‧ CIK細胞 (Cytokine-Induced Killer Cell):

細胞因子誘導的殺傷細胞 (CIK)是一種特殊的 T細胞群。 CIK該細胞對腫瘤細胞的識別能力強、如同導彈，能精確攻擊腫瘤細胞，但不會傷及正常的細胞，較能改善免疫系統、提高免疫力，有助于術後或放化療設患者，防止癌細胞擴散和復發。

‧ NK細胞 ( Natural Killer Cell) :

自然殺手細胞 (NK)是人體免疫系統中對抗癌化、老化及受病毒戚染等的第一道防線，可以馬上攻擊癌細胞並釋放細胞激素及活化細胞。在自然殺手細胞接近癌細胞時，會分泌穿孔素、讓細胞膜破;同形成一個管道後，再注入一種會讓細胞發主溶解或細胞凋亡的蛋白酵素，使細胞溶解出現細胞凋亡的成效。在臨床上常觀察到癌症病患的 NK細胞數量不足或活性下降，若體內 NK細胞數量及活性狀態差，即無法有效清除癌變細胞。

醫院放行的標準規格是細胞產品效果關鍵之一，美國排名前十大德州貝勒醫學中心就訂有 NK以培養出高總量/高純度的NK細胞產品放行的標準規格為NK細胞比例必須超過 50%、腫瘤毒殺活性必須高於法規單位。

. DC (Dendritic Cell):

樹突細胞 (DC)是人類兔疫細胞系統的司令官，號令主導免疫系統的各種功能。 DC的功能是吞噬、加工及呈遞抗原，將交手過的癌細胞特徵告訴輔助T細胞和 B細胞。

‧ DC-CIK:

顧名思義是聯合DC與 CIK細胞，讓二者共同殺傷癌細胞，具體方法是提取患者血液中的樹突狀細胞和一種未成熟的兔疫細胞，在實驗室培養、增殖，然後再回輸到患者體內。

‧ TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocytes):

是一種透過切除腫瘤組織並分離其中的淋巴細胞，再藉由體外的 IL -2誘導，篩選出對於腫瘤具有高細胞毒性的成熟 T細胞，再回輸到病人體內。

‧ Gamma-Delta T細胞 :

除了 NK細胞和 T細胞外，另一種稱為 Gamma-Delta T細胞，不需藉由樹突細胞提供資訊，就能辨識與殺死多種癌細胞。 Gamma-Delta T細胞己能夠依據癌抗原以外的不同癌細胞標記物來辨識癌細胞以及其他不正常細胞，因此，如果因為癌抗原消失， Gamma-Delta T細胞可以對另一種分子作為標記以攻擊癌細胞。

 

盤古開天闢地，人體誕生之初時。在一個名為“骨髓”的地方，造血幹細胞捏出了它的第一個孩子：免疫細胞。隨著越來越多的免疫細胞的出生，它們根據自己的長相、功能和形態的不同，劃分成了不同的營地。有的叫T細胞、有的叫DC細胞、有的則叫NK細胞。
日復一日，年復一年，造血幹細胞不停的製造出新的免疫細胞，原本空蕩蕩的場所被擠的滿滿當當。這時候，眾細胞決定，是時候該出去歷練歷練，看看這個廣闊的世界。於是它們準備好行李，向造血幹細胞告別，各自開始了新的旅程。

 

NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），在免疫家族裡排行老三。隨著大哥和二哥相繼踏出家門。NK細胞也準備踏上它的旅程。但是出了家門的它卻茫然不知所措，人體這麼大，我到底該去哪裡呢？這時，它想起來大哥“T細胞”的話：“肝臟是人體重要的器官，那裡繁華熱鬧，如果有機會，我一定要去那裡闖蕩出屬於我的一番事業！”

 

“嗯！那我就去肝臟吧！”

 

第一則 初來乍到

NK細胞隨著外周血管一路來到了肝臟。肝臟不愧是國際化大器官，這裡車水馬龍，細胞來細胞往，每天都非常的忙碌。初來乍到的自然殺傷細胞，人生地不熟，根本不知道自己應該做些什麼。正當它愁眉苦臉的時候，卻看到眼前有一個熟悉的人影，這不是自己的雙胞胎弟弟，另一個NK細胞嗎？當初說好了要分開闖蕩，十年後比比誰的成就大，沒想到雙胞胎心有靈犀，它也來到了肝臟。

 

雖說都是自然殺傷細胞，可這兄弟倆卻長的不一樣，哥哥身上攜帶了CD56dim分子，而弟弟則攜帶了CD56bright分子。

 

還在骨髓時，哥哥就會發揮細胞毒作用，釋放IL－2受體（IL－2R）讓來惹事的“壞細胞”全身溶解而死，而在哥哥攻打壞細胞的同時，弟弟也沒閑著，它釋放大量的細胞因子，給其他細胞發消息，叫來了一群免疫細胞來幫哥哥攻打壞細胞。兄弟倆互幫互助，配合默契，讓周圍的壞細胞聞風喪膽。

 

如今哥倆在異客他鄉重逢，不禁兩眼淚汪汪，噓寒問暖之後，他們一致決定加入員警大隊肝臟支隊，成為一名保衛肝臟和人體的員警細胞！

 

第二則顯露身手

 

天賦異稟

在員警大隊裡的細胞個個都是能人異士，有著一手過人的本領，清除起細菌和壞細胞乾淨俐落。讓初來乍到的NK細胞兄弟羡慕不已。為了能早日實現保衛人體，清除異己細胞的人生目標，NK細胞勤學苦練，又憑藉著與生俱來的天賦：

 

它不需要提前記住壞細胞的任何特徵或者特異性蛋白分子，也不需要通過別的細胞才能知道壞細胞在哪，憑藉著自己的第六感就能準確找到壞細胞甚至癌細胞，在發現它們的第一時間就能沖出去向壞細胞釋放穿孔素、NK細胞毒因數和TNF細胞毒性顆粒殺死壞細胞。

 

NK細胞憑藉著這身本領逐漸獲得了領導和前輩們的賞識，也慢慢在員警大隊內小有名氣，還獲得了第一道抗癌防線這樣的稱號。

 

同時，員警大隊的一把手也注意到了這兩位“新人”，覺得是個抗擊癌症的好苗子，好好培養日後定能成大器。於是便把NK細胞兄弟倆叫了過來，讓它倆跟在自己身邊好好學習，悉心栽培。

 

裝備升級

 

在名師的指導下，NK細胞自然進步神速，不僅能夠剿滅真菌、寄生菌和病毒感染的細胞，有了員警大隊新配的手槍——CD95（Fas）配體和TRAIL分子，裝了GPS的CD95配體和TRAIL分子一旦發射就能精確瞄準表達CD95和TRAIL的壞細胞，NK細胞殺起癌細胞來更是不在話下。

 

圖片來源：CytoCares

 

但是能力越大，責任越大。

隨著NK細胞的業務能力越來越突出，每天需要剿滅的細胞數量也在不斷增加。但是NK細胞只有哥哥和弟弟倆人，每天忙的焦頭爛額也完不成目標。

 

尋求支援

這個時候，與兄弟倆建立了革命情感的巨噬細胞站了出來，主動幫忙一起消滅壞細胞。當NK細胞發現一群癌細胞應付不過來時，就會釋放細胞因子，先鎮住癌細胞，同時馬上給巨噬細胞發消息，讓它趕緊過來支援。

 

ADCC：雙C位出道

同時，再加上與B細胞配合默契，形成了ADCC作用（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）。

 

B細胞找到癌細胞時，就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作為標記提醒NK細胞，見到這個標記的NK細胞就見一個殺一個。在巨噬細胞和B細胞的幫助下，剿滅的癌細胞數量那是蹭蹭蹭的往上漲。

 

第三則 變身開關

但與此同時，麻煩也隨之而來。

NK細胞表現出色，自從它來了員警大隊後，消滅的癌細胞數量比以往多了一大截，這驚動了癌症組織中的高層領導，下令要徹查NK細胞，勢必要找到攻破NK細胞的弱點！

這一找還真被找到了，原來NK細胞之所以能打遍癌細胞無敵手，除了自身天賦和學到的本領外，還有一個很重要的秘密就是NK細胞的身上的兩個開關：變身開關（殺傷細胞活化受體，KAR）和停止開關（殺傷細胞抑制受體，KIR）。

在變身之前，NK細胞也只是一個手無縛雞之力的普通細胞，每當發生危險或遇到癌細胞等壞細胞時，NK細胞就會摁下變身開關時，瞬間轉化成超級賽亞人形態，武力值、耐力值、速度統統大幅上升，殺的癌細胞片甲不留。然而變身時的NK細胞，一心只想著殺死壞細胞，很容易走火入魔，有時候就連正常細胞也不放過，這個時候就輪到停止開關登場了。消滅完壞細胞的NK細胞趁著自己還殘留的最後一絲理智，趕緊摁下停止開關，恢復到普通細胞的樣子。

發現了這個秘密的癌細胞們在老大的帶領下，向人體發起了猛烈的進攻。面對NK細胞的攻擊，它們摁下了NK的停止開關。

 

重建NK細胞能力，增強免疫殺傷腫瘤

每個人的身體裡至少有50億個NK細胞，多則達到1000億個，但NK細胞的數量和其活力不是成正比的。在免疫細胞中，NK細胞很容易受到年齡、精神壓力、食物等因素的影響。

先天失調、睡眠不足、工作過度、感情不順、缺少運動、 營養不足、暴露在病菌毒素之下……在這些過度的壓力下，人體在生理上會發生有害的改變，尤其是免疫系統。

經過長期研究發現，通過體外培養並回輸NK細胞，可以顯著提升人體內NK細胞數量和活性，從而快速增強機體免疫力，防癌抗癌。

隨著對NK細胞功能的不斷深入研究，為治療癌症提供了一個契機，即通過細胞工程的方法恢復或者重建NK細胞抗腫瘤的能力，提高NK細胞對腫瘤免疫治療的效果；或通過體外擴增、啟動並儲存健康時的NK細胞，一旦腫瘤發生就可以利用殺傷力強的健康時的NK細胞來提高腫瘤的治癒率、減少患者的死亡率。

 

健康人的NK細胞比腫瘤患者的活性強

健康人的NK細胞比腫瘤患者的活性強、殺傷力更勝一籌。正常人每天會新陳代謝數百萬個細胞，其中上百個會產生癌變。健康人的NK細胞免疫功能足夠強大，可以及時地清理癌變的細胞。但對於癌症患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰鬥力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。

 

NK細胞 ，保障生命健康

NK細胞能夠幫助我們有效的拒絕疾病，達到未病先防的效果。只有及時對受損細胞、衰老細胞進行有效清除或啟動，器官組織和生理功能才能完全恢復正常，人體才從真正意義上保持健康、保持年輕態。

目前細胞培養技術已經能夠實現NK細胞的大規模體外擴增，定期NK細胞回輸是腫瘤治療和抗衰保健的有效手段。

因此提前存儲年輕或健康時的NK細胞，可以為未來提供一份生命健康保障！

 

網路筆名「卡斯柏」的王宥鈞，生前推動免疫細胞治療在台灣合法化，他在37歲確診鼻咽癌4期，經過33次放射線治療和7次化療，腫瘤從6公分縮小到2公分，但因為腫瘤包住大動脈，怕繼續放療引起動脈纖維化造成血管破裂，不得不中止。2013年他赴日治療，先到千葉大學醫學部附屬醫院加入NKT細胞免疫療法實驗計畫，半年多後腫瘤縮小3成。

免疫細胞療法效果明不明確

肺癌專家、台北榮總腫瘤醫學部顧問醫師蔡俊明也表示，或許對特定病人有效果，但無法取代正規治療。台灣癌症免疫細胞協會理事長、王宥鈞的妻子紀君霖表示，「一直以來，我們要的都是多一種選擇權，而不是型塑免疫細胞療法就是萬靈丹或唯一療法，如果沒有遵循正確的治療與配合醫囑，任何一種療法都不會有成效，只會造成病情延誤而導致最不希望的後果。免疫細胞療法目前很熱門但依然是非主流療法，國內多位資深癌症醫師如癌症希望基金會董事長王正旭、台灣細胞醫療促進協會理事長陳耀昌等，都曾寫文章或受訪指出，這類療法在臨床上還未完全被證實有效。

免疫治療雖晉身治癌熱門療法之一，被全球癌友視為新希望。有的病人吞服或注射藥物，有病人吊點滴把免疫細胞送進血管，雖然同樣都叫免疫治療，其實原理大不同。

法規開放，但市面上黑心診所漫天開價

雖立法管理，但管理不彰間接導致不少癌友誤信大打免疫細胞療法旗號的偏方、診所和生技公司。紀君霖表示，以日本為例，將細胞免疫治療納理，相關實驗計畫執行者均需提出治療計畫書，審核通過才可以執行，另外處理細胞的場所亦須經「優良細胞組織規範（Good Cell and Tissue Practice，GCTP）」查核通過，確保細胞品質和安全。「和台灣坊間打著細胞免疫名號的公司、診所或醫療仲介等開出的新台幣200萬元到500萬元離譜價格相比，就可以知道這完全是看準病人無助心態而行的亂象。」紀君霖氣憤地說。她認為，現在政府建立完備的法令標準，加上台灣大型教學醫院逐漸投入，配合政府法制化的速度與取締非法腳步，人人要進一步為廣大的癌友爭取更多治療選擇權，提升生活品質與存活率。

 

Q1、細胞治療是什麼？

A：細胞療法就是把患者本身的細胞，經適當的體外培養後，重新輸回體內進行治療。目前特管法開放6種細胞療法，最受矚目的屬自體免疫細胞治療，抽取個案身上的免疫細胞進行純化、訓練、培養後，讓它的功能更強火力更大，再回輸體內對抗癌細胞。

Q2、癌症病人可以不做化療放療，直接做細胞治療嗎？

A：依特管法規定，包括血液惡性腫瘤經標準治療無效者或第一至第三期實體癌，經標準治療無效以及實體癌第4期，才適合細胞治療。因此癌患仍應接受標準治療，因為標準療法經年累月的經驗累積，有一定的實證依據，但當治療無效或希望合併標準治療者可考慮免疫細胞治療。

Q3、細胞治療是用自己的還是別人的細胞？

A：是利用自己的細胞，進行體外純化訓練培養後，再輸回體內。未來或可申請非自己的細胞，進行體外純化訓練培養後，再輸回體內。

Q4、細胞治療目前最有效的項目是什麼？

A：目前細胞治療用在癌症治療上，多以單一醫院單一細胞單一醫師發表的數據為主，目前以血液惡性腫瘤研究最多；至於實體癌，數據目前仍在累積中。

Q5、細胞治療應該去哪裡做？

A：想進行細胞治療的醫院機構得向衛福部申請，截至8月底止，有三家取得核准，為三軍總醫院，經核准以自體免疫細胞（CIK）治療「血液惡性腫瘤經標準治療無效」的細胞治療計畫，預計針對惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤等惡性血液性腫瘤收案治療。及花蓮慈濟醫院已經經過衛生福利部核准可以針對八種第四期實體癌症(包括肺癌、食道癌、胃癌、大腸結腸癌、乳癌、肝癌、腦瘤、腎臟癌)進行治療，病人與專科醫師溝通後，選擇最佳與最適的治療方案。

中國醫學大學附設醫院，則核准實體癌第四期自體免疫樹突細胞治療，針對多型性膠質母細胞瘤及續發性腦瘤（腦轉移癌）、上皮性卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌、頭頸癌、肝癌、乳癌和大腸直腸癌等8種第四期癌患為主。

紀君霖說，由於坊間收費亂象層出不窮，協會也鼓勵病友，一旦發現不當廣告、藉此得利或不當治療的醫療機構，不論是否親自接受治療或曾接受諮詢者，都可以蒐集相關資料向各地衛生局檢舉，打擊不當利益操作者。

近期仍陸續有醫院申請加入細胞治療，最新的核准醫院請上衛福部網站查詢。

 

法制上路，想靠細胞療法救命、治病的病人與家屬，該如何評估療效，做出明智的醫療決定，台灣癌症免疫細胞協會理事長紀君霖指出，2018年9月，衛生福利部公布《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法》修正條文（簡稱特管辦法），開放6項細胞治療技術，特管辦法通過，象徵政府決心管理坊間黑心診所、生技公司的非法治療亂象，病友也不用再無助奔波海外。

2019年8月公布第二批通過可施行的醫療院所，目前已有三家醫學中心名單公布在衛福部官網後得開始收治病患。

細胞治療以安全為上，目前僅開放自體細胞療法

以往多數癌症病人為了一絲希望，情急下誤入陷阱，花百萬元在不明生技公司接受細胞療法，結果體內滋生黴菌，最後不敵病魔離世。為避免民眾私自到坊間不明單位，或是飛到國外治療卻沒有保障，衛福部醫事司司長石崇良強調，開放項目與適應症，安全性是第一考量，此次將細胞療法合法化，由政府把關合格醫師與醫療院所來執行，確保病人安全。同時也鼓勵檢舉不法診所或醫師。

在台灣合格醫療機構治療，「坦白說，就是民眾做了若出問題，也找得到人，相對有保障，」。病友有更多安全的治療選擇，醫師也能提升相關技術，推進台灣再生醫學發展。身為特管辦法通過的重要推手，2013年她與癌末的先生王宥鈞踏上跨海就醫之路，與日本千葉大學、久留米大學醫院書信往返多次獲同意收治，在細胞治療下控制病情，和先生多了3年相處時光。

何謂活細胞治療

目前台灣特管辦法只開放自體細胞（從自己身體取出）治療，確保安全性。生病後，體內的免疫細胞一定不比年輕、未生病時健康。報告顯示，這時做細胞治療成效難免打折扣。為何用其他人的細胞不行？石崇良指出，異體細胞會有排斥作用、免疫失控等，風險較大，尚不在範圍之內。自體幹細胞則開放成體細胞；分化力強、穩定度低的胚胎幹細胞還有很多不確定性；基因改造細胞治療CAR－T（chimeric antigen receptor T cell），同時也要冒一定程度的死亡風險，均不在這次特管辦法開放之列。活細胞治療是用健康細胞來增強免疫力，對抗惡性癌細胞；或是培養自體細胞進一步修復或取代失能細胞與組織，讓生命得到新生機會。與藥物、手術相比，細胞療法屬新式醫療技術，透過細胞修補，讓受損組織恢復部分功能，如增強免疫細胞的能力，如治療癌症的免疫細胞療法。

成本仍居高不下　費用合理化仍有一段路，並非保證有效　正規治療無效再試

細胞治療並非仙丹妙藥，而是多一個治療選擇。由於是抽取自己的細胞來做，細胞是否健康、每個人反應不同，應審慎看待。活細胞治療可能有改善，或沒效，但少見有嚴重副作用。應視為是多一種武器治療，要與醫師討論後自我評估，但如果聽到有人說保證九成會好，真的要好好三思。

很多病友諮詢時，會認為細胞治療只是打幾針而已。紀君霖提醒，第一線的放、化療，再搭配細胞治療，會有許多不定數的危險，如出現動脈剝裂、器官衰竭、感染，必須緊急救治。「這種狀況就連在大醫院都難保沒事，更何況只是間小診所？」她提醒病友，治療有太多不可控問題，醫院才有全面的防護措施。

細胞治療與現行其他的治療，如小分子藥物、標靶治療、免疫檢查點抑制劑等，其實價格相當，不算特別昂貴。石崇良表示，細胞治療仍屬發展中的新技術，初期投入需要的GTP（人體細胞組織優良操作規範）實驗室、人力昂貴，隨著普及度與成效提升，費用有機會慢慢下降。「自體細胞治療疾病屬客製化，難大量製造，過程須經手非常多專業人員，不能偷工省去製造與品管流程，也是高成本原因，」，自體細胞每次要量身訂做，未來如能進展到異體細胞治療，較有機會共同分攤成本。

慎選醫療機構，合格名單上衛福部官網查

合准名單。合格醫療院所、可執行的技術、費用都已公布於衛福部網站上，供民眾查詢。

自然殺手 (NK) 細胞屬先天性免疫細胞，能第一時間對癌細胞進行非專一性的攻擊。回輸體外培養的自體自然殺手細胞能幫助病患清除癌細胞，且此治療引起的副作用極低，這使得NK細胞成為癌症細胞治療上的首選。但癌症病患的NK細胞數極少且毒殺癌細胞的能力減弱，經體外培養、擴增的自體NK細胞無論在增殖能力和活性效果較正常人差。因此，體外培養健康捐贈者的異體自然殺手細胞 (Allogeneic NK cells) 作為癌症治療的方法已經被證實是比自體NK更有活性和療效，其中安全性也是已被證實。

• 異體自然殺手細胞在癌症治療上的進程

已超過15年期間，多國臨床研究證實異體殺手細胞在癌症治療上的安全性。

• 異體自然殺手細胞是癌症治療的趨勢

癌細胞是不斷突變的，更是會經變異而逃脫免疫細胞攻擊，且病患自身的NK細胞毒殺能力有缺陷，就算以高劑量化療合併自體NK細胞作治療仍可能失敗。來自健康捐贈者的異體NK細胞能改善自體細胞治療失敗的病患病況，已有多數文獻證明具有療效並且許多藥廠已經積極投入漸發展成治療趨勢。異體NK細胞的取得技術已發展純熟，目前以CD34+陽性之骨髓造血幹細胞或週邊血單核細胞培養後取CD56+陽性之NK細胞加以擴充培養，回輸至病患後能有效減緩惡性癌症惡化。由下表，可看出相對自體NK細胞，異體NK細胞治療更能有效緩解或改善病患之病況。

自然殺手細胞在癌症治療的結果       

週邊血來源之自體NK細胞	實體瘤 (36位)	CR=0, PR=1/36, SD=10/36
	惡性血液腫瘤(9位)	CR=0, PR=2/9, SD=3/9
週邊血來源之之異體NK細胞	實體瘤 (58位)	CR=0, PR=12/58, SD=31/58
	淋巴瘤(6位)	CR=2/6, PR=2/6, SD=0
	惡性血液腫瘤(24位)	CR=10/24, PR=1/24, SD=0

統計資料來自2007-2017年間已發表之14篇臨床試驗  Front. Med. 2018

(CR-完全反應,PR-部分緩解,SD-維持穩定)

三、異體自然殺手細胞並不引起嚴重的移植對抗宿主疾病(GvHD)

異體移植最讓人擔心的副作用是移植對抗宿主疾病(GvHD)，嚴重甚至致死。2002年，Ruggeri等首次以動物模式證實異體NK細胞移植後的安全性 (Science, 2002)，92組動物實驗顯示異體NK细胞造成GvHD的發生率只有8.6%。2018年Introna 及Correnti統計127筆人類臨床試驗，結果顯示移植健康者之異體NK细胞所引起之GvHD皆為等級2以下、低危險性 (Int.J.Mol.Sci.2018)。

四、總結

NK细胞是先天免疫細胞，能對癌細胞進行非專一性的毒殺，且不像專一性毒殺之T細胞被活化去毒殺癌細胞後會釋放大量發炎反應因子，造成不良反應及嚴重GvHD。這使NK細胞成為安全的細胞治療選擇，為有效治療晚期尤其是短期內再復發的癌症，漸發展來自健康異體自然殺手細胞作治療。只要選擇合適的捐贈者，異體NK細胞能提供晚期癌症病患一個治療機會。且異體NK細胞能由健康捐贈者的週邊血純化，不需要以侵入式抽取捐贈者之骨髓造血幹細胞，更是能提高捐贈者的捐贈意願，造福癌末病友有更好的治療選擇。

五、文獻

1. Ruggeri L et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic Transplants. Science (2002)
2. Veluchamy, John P., et al. The rise of allogeneic natural killer cells as a platform for cancer immunotherapy: recent innovations and future developments. Frontiers in immunology(2017)
3. Fang, Fang, Weihua Xiao, and Zhigang Tian. “Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era. Frontiers of medicine (2018)
4. Introna, Martino, and Fabio Correnti. “Innovative clinical perspectives for CIK cells in cancer patients.” International journal of molecular sciences(2018)