CIK細胞(Cytokine induced killer cell (CIK))是將人體外周血單個核細胞在體外用多種細胞因數共同培養後而獲得的一群異質細胞，它具有強大的抗瘤活性和非限制性殺瘤的優點，可用於任何一期的癌症患者。 該細胞對腫瘤細胞的識別能力很強，尤其對手術後或放化療後的患者治療效果顯著，能消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞擴散和復發，提高機體免疫力。

人類經過演化出的免疫系統多元而複雜，其中主要撲殺不正常細胞的有先天性免疫系統之自然殺手細胞（簡稱NK細胞）與適應性免疫系統之T細胞。正常的細胞在人體中會表現主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex，簡稱MHC），並且因基因多變性，每個人所表現的MHC不同，人體的免疫系統皆會藉由MHC的基因表現來區分正常與不正常之細胞；其中NK細胞測到細胞沒有相合的第一型MHC或是消失(有些細胞不表現來躲避T細胞辨認)就會啟動撲殺不正常細胞，其機制主要透過分泌細胞激素調節免疫功能或者利用先天性辨認不正常細胞（如被病毒感染的細胞或癌細胞）上膜蛋白直接執行毒殺變性細胞抑或啟動了變性細胞的細胞凋亡(apoptosis)，除此之外，NK細胞上也有免疫球蛋白G的受體(Fc gamma receptor)，配合免疫球蛋白(俗稱抗體)能更有效率精準地辨認和撲殺標的細胞；而在T細胞上的接受器(T cell receptor; TCR)辨認到不相合之第一型MHC則會啟動撲殺機制；比較特殊的另一群細胞同時具有NK和T細胞特性的為自然殺手T細胞(簡稱NKT細胞)，NKT細胞除了具有先天性和適應性免疫反應之外，如同上游總司令可以同時調控NK和T細胞以及辨認特殊的癌細胞醣抗原(a-GalCer：Alpha galactosylceramide)活化樹突細胞等多種功能。如下圖(圖一)：

精準生技之PB101產品歸類於細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine induced killer; CIK)一類(圖二)，一般認為CIK細胞以活化T細胞為主要成分，精準生技PB101含上述的三大元素，先天性免疫系統NK細胞以及適應性免疫系統T細胞和雙種特性的NKT細胞，精準生技的專利製程不需透過磁珠篩選或其他方式單一選擇NK細胞，則可以將NK/NKT(CD56陽性)細胞由原本週邊血淋巴球占比不到10%，在體外擴增實驗(預製程)之數據顯示PB101主要成份為以NK和NKT為主，其CD56+ 細胞純度可達平均73.55%，因此與其他線上自體CIK或是T細胞產品更具有療效功能，其中NKT細胞在其中可以扮演活化免疫系統的關鍵角色，協助NK細胞於第一線撲殺腫瘤細胞。

(圖二)CIK細胞同時具有T細胞和NK細胞雙重特性。CIK具有先天性和後天免疫特性辨認不正常細胞，藉由限制型和非MHC限制型之辨認機制來毒殺標的細胞(如腫瘤細胞)，T細胞主要由TCR來辨認MHC表現不正常的細胞，NKG2D/NKp30則為非專一性之毒殺不正常細胞(J Autoimmun. 2017 Dec;85:32-44.)

NKT細胞的生物特性及其在抗腫瘤免疫中的作用

NKT細胞是一類特殊的 T淋巴細胞亞群，既表達 NK細胞受體，也表達 T細胞的相關受體。NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用，包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症，其通過連接固有免疫系統和適應性免疫系統顯示出強大的抗腫瘤活性。

前言

NKT細胞不僅能殺傷腫瘤細胞，也可啟動其他抗腫瘤免疫細胞間接地發揮抗腫瘤作用，還能在腫瘤微環境中啟動衰竭的免疫細胞，在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用。自然殺傷性 T細胞（natural killer T cell，NKT cell）是一類特殊的 T淋巴細胞亞群，既表達自然殺傷細胞（NKcell）受體也表達 T細胞的相關受體（Tcell receptor，TCR）。NKT細胞受體一般由恒定的 TCR α鏈和半恒定的 TCRβ鏈組成，識別由非經典 MHCI類分子 CD1d提呈的脂質抗原。CD1d是一種結合自身和外來糖脂類的抗原提呈分子，在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和 B細胞等多種免疫細胞上均有表達。NKT細胞殺傷腫瘤的活性高，並且 NKT細胞的啟動還可以使衰竭的 CD8⁺T細胞和 NK細胞重新活化。

1 NKT細胞的生物學特性  NKT細胞在多種免疫應答的調節中發揮重要作用，包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌症。即使在穩定狀態下，NKT細胞產生的細胞因數也可影響其他免疫細胞的基礎狀態和功能，如樹突細胞和 CD8⁺T細胞。與常規 T細胞一樣，NKT細胞經歷胸腺發育和選擇，具有 T細胞受體（TCR）以識別抗原。然而，與常規 T細胞不同，NKT細胞表達的 TCR識別由非經典 MHCⅠ類分子 CD1d提呈的糖脂類抗原。除 TCR外，NKT細胞還具有細胞因數受體，如 IL-12R、IL-18R、IL-25R和 IL-23R。

1.1Ⅰ型 NKT細胞Ⅰ型 NKT細胞是最常見的 NKT細胞類型，表達恒定的 TCR鏈（在人體中為 Vα24-Jα18和 Vβ11，在小鼠中為 Vα14-Jα18和為 Vβ2、Vβ7或 Vβ8.2），NKT細胞的原型抗原是 α-半乳糖神經醯胺（α-galactosylce­ramide，α-GalCer或稱 KRN7000）。α-GalCer是從海洋生物海綿提取物中得到的糖脂類物質，是Ⅰ型 NKT細胞的強效啟動劑，誘導Ⅰ型 NKT細胞釋放大量 IFN-γ，有助於 CD8⁺T細胞和 APC細胞的啟動。 CD1d缺陷小鼠（缺乏Ⅰ型和Ⅱ型 NKT）或 Jα18缺陷小鼠（僅缺乏Ⅰ型 NKT）模型是研究Ⅰ型 NKT細胞的功能的有效工具。Ⅰ型 NKT細胞在小鼠和人類的不同組織中都存在，但在小鼠中的比例更高。 NKT細胞在功能上與傳統 T細胞的 Th1、Th2、 Th17和 TFH亞群相似，這些亞群表達傳統 T細胞相關的細胞因數、轉錄因數和表面標誌物。多種轉錄因數調控Ⅰ型 NKT細胞的的生長，如早幼粒細胞白血病鋅指蛋白 (promyelocytic leukemiazinc finger， PLZF)是Ⅰ型 NKT細胞發育和啟動記憶表型的關鍵調節因數之一。研究顯示，PLZF缺陷型小鼠模型中嚴重缺乏 I型 NKT細胞，細胞因數產生減少。其他已知影響Ⅰ型 NKT細胞分化的轉錄因數包括 c-Myc、 RORγt、c-Myb、Elf-1和 Runx1。除了轉錄因數， SLAM-相關蛋白(SLAM-associated protein，SAP)信號通路也可以選擇性地控制Ⅰ型 NKT細胞的擴增和分化。Ⅰ型 NKT細胞對自身和外源 α和 β連接的鞘糖脂(glycosphingolipid，GSL)、神經醯胺和磷脂均有反應，主要增強對腫瘤的有效免疫反應。

1.2 Ⅱ型 NKT細胞與Ⅰ型 NKT細胞相反，Ⅱ型 NKT細胞表達不同的 TCR，被稱為非經典 NKT（non-classical NKT）細胞。儘管 TCR鏈的重組形式多種多樣， Ⅱ型 NKT細胞也以 CD1d依賴的方式識別抗原，但是不識別 α­GalCer。Ⅱ型 NKT細胞是人體中的主要亞群，其比例高於Ⅰ型 NKT細胞。雖然整個Ⅱ型 NKT細胞群體在不同器官中的分佈比例尚不清楚，但是 Ⅱ型 NKT細胞在小鼠和人類肝臟中含量豐富。 Ⅱ型 NKT細胞不僅可以識別脂類抗原，也能識別 CD1d上的疏水結構。在腫瘤和自身免疫性疾病模型中， Ⅱ型 NKT細胞通常與免疫抑制有關。

1.3Ⅲ型 NKT細胞 Ⅲ型 NKT細胞即 NKT樣細胞，是一組不依賴 CD1d方式識別抗原且對糖脂類抗原無反應的 T細胞亞群，表達不同類型的 TCR和 NK相關受體。由於相關研究較少，目前其特徵和功能尚不明確。在 3種 NKT細胞中，目前研究較多的是Ⅰ型 NKT細胞，其抗腫瘤活性高於其他類型的 NKT細胞。通常所說的 NKT細胞多指Ⅰ型 NKT細胞，本文將重點介紹其生物學特性及其在抗腫瘤免疫中的作用。

2 NKT細胞的抗腫瘤免疫作用

Ⅰ型 NKT細胞在介導抗腫瘤保護性免疫反應中起著重要作用。不同類型癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例減少和功能受損，提示其在有效抗腫瘤免疫中作用的降低；癌症患者外周血中Ⅰ型 NKT細胞比例增高預示著良好的治療效果。此外，研究發現，腫瘤浸潤 NKT的數量增加與更好的臨床療效有關聯。Ⅰ型 NKT細胞可通過以下機制獲得有效的抗腫瘤免疫： (1)直接溶解腫瘤細胞，作為抗腫瘤效應細胞直接發揮抗腫瘤作用； (2)通過啟動 Th1細胞因數級聯反應來招募和啟動其他固有和適應性免疫細胞，間接發揮抗腫瘤作用。

2.1 NKT細胞的直接抗腫瘤作用

NKT細胞具有強大抗腫瘤活性，可通過 Fas/FasL途徑、釋放穿孔素、顆粒酶 B和腫瘤壞死因數 α相關的凋亡誘導配體等途徑直接殺傷表達 CD1d表達的腫瘤細胞，表達 CD1d的腫瘤細胞主要來源於髓鞘細胞和 B細胞系。隨著 CD1d表達的升高，腫瘤細胞裂解率增加、轉移率降低；而 CD1d在腫瘤中的表達缺乏則導致腫瘤細胞逃避 NKT細胞的識別及腫瘤的進展，推測 CD1d在腫瘤表面的表達與 NKT細胞介導的細胞毒性直接相關。研究假設 CD1d表達的缺失或下調有利於腫瘤細胞的存活，並允許腫瘤細胞從 NKT細胞介導的免疫監視中逃逸。研究發現，乳腺癌和多發性骨髓瘤中 CD1d的下調與轉移潛能的增加以及疾病的進展有關，進一步強化了這一概念。同樣，人乳頭瘤病毒對感染宮頸上皮細胞表面 CD1d的下調與其進展為宮頸癌有關。

2.2 NKT細胞的間接抗腫瘤作用

除了直接殺傷腫瘤外， NKT細胞啟動後可分泌多種細胞因數，如 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α、TGF-β和 GM­CSF，啟動大量的免疫細胞，包括樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、 NK細胞以及 T和 B細胞間接發揮抗腫瘤免疫作用。此外，活化的 NKT細胞表達 CD40L，並通過 CD40-CD40L相互作用誘導樹突狀細胞的成熟。成熟的樹突狀細胞表達更高的共刺激分子，如 CD40、CD8，產生更多的 IL-12和 IL-18，進而啟動 NKT細胞、 NK細胞和 CD8⁺T細胞分泌 IFN-γ，並加速這種正回饋。樹突狀細胞上調 NKG2D配體和 CD27的配體 CD70的表達，促進 NK細胞的活化。此外 ,NKT細胞和樹突狀細胞共同啟動 CD8⁺T細胞，分泌趨化因數 CCL17促進抗腫瘤免疫。B細胞也在 NKT細胞抗腫瘤免疫中發揮作用，通過上調 IgG的產生介導抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)作用。因此，增強 NKT細胞的抗腫瘤機制具有較大的研究意義。然而 NKT細胞在抗腫瘤免疫中具有兩面性，一方面，許多腫瘤模型中，在 a-Gal­Cer和 IL-12的共同刺激下， NKT細胞上調抗腫瘤免疫應答，從而抑制腫瘤的發生和轉移；另一方面， NKT細胞下調機體的免疫監視功能，從而導致腫瘤的發生。因此，增強 NKT細胞的抗腫瘤免疫應答以及抑制 NKT細胞下調機體的免疫監視功能是未來利用 NKT細胞進行抗腫瘤治療時需要解決的問題。

2.3通過啟動 NKT細胞恢復腫瘤微環境中的免疫衰竭

在腫瘤微環境中，往往由於 T細胞和 NK細胞功能低下而處於免疫衰竭狀態，其特點是 T細胞和 NK細胞表面共抑制受體 PD-1、Tim-3、LAG3等高表達，這些 T細胞和 NK細胞在增殖和免疫效應功能方面存在缺陷。然而 ,最近發現 α-GalCer介導啟動的 NKT細胞可以有效逆轉衰竭的免疫細胞的功能。進一步的研究表明 ,α-GalCer介導啟動的 NKT細胞不僅重新啟動了 NK細胞，也啟動了 CD8⁺T細胞。 α-GalCer具有強大的抗腫瘤活性，但重複注射 α-GalCer也可能誘導 NKT細胞功能喪失。此外， PD-1可由 α-GalCer高度刺激誘導，理論上抗 PD-1藥物與 α-GalCer聯合治療晚期腫瘤可能是一種有效的郭偉春,等 .NKT細胞的生物特性及其在抗腫瘤免疫中的作用方法。這些結果表明， NKT細胞的啟動在克服免疫衰竭中起著至關重要的作用，提示使用 NKT細胞啟動劑在腫瘤免疫治療中具有極大的應用價值。

3 NKT細胞在臨床抗腫瘤治療中的應用

利用 NKT細胞的臨床試驗正在進行。其中一個代表性的臨床試驗是將 NKT細胞配體 α-GalCer用於啟動癌症患者中 NKT細胞的抗腫瘤作用，其Ⅰ期臨床研究中，向實體瘤患者慢速靜脈內注射不同劑量的 α-GalCer，24名患者中的 7名表現出穩定的疾病進展並且沒有嚴重的副作用。 NAGATO等還使用荷載 α-GalCer的 APC細胞進行了臨床研究，結果顯示腫瘤浸潤淋巴細胞中 NKT細胞數量顯著增加，腫瘤浸潤淋巴細胞中 IFN-γ產生增加。癌症患者中 iNKT細胞數量顯著減少。為了補充腫瘤患者體內的 NKT細胞，對晚期非小細胞肺癌患者進行了體外擴增 NKT細胞的臨床試驗。 EXLEY等用來源於外周血單個核細胞以及 IL-2和 CD3單抗擴增的自體 NKT細胞回輸到晚期黑色素瘤患者體內，結果顯示患者體內癌組織中 IFN-γ產生增加。 YAMASAKI等在頭頸部鱗狀細胞癌患者中，使用體外擴增的 NKT細胞，用 IL-2和 α-GalCer以及用 APCs脈衝的 α-GalCer進行了 Ⅱ期臨床研究， 50%的患者表現出穩定的疾病進展。這些研究表明 NKT細胞療法具有應用於臨床治療腫瘤的潛力。

4結語

腫瘤免疫治療是目前治療腫瘤最有效的手段之一。 NKT細胞的啟動不僅可以直接發揮抗腫瘤免疫作用、間接啟動多種免疫細胞，還可以啟動衰竭的 CD8⁺T細胞和 NK細胞，從而快速而持久地增強抗腫瘤活性。因此， NKT細胞免疫治療是目前對免疫治療耐藥癌症患者的一個良好的選擇。在體外擴增 I型 NKT細胞再回輸到患者體內的治療方式則展現出了一定的臨床療效。然而 NKT細胞療法在臨床試驗仍處於研究的初級階段，原因在於國內外開展的臨床試驗規模較小、受試者較少。臨床效果取決於多重因素，包括體外擴增數量以及在注射劑量、頻率、時相，諸多因素的干擾使得到的可行性資料較為局限，因此尚不能大規模應用於臨床。 NKT細胞可以調節其他免疫效應細胞發揮抗腫瘤作用，相信以 NKT細胞為基礎的免疫治療將為腫瘤免疫治療臨床應用開闢新途徑。

儲存免疫細胞=締造自己的生命金庫

人體的免疫系統

我們生活的環境中有很多的致病源，比如各種細菌和病毒，它們無時無刻都想入侵人體。但是不用太過擔心，因為我們每個人都有一套強大的免疫系統來保護我們。

01

什麼是免疫系統？

在生活中我們經常會聽到免疫力這個詞，它其實就是我們對於免疫系統一個模糊的認識—免疫力越強大的話，一般就不容易生病；我們的免疫系統越強大的話，我們患病的概率就越低。

02

免疫系統的作用是什麼？

• 防禦功能—保護生物不受損害，幫助生物消滅外來的細菌、病毒以及避免發生疾病。
• 穩定清潔功能—不斷清除衰老或死亡的細胞，保持體內的淨化更新。
• 監控功能—及時識別和清除染色體或基因突變的細胞，防止癌瘤的發生。

免疫系統的發育規律

01

免疫力並不是一成不變的

隨著年齡漸增，我們的免疫器官會不斷地萎縮，無法產生足夠的新生免疫細胞；並且在這個過程中，我們的免疫細胞的種類會不斷地減少，導致我們可以清除的變異細胞的種類越來越少，於是很多疾病就會發生。

• 20歲時，免疫細胞數量和活性達到高峰；
• 40歲時，免疫細胞數量和活性衰減加速，只剩20歲的一半；
• 70歲時，免疫細胞數量和活性只有20歲裡的1/10。免疫細胞的數量和質量每天都在不斷下降！

我們可以發現，在年輕的時候，我們的免疫細胞的種類是最多的，可以應對各種各樣的疾病。如果把每一種疾病比做一把鎖的話，我們有各種各樣可以配對的鑰匙來打開這把鎖，於是問題就可以迎刃而解。
但是隨著年齡的增加我們的細胞的種類就會越來越少，這樣當不同突變的細胞越來越多的時候，我們的免疫系統就無法針對性的解決這類疾病。這樣疾病就會發生，其中最重要的2種疾病就是癌症和心血管疾病。

02

為什麼癌症患者越來越多？

因為癌症的發病率會隨著年齡的增加而不斷增加。
隨著細胞不斷地分裂，雖然產生癌細胞的概率是一定的，但是隨著年齡的增加，我們分裂次數的增加使得癌細胞越來越多，從而產生癌症的概率就會增加。而隨著年齡增加，有的細胞雖然到了該被清除的時候卻沒有足夠的免疫細胞進行清除的時候，這些細胞就會變成衰老細胞，它們佔著位置卻並不執行對應的功能，就會誘發疾病的發生，心血管疾病的發生就和衰老細胞密切相關。
當我們的免疫細胞功能一切正常的時候，就可以很好的保衛我們的健康，那麼如何保存我們的免疫力呢？這就需要提到我們目前最新的技術—— 自體免疫細胞存儲。

自體免疫細胞存儲的作用

• 抗衰，清除老化死細胞，促進新細胞的生長；
• 抗疲勞，調節亞健康，增加機體活力；
• 預防及治療癌症，免疫細胞具有免疫監視、免疫防禦、免疫平衡作用，可以及時發現、殺滅異型癌變細胞；
• 調節性T細胞可精準保護器官，調節免疫平衡。

原創： 奇點糕奇點網3天前

今年年初，有關檳榔的討論再次登上熱搜，通過一個個驚心觸目的病例，普通人終於發現原來身邊還有這麼一種可怕的疾病，口腔癌。其實，包括口腔癌在內的頭頸癌雖然並不總在話題中心，但兇殘卻並不遜於肺癌、肝癌等癌症大戶。

從臨床數據來看，頭頸癌病程獨特、患者預後差，與之相對的是有限的治療方法和多年來並無進展的生存率。如何突破桎梏，為頭頸癌患者尋一條新的出路是重要的問題。

近日，首個登陸中國的免疫檢查點抑製劑納武利尤單抗再獲中國國家藥品監督管理局批准擴大適應症，適用於治療接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的複發性或轉移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者。

值得一提的是，本次獲批是基於全球III期臨床研究CheckMate 141，在沒有國內臨床試驗的情況下獲批，足見對新療法的迫切需求了。

頭頸癌到底有什麼魔力，值得如此關注？讓我們一同來了解這種特殊的、看得見的惡魔。

看得見的惡魔

頭頸癌是一大類癌症的總稱，指的是始於頭頸部如口、鼻、咽、喉、鼻竇和唾液腺等部位的腫瘤。

雖然看似小眾，但實際上頭頸癌並不罕見。根據世界衛生組織（WHO）報告，頭頸癌是第七大常見癌症，也是第九大致死癌症[1]。而在中國，每年約有13.5萬人患上頭頸癌，死亡病例約7萬 [2]。從癌細胞起源算起，超過90%的頭頸癌為鱗狀細胞癌（SCC）[3]。

頭頸癌的預後很大程度上取決於發病階段。早期患者通過手術、放療治療後預後良好，但是這樣的患者在臨床上只有不到三分之一，典型的頭頸癌病例發現時已經是晚期伴隨淋巴結轉移，放眼全球能實現5年生存的患者不到一半 [3]。

頭頸癌的治療方法以手術、放化療和靶向治療的結合為主，這就意味治療時很可能要在頭臉上動刀子。頭頸癌的特殊發生部位決定了患者必須得面對治療後面部的損傷，以及器官缺失帶來的一系列生活的不便。在諸多媒體報導中，頭頸癌患者被稱為“割面人”。

近二十年來，無論是手術還是放射治療技術都有了很大的進步，患者也得以最大程度地保有器官，但是縱使生活質量有了一些改善，但遺憾的是患者的生存率並沒有顯著的提高 [3]。

這就必須要提到頭頸癌的特殊病程了。頭頸癌極易發生復發/轉移或再發原發腫瘤，其中再發原發腫瘤是導致頭頸癌高死亡率的首要原因，它造成的死亡數比遠端轉移造成的死亡數高3倍 [4 ]。至於為什麼，我們下一節說。

頭頸癌治療遲遲沒有進展，我們對頭頸癌認知的局限必須背鍋。

前文提過，超90%的頭頸部癌症是鱗狀細胞癌，因而很長一段時間裡，科學家是把頭頸癌當作一種相對來說同質性比較高的疾病看待的。但是事實上，頭頸癌異質性很高，這全面影響了頭頸癌預後、治療決策和癌基因的識別。

舉個簡單的例子，提到肺癌，你想到的是什麼？在免疫治療出現之前，毫無疑問，是EGFR、ALK等各種驅動基因和靶向藥，而這些都是基於對肺癌分子生物學的深入理解。在頭頸癌上也是一樣，知己知彼，才能找到製勝的方法。

縱覽近些年的相關研究，科學家們已經發現了一些有參考價值的臨床指標，包括EGFR突變[5]、高危HPV感染、核型[6]等等。但反觀頭頸癌多年沒有進展的生存率，想來目前的科學探索還是遠遠不夠的。

說到底，癌細胞的諸多變化賦予它們的是與免疫系統一爭高下的本事，而打贏這場戰爭，還是要回歸到免疫上。

不平衡的免疫戰爭

先回答之前留下的問題，為什麼頭頸癌這麼容易出現復發/轉移和再發原發腫瘤？

1953年，科學家們提出了一個新的概念，區域化癌變（field cancerization） [7]。他們檢查了很多口腔腫瘤標本，發現腫瘤周圍組織細胞頻繁出現異常，科學家認為這可能就是頭頸癌治療後高複發和多發原發腫瘤的原因。

分子生物學研究發現，這些區域化癌變與癌前病變不同，主要以遺傳學變化為基礎、宏觀上表現得很正常。當手術切除腫瘤的時候，區域化癌變往往位於切除部位的邊緣，成為留在患者體內的“火種” [8]。對患者進行的回顧性研究也證明了這一點[9]。

光有火種當然不夠，腫瘤最終形成還是要取決於它和免疫誰佔上風。

理想條件下，在腫瘤形成之前，新生的癌前細胞就會被免疫系統破壞，也就是所謂的免疫監視（immune surveillance）。癌細胞則有兩大手段來逃避免疫監視，第一降低自己的免疫原性，第二抑制抗腫瘤免疫。

癌細胞能夠通過多種方式“脫掉”被免疫細胞識別的人類白細胞抗原（HLA）[10]，它們也能夠產生轉化因子、白介素等細胞因子，激活STAT1信號通路抑制細胞介導的抗腫瘤免疫[11]。除此之外，就是利用包括CTLA-4、PD-1、LAG3等在內的免疫檢查點。

頭頸癌正是一種非常典型的免疫抑制性癌症。

根據臨床數據，頭頸癌患者的淋巴細胞計數顯著低於正常人[12]，NK細胞活性和抗原遞呈功能受損[13,14]，腫瘤浸潤T淋巴細胞功能缺陷 [15]。

尤其是後者，是臨床治療預後不佳的重要影響因素[16]。

由此可見，免疫應該是戰勝頭頸癌的一道繞不開的關隘。

T細胞、癌細胞和PD-1/L1之間的恩怨情仇我們已經聊過不少，這裡就不再贅述了。已經在多個癌症大殺特殺的免疫治療，是否也能夠在頭頸癌領域取得一席之地呢？

承載希望的征程

對頭頸癌免疫治療的初步嘗試始於2014年，也就是文章最開始提到的CheckMate 141研究。

  CheckMate 141是一項在全球範圍內進行的隨機3期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗單藥對比標準治療針對含鉑治療失敗的複發/轉移頭頸鱗癌患者的有效性和安全性。研究共納入261名患者，隨機2：1分配。試驗組採用納武利尤單抗單藥治療，對照組則選擇標準治療，包括西妥昔單抗、甲氨蝶呤、多西他賽，由研究者擇一而用。

令人欣慰的是，這次我們終於迎來了久違的勝利。

在2015年底進行的中期分析中，納武利尤單抗單藥組的中位OS為7.5個月，1年OS率達到36%；反觀標準治療組，中位OS為5.1個月，1年OS率僅有16.6% [17]。根據這一漂亮數據，CheckMate 141宣布研究提前終止，納武利尤單抗拿到了歐盟和FDA的批文。

2018年，CheckMate 141的兩年隨訪數據公佈，結果更加振奮人心。相較標準治療，納武利尤單抗單藥可降低死亡風險32%，2年OS率幾乎是標準治療組的3倍 [18]！在持久穩定的生存獲益之外，納武利尤單抗的安全性也更好、嚴重不良反應更少。

免疫治療的2年OS幾乎達到標準治療的3倍

在衝破關隘迎來了頭頸腫瘤治療新篇章的同時，CheckMate 651中納武利尤單抗進一步聯手ipilimumab又向復發/轉移頭頸鱗癌的一線標準治療發起挑戰。此前我們也曾介紹過PD-1/L1與CTLA-4兩條通路存協同作用，二者在臨床治療上很可能相輔相成，且納武利尤單抗聯手ipilimumab已在黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌以及非小細胞肺癌捷報頻傳。CheckMate 651是否進一步書寫傳奇，讓我們期待下一個好消息吧。

另外，免疫治療與放射治療的聯合應用也值得關注。此前已有研究者發現，放射治療在本身直接的細胞毒性作用之外，也會改變腫瘤的免疫表型，激活抗腫瘤免疫 [20]。在幾項早期臨床中，免疫治療聯合化療治療局部晚期頭頸癌的安全性已經得到證實[21]，更進一步的III期研究也正在進行中，如果能夠進一步產生生存獲益，那麼對於那些無法耐受化療的患者來說意義重大。

包括新輔助治療在內，免疫治療已經在頭頸癌領域多點開花。之前我們常說，免疫治療正在顛覆整個肺癌治療格局，現在看來把它用在頭頸癌領域也同樣合適。

從認識免疫到擁有免疫治療藥物，科學走過了漫長的百年；現在是坐在巨人的肩膀上騰飛，希望免疫治療一飛沖天。

注：納武利尤單抗在中國大陸僅獲批非小細胞肺癌和頭頸部鱗癌相關適應症，ipilimumab尚未在中國大陸上市。

參考資料：

[1] World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.8. ISBN 978-9283204299.

[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

[3] Leemans CR, Braakhuis BJM, Brakenhoff R H. The molecular biology of head and neck cancer[J]. Nature reviews cancer, 2011, 11(1): 9.

[4] Morris LGT, Sikora AG, Patel SG, et al. Second primary cancers after an index head and neck cancer: subsite-specific trends in the era of human papillomavirus–associated oropharyngeal cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2011 , 29(6): 739.

[5] Chung, CH et al. Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression. Cancer Cell 5, 489–500 (2004).

[6] Hermsen, M. et al. New chromosomal regions with highlevel amplifications in squamous cell carcinomas of the larynx and pharynx, identified by comparative genomic hybridization. J. Pathol. 194, 177–182 (2001).

[7] Slaughter, DP, Southwick, HW & Smejkal, W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 6, 963–968 (1953).

[8] Tabor, MP et al. Persistence of genetically altered fields in head and neck cancer patients: Biological and clinical implications. Clin. Cancer Res. 7, 1523–1532 (2001).

[9] Schaaij-Visser, TBM et al. Differential proteomics identifies protein biomarkers that predict local relapse of head and neck squamous cell carcinomas. Clin. Cancer Res. 15, 7666–7675 (2009).

[10] Ferris R L. Immunology and immunotherapy of head and neck cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(29): 3293.

[11] Leibowitz MS, Andrade Filho PA, Ferrone S, et al: Deficiency of activated STAT1 in head and neck cancer cells mediates TAP1-dependent escape from cytotoxic T lymphocytes. Cancer Immunol Immunother 60:525-535, 2011.

[12] Kuss I, Hathaway B, Ferris RL, et al: Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res 10: 3755-3762, 2004.

[13] Bauernhofer T, Kuss I, Henderson B, et al: Preferential apoptosis of CD56dim natural killer cell subset in patients with cancer. Eur J Immunol 33:119-124, 2003.

[14] Ferris R, Whiteside TL, Ferrone S: Clinical significance of downregulated antigen processing machinery in head and neck cancer. Clin Cancer Res 12:3890, 2006.

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