemistry to Express Chimeric Antigen Receptors Show Enhanced Efficacy in Acute Liver Failure.”

J Extracell Vesicles 14(2): e70044. IF=15.5

對乙醯氨基酚(APAP)過量可能導致嚴重的肝損傷和威脅生命的狀況,若未及時治療,可能引發多器官衰竭。N-乙醯半胱氨酸(NAC)是公認的用於APAP過量解毒的治療方法。然而,在急性肝衰竭(ALF)中,尤其是攝入量較大的情況下,NAC可能無法完全恢復肝功能。此外,NAC在ALF治療中存在局限性,並可能引發噁心、嘔吐、腹瀉、脹氣、胃食管反流和類過敏反應等不良反應。基於間充質基質細胞(MSC)旁分泌活性的療法在治療ALF方面展現出希望,已有臨床前研究表明其可改善病情。近年來,來源於MSC的細胞外囊泡(EVs)作為一種治療肝損傷的新選擇逐漸受到關注。MSC來源的EVs可根據來源細胞攜帶多種治療性貨物,參與生理過程並對異常情況作出回應。然而,大多數治療性EVs在進入體內後缺乏明確的方向性,導致靶向特異性不足。因此,迫切需要提高天然EV遞送系統的精准性。為此,該研究開發了一種先進的靶向技術,用於在體內遞送改良的EVs。該策略是利用生物正交點擊化學技術,將靶向分子附著到小型細胞外囊泡(sEVs)的表面,生成外源性嵌合抗原受體修飾的sEVs(CAR-sEVs)用於治療。首先,通過代謝糖工程技術,我們通過用含疊氮基的單糖N-疊氮乙醯甘露糖胺(Ac4ManNAz)處理MSC,製備了疊氮修飾的sEVs(N3-sEVs)。接著,將N3-sEVs與二苯並環辛炔(DBCO)標記的單鏈可變片段(DBCO-scFv)偶聯,該片段靶向去唾液糖蛋白受體(ASGR1),從而生成CAR-sEVs,實現對肝臟的精准靶向。通過靶向ASGR1驗證了CAR-sEV療法在ALF模型中的療效。MSC來源的CAR-sEVs降低了血清肝酶水準,減輕了肝損傷,並促進了APAP誘導損傷中的肝細胞增殖。總體而言,CAR-sEVs展現出增強的肝細胞特異性和治療肝損傷的療效,突顯了細胞外靶向療法的顯著進展。

 

由肝細胞癌中基質剛度調控的外泌體miRNAs觸發的葡萄糖富集型肺部轉移前微環境

Zhao, Y., et al. (2025). “A glucose-enriched lung pre-metastatic niche triggered by matrix stiffness-tuned exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma.”

Nat Commun 16(1): 1736. IF=14.7

除了經典特徵外,在肝細胞癌(HCC)轉移前微環境形成過程中是否存在其他新的病理特徵幾乎未知。之前的研究強調了基質剛度增加對HCC中肺部轉移前微環境形成和轉移的貢獻。然而,基質剛度增加是否影響肺部轉移前微環境的葡萄糖代謝和供應仍然很不清楚。該研究揭示了基質剛度調控的外泌體miRNAs作為主要貢獻者,通過減少肺成纖維細胞的葡萄糖攝取和消耗,同時增加血管生成和血管通透性,從而在肺部轉移前微環境形成過程中調節葡萄糖富集的潛在機制。研究表明,葡萄糖富集是由基質剛度調控的外泌體miRNAs觸發的肺部轉移前微環境的新特徵,對於轉移腫瘤細胞的定植、生存以及後續轉移灶的生長至關重要。

 

利用來源於再生新生兒心臟組織的細胞外囊泡進行心臟修復

Li, H., et al. (2025). “Cardiac repair using regenerating neonatal heart tissue-derived extracellular vesicles.” 

Nat Commun 16(1): 1292.IF=14.7

新生哺乳動物的心臟在受損後能夠通過誘導心肌細胞增殖實現再生。然而,這種再生能力在成年哺乳動物心臟中幾乎消失。研究表明,細胞外囊泡(EVs)在心臟修復中發揮重要的心臟保護作用。本文報導,從再生的新生兒心臟組織中提取的細胞外囊泡(AR-Neo-EVs)在心尖切除手術後表現出比新生鼠心臟組織提取的細胞外囊泡(Neo-EVs)更強的促增殖、抗凋亡和促血管生成活性,而這些效果在成年鼠心臟來源的細胞外囊泡(Adu-EVs)中不存在。蛋白質組學分析顯示,AR-Neo-EVs中Wdr75蛋白(一種p53調節因數)的表達高於Neo-EVs。當Wdr75被敲低時,AR-Neo-EVs的再生潛力被削弱。研究進一步表明,通過海藻酸鈉水凝膠微球遞送AR-Neo-EVs是治療心肌梗死的有效方法。該研究展示了利用再生組織來源的細胞外囊泡觸發保護和再生機制的潛力。

 

HBV相關的肝細胞癌通過長鏈非編碼RNA HDAC2-AS2抑制抗腫瘤CD8(+) T細胞

Gao, Y., et al. (2025). “HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8(+) T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2.”

Nat Commun 16(1): 2055. IF=14.7

該研究發現HBV相關肝細胞癌通過腫瘤細胞分泌的細胞外囊泡攜帶的長鏈非編碼RNA HDAC2-AS2抑制腫瘤內CD8(+) T細胞的細胞毒性,從而促進腫瘤進展,並提出HDAC2-AS2可作為肝細胞癌的潛在生物標誌物和治療靶點。

 

胎盤通過外泌體中的PPARγ調控子宮內胎兒的生長

Luo, X., et al. (2025). “The Placenta Regulates Intrauterine Fetal Growth via Exosomal PPARγ.” 

Adv Sci (Weinh): e2404983. IF=14.3

 

腫瘤細胞來源的細胞外囊泡對免疫逃逸的影響

Liu, X., et al. (2025). “Effect of Extracellular Vesicles Derived From Tumor Cells on Immune Evasion.” 

Adv Sci (Weinh): e2417357. IF=14.3

本文審核專家:江蘇大學附屬醫院 李晶教授

引言

外泌體是再生醫學的一個新前沿,有助於疾病治療和健康長壽。根據文獻表明,鼻滴幹細胞上清液是一種安全、簡單的治療方法,可在家中進行。從對認知功能的改善效果來看,這種方案有可能成為治療阿爾茨海默病認知障礙的新療法。研究者對13名阿爾茲海默症患者進行了臨床試驗,資料顯示,間充質幹細胞外泌體經鼻給藥8周是安全的,並觀察到了Hasegawa癡呆量表-修訂版(HDS-R)評分的顯著增加。

神經認知障礙是影響健康壽命的重要障礙,在老齡化社會中,對神經認知障礙的研究日益深入。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是導致認知障礙的原發疾病。

阿爾茲海默症是一種常見的神經退行性疾病,嚴重影響患者的認知功能和生活品質。儘管目前已有多種藥物用於治療阿爾茲海默症,但大多數藥物僅能延緩症狀的進展,無法從根本上解決問題。

近年來,幹細胞療法逐漸成為研究熱點,尤其是幹細胞外泌體(exosome)的應用,為阿爾茲海默症的治療帶來了新的希望。越來越多的臨床研究揭示,鼻滴幹細胞外泌體有望成為阿爾茲海默症的新選擇。外泌體治療是再生醫學的一個新前沿,有助於疾病治療和健康長壽。

最近,一項來自日本的研究探討了幹細胞上清液鼻腔給藥治療阿爾茲海默症的安全性和臨床效果。

研究人員得出以下結論:間充質幹細胞上清液經鼻給藥8周是安全的,並觀察到了Hasegawa癡呆量表修訂版(HDS-R)評分的顯著增加。鼻滴幹細胞分泌體是一種安全、簡單的治療方法,可在家中進行。從對認知功能的改善效果來看,意味著這種方案有可能成為治療阿爾茨海默病認知障礙的新療法。

臨床方案:鼻滴幹細胞外泌體,每週3次,連續8

 

成分:間充質幹細胞上清液凍乾粉,分泌組含量為1*10^8,其中HGF(肝細胞生長因數是主要的生長因數之一)含量:1.2 × 10^5 pg,包含多重高濃度生物活性物質如生長因數、神經營養物質等;

患者概況:研究團隊選取了13名阿爾茲海默症患者;

給藥途徑:通過鼻腔給予間充質幹細胞上清液,每週3次,持續8周;

評價指標:在研究前後,對受試者進行了HDS-R評分、血液檢查、激素水準測量以及MCI篩查測試等多項評估。

臨床研究結果:

鼻滴幹細胞外泌體使認知功能顯著改善

研究團隊使用Hasegawa癡呆量表-修訂版(HDS-R)評估患者的認知功能。

治療8周後,患者的HDS-R評分從15.6分提高到17.5分,顯示出顯著的認知功能改善。特別是在輕度至中度患者中,評分從17.2分提高到20.0分,效果更為顯著。

(圖片來自參考文獻2)

 

此外,血液檢查顯示,患者的血小板數量減少,白蛋白/球蛋白比例增加,低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例下降,這些變化可能與外泌體對代謝的調節作用有關。

MCI篩查測試還發現,與阿爾茲海默症相關的載脂蛋白A-1(ApoA1)水準顯著增加,ApoA1被認為能夠抑制β澱粉樣蛋白(Aβ)的聚集和毒性,從而改善認知功能。

(圖片來自參考文獻2)

 

臨床研究結果:鼻滴幹細胞外泌體是安全的

在安全性方面,整個治療過程中,13名患者均未出現與治療相關的嚴重不良反應。鼻腔給藥幹細胞上清液顯示出良好的安全性,患者的生活品質得到了顯著提升。

 

幹細胞外泌體鼻滴的又優勢和潛力不斷得到證實

幹細胞外泌體是幹細胞分泌的一種微小囊泡,內含多種生物活性物質,如生長因數、細胞因數和微小RNA等。這些物質能夠調節細胞間的通訊,促進組織修復和再生。

與傳統的幹細胞療法相比,幹細胞外泌體療法具有以下優勢:

1.安全性高:外泌體不含有活細胞,避免了免疫排斥和腫瘤風險。

2.易於儲存和運輸:外泌體可以冷凍保存,便於長期儲存和遠距離運輸。

3.多種給藥途徑:外泌體可以通過靜脈注射、皮下注射、鼻腔給藥等多種方式進入體內,使用方便。

鼻腔給藥是一種非侵入性的給藥方式,藥物通過鼻腔黏膜迅速吸收,能夠繞過血腦屏障,直接作用於大腦。對於阿爾茲海默症這種中樞神經系統疾病,鼻腔給藥具有獨特的優勢。

近年來,越來越多的研究團隊探討了幹細胞外泌體鼻滴的臨床潛力。去年,我國研究團隊也發佈了間充質幹細胞外泌體鼻噴治療阿爾茲海默症的臨床資料[3]。

該臨床試驗依據“3+3”設計原則,分為低、中、高三個劑量組,劑量分別為2×10^8、4×10^8和8×10^8。符合條件的參與者被逐一分配至不同劑量組,接受為期12周的干預治療,期間每週進行兩次鼻內給藥,並在治療結束後進行多次隨訪,時間節點包括第12、16、24、36和48周。

圖片來自參考文獻3)

主要試驗結果如上圖所示,所有參與者均未報告不良事件,且各項安全性評估指標(含生化檢查)均未見顯著異常。與基線相比,中等劑量組的ADAS-cog評分在第12周時下降了2.33(標準差為1.19),MoCA-B評分則增加了2.38(標準差為0.58),提示認知功能有所改善。值得注意的是,中等劑量組的ADAS-cog評分直至第36周仍持續下降,共計降低了3.98分。

 

此臨床試驗不僅驗證了間充質幹細胞外泌體鼻噴的安全性,還證實了參與者能夠耐受每週兩次的鼻內給藥方案,為後續臨床試驗的劑量選擇提供了重要參考

 

小結

 

以上臨床研究資料令人鼓舞。通過這些資料我們可以看到,幹細胞外泌體經鼻給藥不僅安全,而且能夠顯著改善阿爾茲海默症患者的認知功能。未來,隨著更多大規模臨床試驗的開展,幹細胞外泌體有望成為一種新的阿爾茲海默症治療手段。然而,幹細胞外泌體療法仍面臨一些挑戰,如標準化生產、長期安全性評估等。此外,如何選擇合適的患者群體、優化給藥方案等均是未來研究需要考慮的問題。我們期待有更多的科臨床資料,推動這一療法的進一步發展,造福廣大阿爾茲海默症患者。

 

參考文獻:

[1] Fayazi, N., Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S. et al. Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment. Mol Neurobiol 58, 3494–3514 (2021).

連結:https://doi.org/10.1007/s12035-021-02324-x

[2] Morita Y, Izawa H, Ohga H, et al. Safety and clinical efficacy on intranasal administration of mesenchymal stem cell-derived secretome in patients with Alzheimer’s disease and its future prospect[J]. Glycative Stress Research, 2024, 11(3): 103-110.

 

[3] Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.

連結:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37859748/

 

 

 

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CGT產品之療效與風險管理

Alofisel雖2018年取得EMA核准,也成功於2021年進入日本市場;但上市後監控發現療效不如預期,安全性風險仍有疑慮,在醫療風險大於潛在益處的情況下,Alofisel終是退出歐盟市場。

反之,CD19 CAR-T則是另一著名正向案例。2023年11月,FDA警示該療法可能增加患者第二腫瘤的風險,導致相關公司的股價下跌。然2024年初,FDA重申考量該療法的療效仍然大於風險,繼續支持,但要求藥品仿單需加註風險提醒。目前FDA已核准7項CAR-T產品用於治療血液癌症,也有多項臨床試驗正進行中。

如光與影一般,細胞與基因療法正快速進展,但也挑戰著不斷變化的風險評估。藥品之治療療效與風險是雙面刃。這不代表藥物產品都不能有風險,重點是,醫療療效是否大過潛在風險,並能有適當的風險管理策略。

在生命的長河中,衰老始終是一個備受關注的話題。“人在剛出生時,人體細胞數有3萬億左右。其中幹細胞約有60億,這是一生中幹細胞數量最多的時候,也是生長最快的時候。隨著年齡的增長,幹細胞數量開始下降。到25歲時,人體的體細胞數已經達到60萬億左右,而幹細胞數量僅有約10億,人體停止生長,開始逐漸衰老。到50歲時,體細胞數依舊是60萬億左右,但是幹細胞數量僅剩下約3億。人體衰老加速。各器官功能下降。”

衰老的本質是幹細胞的耗竭,衰老本身是一種疾病,也是其它各種疾病的基礎!事實的確如此,隨著年齡增長,MSCs不僅數量減少,其功能也在逐漸衰退。那麼,MSCs功能的衰退對健康有何影響?科學家們又發現了哪些方法能夠延緩或逆轉這種變化?

近日,一篇發表於國際期刊《Current Stem Cell Research & Therapy》的綜述討論了MSCs衰老的詳細機制和衰老後所引起的變化的最新研究進展。此外,文章還闡明了監測和逆轉MSCs衰老的策略。

圖為:國際期刊《Current Stem Cell Research & Therapy》

 

MSCs人體修復的工程師

MSCs是存在於多種組織(如骨髓、脂肪、臍帶、胎盤等)中的多能幹細胞,具有分化成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等多種細胞類型的能力,同時還能通過分泌細胞因數調節免疫和促進組織修復。

核心功能包括:

  • 組織再生:修復受損的骨骼、肌肉、軟骨等組織。
  • 免疫調節:抑制過度的免疫反應,減輕炎症。
  • 抗氧化:減少細胞因氧化應激引起的損傷。

MSCs 功能衰退的影響

MSCs功能的退化與多種衰老相關疾病密切相關,包括:

  • 骨骼系統疾病:骨質疏鬆、骨折癒合延遲。
  • 關節退化:軟骨修復能力減弱,增加骨關節炎風險。
  • 免疫系統失調:老年性炎症、自身免疫疾病發病率升高。
  • 組織修復障礙:傷口愈合速度減慢,組織損傷後恢復能力降低。
  • 神經退行性疾病:如阿爾茨海默病、帕金森病,可能與MSCs調控神經微環境能力的減弱有關。

幹細胞抗衰療法

面對衰老帶來的種種挑戰,幹細胞療法為我們帶來了新的希望。目前,幹細胞治療的方式主要有兩種:局部注射和靜脈輸注。

局部注射常用於改善皮膚和關節等局部部位的衰老現象,而靜脈輸注則更適合全身性抗衰老治療。通過靜脈將幹細胞輸送到全身,可以説明修復全身組織,實現更全面的抗衰老效果:

1皮膚抗衰老

幹細胞可以刺激皮膚細胞的再生,改善皮膚的彈性和光澤,減少皺紋,延緩皮膚衰老。通過注射幹細胞,可以有效修復受損的皮膚組織,恢復年輕態。

2骨骼和關節修復

衰老過程中,骨密度下降,關節出現疼痛和活動不便,幹細胞能夠促進骨骼和關節的修復,改善關節的活動性。

3內臟器官功能恢復

隨著年齡增長,內臟器官(如心臟、肝臟等)的功能逐漸衰退。幹細胞能夠修復和再生受損的內臟組織,提升器官的功能。

4改善血液迴圈

幹細胞能夠刺激新血管的生成,改善血液循環系統,幫助身體更好地輸送營養物質和氧氣。

綜上所述,幹細胞在抗衰老治療中的潛力非常巨大,通過幹細胞的作用,不僅可以改善衰老外觀,還能促進內臟器官的功能恢復,為延緩衰老提供新的可能性。

 

引言

2024年11月,美國德克薩斯農工大學醫學院的研究人員在《細胞外囊泡雜誌》上發表文獻,幹細胞來源的細胞外囊泡可減輕阿爾茨海默病中與疾病相關的小膠質細胞內的促炎級聯反應。在早期阿爾茨海默病動物模型中,使用該療法進行治療可減少大腦中的炎症和斑塊積聚。作者認為該療法可使阿爾茨海默病的病情發展延緩”10-15年,從而極大地提高患者的生活品質。

老年癡呆的病理特徵之一是腦內β-澱粉樣蛋白(Amyloid-beta, Aβ)的異常沉積和tau蛋白的異常磷酸化。研究發現,外泌體(Exosomes)可以有效清除這些病理蛋白。近年來,科學家們發現了一種新的治療途徑——鼻內給藥外泌體治療癡呆,隨著大量理論和臨床前研究不斷完善,這種新的治療途徑為老年癡呆帶來了新的希望。

外泌體是細胞分泌的小囊泡,直徑大約在30-150納米之間。它們在細胞間通訊中扮演重要角色,能夠攜帶蛋白質、mRNA、miRNA等生物活性分子,傳遞到其他細胞中,從而影響接收細胞的功能。外泌體在組織修復、免疫調節、疾病診斷和治療中具有潛在的應用價值。鼻內施用外泌體已成為治療癡呆症,特別是阿爾茨海默病(AD)的一種有前景的治療策略。該方法利用外泌體(包括間充質幹細胞(MSC)在內的多種細胞類型分泌的小細胞外囊泡)的獨特特性,繞過血腦屏障(BBB)將治療藥物直接遞送至大腦

2024年,國內外在幹細胞外泌體經鼻給藥治療老年癡呆取得了新進展。

今年11月,美國德克薩斯農工大學醫學院的研究人員在《細胞外囊泡雜誌》上發表文獻[7],來自人類誘導多能幹細胞衍生的神經幹細胞的細胞外囊泡可減輕阿爾茨海默病中與疾病相關的小膠質細胞內的促炎級聯反應。

在早期阿爾茨海默病動物模型中,使用這種外泌體進行治療,可減少大腦中的炎症和斑塊積聚。“這種方法是有效的,因為這些細胞外囊泡攜帶的貨物可以減少大腦的神經病理學變化,” 美國德克薩斯農工大學細胞生物學和遺傳學系再生醫學研究所副所長Ashok K.Shetty博士說。在阿爾茨海默病中,小膠質細胞被啟動以引起炎症,並清除大腦中與阿爾茨海默病相關的斑塊。隨著時間的推移,這個最初有用的功能會變得有問題——長時間的啟動會導致它們失去正常功能並開始傷害神經元,導致漸進性神經元喪失。

這項研究結果表明,攝入幹細胞衍生的細胞外囊泡顯著改變了小膠質細胞的基因表達,減少了多種有害的促炎蛋白,而不影響小膠質細胞繼續清除與阿爾茨海默病相關的蛋白質積聚的能力。

 

2025年1月2日,國家藥監局通過優先審評審批程式附條件批准鉑生卓越生物科技(北京)有限公司的幹細胞療法「艾米邁托賽」上市,用於治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病(aGVHD),這是國內首款獲批上市的幹細胞療法

據介紹,移植物抗宿主病是異基因造血幹細胞移植術後主要併發症之一,病情嚴重時可能引起死亡。該藥品作為處方藥上市,將在醫院憑醫生處方用於治療相應疾病,為患者提供新的治療選擇。

艾米邁托賽是一種基於間充質幹細胞的治療產品(MSC)。國家藥監局藥品審評中心副主任 王濤:從2017年開始,到現在我國幹細胞一共批准了有120多款(藥品)進入臨床試驗階段,適應證包括血液系統、呼吸系統、心血管系統還有一些自身免疫系統疾病。

MSC)療法

  • RYONCIL remestemcel-L 是第一個被 FDA 批准用於任何適應症的 MSC 產品。
  • RYONCIL FDA 批准的第一個用於治療 2 個月及以上兒童的療法,包括青少年和青少年,患有類固醇難治性急性移植物抗宿主病 SR-aGvHD),這是一種危及生命且死亡率高的疾病。
  • 在一項針對 SR-aGvHD 兒童的單臂、多中心、3 期試驗中,其中 89% 患有嚴重的 C 級或 D 級疾病,70% 在接受 RYONCIL 治療第 28 天時達到總體緩解,RYONCIL 是一種預測 aGVHD 生存率的指標。
  • RYONCIL 的免疫調節作用,包括抑制 T 細胞活化和促炎細胞因數的分泌,使該療法適用於過度炎症疾病的潛在其他適應症。

美國食品藥品監督管理局(FDA)批准Ryoncil® (remestemcel-L)作為美國首個間充質基質細胞(MSC)療法。RYONCIL 是唯一在美國批准用於任何適應症的 MSC 療法,也是唯一獲批用於治療 2 個月及以上兒童(包括青少年)的類固醇難治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGvHD)的療法。

杜克大學醫學中心 (DUMC) 傑羅姆·哈裡斯 (Jerome Harris) 兒科特聘教授兼病理學教授、馬庫斯細胞治療中心主任、移植醫師喬安妮·庫茨伯格 (Joanne Kurtzberg) 博士說:“類固醇難治性急性移植物抗宿主病是一種毀滅性的疾病,預後極差。從今天開始,我們能夠提供 RYONCIL,這是第一個獲得 FDA 批准的治療方法,它將挽救許多兒童的生命,並將對他們的家庭產生重大影響。

在美國,每年約有10,000名患者接受同種異體骨髓移植,其中1,500名是兒童。大約 50% 的人會發展為 aGvHD,其中近一半的人對類固醇沒有反應,類固醇是公認的一線治療方法。1-5 在一項針對 SR-aGvHD 兒童的單臂多中心 3 期試驗中,其中 89% 患有嚴重的 C 級或 D 級疾病,70% 在接受 RYONCIL 治療第 28 天時達到總體緩解,RYONCIL 是一種預測 aGVHD 生存率的指標。任何患者均未因任何實驗室異常而停止或中斷 RYONCIL 治療,超過 85% 的患者未間斷完成整個療程。完整的 3 期臨床研究結果可在 Biology of Blood and Marrow Transplantation 上找到6

什麼是 RYONCIL remestemcel-L
RYONCIL 是一種同種異體骨髓來源的間充質基質細胞 (MSC)療法,用於治療2 個月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGvHD)。

RYONCIL 的推薦劑量為每次靜脈輸注 2 × 106 MSC/kg 體重,每周兩次,連續 4 周。在首次給葯后 28 ± 2 天評估反應,並酌情進行進一步治療。

重要安全資訊

禁忌症:已知對二甲基亞碚 (DMSO) 或豬和牛蛋白過敏。

不良反應: 嚴重不良反應包括發熱 (9%)、呼吸衰竭 (9%)、腸積氣 (7%) 和葡萄球菌菌血症感染 (<5%)。≥10% 的患者發生 3 級不良反應是病毒感染性疾病 (15%) 、細菌感染性疾病 (19%) 和病原體未確定的感染 (15%)。研究中未發生 4 級或 5 級不良反應。8 例患者因急性輸注反應 (n=3) 、低血壓 (n=1)、胃腸炎 (n=1) 和死亡 (n=3) 而停止 RYONCIL 治療。

Mesoblast的RYONCIL® (remestemcel-L) 用於治療 2 個月及以上兒童的類固醇難治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGvHD)是 FDA 批准的首個間充質基質細胞 (MSC)療法。

Mesoblast 致力於基於其 remestemcel-L 和 rexlemestrocel-L 同種異體基質細胞技術平臺,針對不同適應症開發其他細胞療法。RYONCIL 正在開發用於治療其他炎症性疾病,包括成人 SR-aGvHD 和生物耐藥性炎症性腸病。Rexlemestrocel-L 正在開發用於治療心力衰竭和慢性腰痛。該公司已在日本、歐洲和中國建立了商業合作夥伴關係。

關於 Mesoblast 製造:該公司的專有製造工藝生產工業規模的、冷凍保存的、現成的細胞藥物。這些細胞療法具有明確的藥物釋放標準,計劃可供全球患者輕鬆使用。

 

2024年08月06日 18:01 北京

520萬人民幣一針的TCR-T療法究竟是何方神聖?真的能治癒腫瘤嗎?

近期,全球首款實體瘤TCR-T療法上市的新聞在病友圈中刷屏,給世界各地的癌症患者帶來全新的選擇。然而,目前美國這款一次性細胞治療的標價為 727,000 美元(約520萬人民幣)堪稱“天價”,成為暨120萬一針的CAR-T, 370萬一針的TIL之後,目前最昂貴的癌症免疫療法!

全球首款TCR-T療法震撼上市,開啟實體瘤治療新紀元!

2024年8月2日,美國FDA傳來喜訊,用於治療晚期滑膜肉瘤的TCR-T 細胞療法 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 正式獲批上市,同時也有了自己響噹噹的大名–TECELRA®,這是全球首款針對於實體腫瘤的TCR-T療法,也是10多年來滑膜肉瘤迎來的第一個全新治療選擇,將為實體瘤開創治療新紀元,具有里程碑式的意義。

  • 獲批用於治療患有不可切除或轉移性滑膜肉瘤的成年患者,這些患者接受過既往化療;HLA-A*02:01P-A*02:02P-A*02:03P -A*02:06P 呈陽性;並且其腫瘤表達 MAGE-A4
  • TECELRA 是十多年來首個針對滑膜肉瘤患者的新治療選擇!

滑膜肉瘤是一種極其罕見的惡性腫瘤,在骨骼和軟組織(包括脂肪、肌肉、神經和血管)中發展,患病的通常為年輕人,占所有軟組織肉瘤的 5% 至 10%。幾十年來,滑膜肉瘤患者的治療選擇一直很有限。目前五年生存率低至 36%,而對於診斷時已轉移的患者,生存率低至 20%。
Tecelra 是首個進入市場的 TCR-T 療法,也是十多年來首個針對滑膜肉瘤的新療法。

臨床資料顯示: 對44名滑膜肉瘤患者進行了研究,其中 afami-cel的總體反應率為 43%,其中 4.5% 的患者癌症消失。此外,中位總生存期 (OS) 約為 17 個月;對於有緩解的患者,預計 2 年 總生存率(OS)為 70%,這意味著,70%的患者生存時間超過了2年,這對於既往無藥可用的難治性肉瘤患者是巨大的生存突破。

抗癌新利器!TCR-T療法的三大優勢TCR-T療法之所以備受期待,上市後引起全球轟動,開啟實體瘤治療新紀元,主要是因為以下三點:

1.擴增數量高達數十至上百億的活的細胞療法。與CAR-T療法不同,TECELRA 是通過收集患者自己的 T 細胞,並對其進行改造使其具有改良的 TCR 而製成的。這些 TCR 具有增強的識別一種名為 MAGE-A4 的蛋白質的能力,這種蛋白質在滑膜肉瘤等一些癌細胞表面高表達。一旦經過改造並擴增到數十至上百億級別,具有增強 TCR 的 T 細胞就會通過一次性治療放回您的體內,精准識別並瘋狂攻擊表達 MAGE-A4 蛋白的滑膜肉瘤細胞。

2.腫瘤縮小甚至消失,有望治療多種實體瘤除了滑膜肉瘤,這款療法的1期試驗的研究結果在去年1月9日登上了頂級期刊《自然·醫學》(Nature medicine)上,引起轟動。這是首個在人體中進行的研究,共有38名平均接受過3種全身治療失敗,臨床上可以說是沒有任何標準治療方案的極晚期患者接受了新型的TCR-T療法,包括惡性程度極高的滑膜肉瘤,卵巢癌,頭頸癌,胃癌,粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤,非小細胞肺癌,尿路上皮癌,食道癌和黑色素瘤這些患者在接受afami-cel細胞治療後,產生了強烈的響應。我們分享一些鼓舞人心的案例:

晚期滑膜肉瘤()

接受TCR-T治療後,肺部的轉移病灶顯著消退勞力性呼吸困難症狀也明顯改善。
晚期滑膜肉瘤完全緩解()

僅接受6周治療,胸膜的巨大轉移病灶就全部消失,達到了完全緩解(CR

頭頸癌患者腫瘤大幅消退()

僅4周,腫瘤快速消退,達到部分緩解!

3.“一針即可清除腫瘤。與 CAR-T 和TIL一樣,TCR-T 療法是一種一次性治療。

步驟1 :血液和腫瘤組織檢測,確認HLA類型和MAGE-A4陽性

步驟2 :T細胞採集,這些細胞將用於製造 TECELRA。
步驟3 :治療前化療(4 天),您將接受淋巴細胞清除術。步驟4 :TECELRA 給藥(1 個輸液袋最長 1 小時)步驟5 :輸注後監測(最長 4 周)
2024年6月ASCO年會上公佈了TAEST16001的II期臨床試驗資料,最佳緩解率(ORR)為50%(4/8),中位無進展生存期(mPFS)為5.9個月。

02第四代TCR療法BRL03研發成功,適用於肺癌,胃癌等多種實體瘤

03針對HBV感染肝細胞癌的TCR-T療法問世
LioCyx-M是來恩生物研發的一種專門針對乙型肝炎病毒的特異性 T 細胞療法。這是一種通過轉染編碼 HBV 抗原特異性 TCR 的 mRNA 的自體 T 細胞療法,經過改造的T細胞能夠精准識別殺傷表達 HBV 的腫瘤細胞,已在臨床實驗中用於治療 HBV 相關肝癌和肝移植後復發性 HBV 相關肝癌。“在兩名肝移植患者身上成功進行了 20 多次 T 細胞輸注,沒有一名患者出現與治療相關的不良反應,其中一名患者的肝癌遠處轉移瘤的腫瘤大小減小!”Thinesh Lee Krishnamoorthy博士說。LioCyx-M在1 期研究 (NCT03899415)中用於治療不可切除的乙型肝炎病毒 (HBV) 相關的肝細胞癌 (HCC)的卓越臨床資料在2021年最佳肝癌峰會上震撼全場!
截至 2020 年 4 月 30 日,共8 名沒有治癒性治療選擇的不可切除的 HBV 相關肝細胞癌 (HCC) 患者接受了LioCyx-M療法。結果顯示,在可評估的 7 名患者中,3 名患者病情穩定,其中1名患者肝臟腫瘤的大小顯著減少30以上,並維持了30個月

2021年12月,FDA授予乙型肝炎病毒 (HBV) 相關肝細胞癌 (HCC) 患者的潛在一流療法 LioCyx-M004快速通道指定!有望加快在全球的上市步伐,我們期待這一顯著改善 HBV相關肝細胞癌預後的創新療法早日獲批上市,造福更多患者。

申請國研TCR-T療法
除了上面介紹的TCR-T療法,目前國內有包括香雪生物,百吉生物、來恩生物、華夏英泰、可瑞生物、天科雅、普瑞金、深圳賓德、泛恩生物、立淩生物等17家生物公司佈局TCR-T賽道,其中50多個TCR-T在研項目已進入或者獲批臨床。其中,香雪生命科學的TAEST16001注射液是國內進度最快的產品之一,已進入II期臨床階段。此外,進度較快的還有華夏英泰的YT-E001,正在開展治療Epstein-Barr病毒(EBV)相關鼻咽癌的 II期臨床。

好消息是,目前SCG101142,TC-E202,N201,YTS102等針對肝癌,宮頸癌,胰腺癌,結直腸癌等各類實體瘤的臨床試驗正在進行中,很多患者已通過全球腫瘤醫生網成功入組。
部分入組條件
18-75歲,男女不限,無嚴重基礎疾病;

  • 僅患一種惡性實體腫瘤,肝癌、頭頸部鱗癌、宮頸癌、胰腺癌等實體瘤;
  • 經標準治療失敗或缺乏有效治療方法;
  • 各項檢查符合要求且至少1年的預期壽命。

想尋求TCR-T療法及其他國內外新抗癌治療幫助,且經濟條件允許的情況下,可以先將病歷提交至全球腫瘤醫生網醫學部(400-666-7998)進行初步評估,一旦審核通過,有機會獲得”天價“療法免費治療的機會。

隨著全球首款TCR-T細胞療法的成功上市和國內企業的不斷努力,全球範圍內TCR-T細胞療法領域有望迎來爆發式增長。預計在未來幾年內,將有更多TCR-T細胞療法產品獲批上市,為患者提供更多樣化、更精准的治療選擇。
越來越多的醫生將有能力讓合適的患者在正確的時間獲得個體化”量體裁衣“式的治療方案!相信這些效果好的抗癌療法都會加快在我國上市和納入醫保的步伐,讓更多的百姓獲益,我們共同期待!隨著更多治療方案的發展,晚期腫瘤患者將迎來更多治療選擇和希望,我們期待人類攻克癌症的那一天早日到來。

 

參考資料:

https://www.fiercepharma.com/pharma/adaptimmune-scores-fda-nod-first-engineered-cell-therapy-solid-tumorhttps://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.11548https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to

 

JNCC:國家癌症中心發佈2022年中國惡性腫瘤疾病最新資料

JNCC(Journal of the National Cancer Center)是國家癌症中心主辦的開放獲取英文期刊,聚焦國內外腫瘤研究及防控的最新進展,也是首本腫瘤專業領域的全英文期刊。

獲國家衛生健康委批准,國家癌症中心基於腫瘤登記及隨訪監測最新資料,在JNCC上發佈2022年中國惡性腫瘤疾病負擔情況,本次發佈的結果為國家癌症中心與國際腫瘤研究機構(IARC)聯合測算,與IARC發佈的GLOBOCAN 2022的中國資料保持一致且同步發佈。中國腫瘤登記資料品質和規範程度進一步提高,獲得國內外一致認可,更新的惡性腫瘤負擔資料能夠為腫瘤防控和國家健康戰略實施提供更客觀的基礎資料。

2022年中國惡性腫瘤發病情況

基本情況 

新發病例:482.47    世標發病率:201.61/10萬

男>女(209.61/10萬 vs 197.03/10萬)

**世標率:Segi′s世界人口年齡標準化率。

惡性腫瘤發病率年齡分佈

  • 全癌種的發病率在0-34歲年齡組相對較低,從35-39歲年齡組開始顯著增加,在80-84歲年齡組達到峰值。

男性在25-54歲的發病率<女性,在60歲以上>女性。

2022年中國惡性腫瘤死亡情況

基本情況

總死亡人數:257.42

世標死亡率:96.47/10萬

男>女(127.49/10萬 vs 67.81/10萬)

**世標率:Segi′s世界人口年齡標準化率。

惡性腫瘤死亡率年齡分佈

  • 全癌種的死亡率在40-44歲年齡組後顯著增加,並在85歲及以上年齡組達到峰值 。

在40歲以上的人群中,男性的死亡率>女性。

2000-2018年中國惡性腫瘤的趨勢

發病趨勢

全癌種標化發病率平均每年增加1.4%

上升:

男性:甲狀腺癌、前列腺癌、結直腸癌

女性:甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、肺癌、乳腺癌

下降:

男性和女性:食管癌、胃癌、肝癌

 

死亡趨勢

全癌種標化死亡率平均每年下降1.3%

 

上升:

男性:前列腺癌、結直腸癌、胰腺癌

女性:子宮頸癌、卵巢癌

下降:

男性和女性:食管癌、胃癌、肝癌

中國女性肺癌新發超越乳腺癌

肺癌在男、女惡性腫瘤發病和死亡順位中均位居首位,2022年肺癌新發病例106.06萬,占全部惡性腫瘤的22.0%,死亡73.33萬,占全部惡性腫瘤死亡的28.5%。

      肺癌超過乳腺癌成為女性第一大常見癌種,肺癌中標死亡率男女比(2.66)高於中標發病率男女比(1.69),男性肺癌患者的生存較女性更差。

2022年中國惡性腫瘤疾病負擔城鄉差異

城市地區

新發病例 290.39萬,中標發病率 212.95/10萬

死亡病例 140.06萬,中標死亡率 92.37/10萬

發病前5位:

肺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌

農村地區

新發病例 192.08萬,中標發病率 199.65/10萬

死亡病例 117.34萬,中標死亡率 103.97/10萬

發病前5位:

肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌

**中標率:2000年中國人口年齡標準化率

中國新發病例和死亡人數全球第一

2020年全球新發癌症病例1929萬例,其中中國新發癌症457萬人,占全球23.7%,由於中國是世界第一人口大國,癌症新發人數遠超世界其他國家。

癌症新發人數前十的國家分別為:中國457萬,美國228萬,印度132萬,日本103萬,德國63萬,巴西59萬,俄羅斯59萬,法國47萬,英國46萬,義大利42萬。

 

**以上內容來源於國家癌症中心發佈的最新資料

總結

中國癌譜目前處於發展中國家向發達國家癌譜過渡階段,截至2023年底,我國60歲及以上老年人群達到了2.97億,占總人口的21.1%。與此同時,我國患有慢性病老年人群超過1.9億,失能和部分失能老年人群約4,000萬。越來越多的老年人群正在與慢性疾病共同生活。

據調查統計,約3/10的癌症是可以通過體檢發現的。建議處於30歲以上階段的人群,每年做一次健康體檢,及時瞭解自己的身體狀況。特別是30歲以後,‌一些慢性疾病的風險逐漸增加。‌因此,‌定期進行健康體檢對於及時發現潛在的健康問題至關重要。‌

 

 

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