CAR-T發展之啟示
CAR-T發展之啟示
自1989年人類歷史上第一次提出CAR的概念以來，伴隨著轉基因技術的推進發展，CAR-T已經儼然成為生物製藥最具前景的發展方向之一。在自體CAR-T技術日益成熟的環境下，通用CAR-T憑藉其更一致的產品質控、更親民的成本、更龐大的市場應用等優勢，吸引了諸多公司加入這條新興賽道。不過回顧通用CAR-T發展的這段歷程，通用CAR-T在走向臨床的道路上也是幾經跌宕。
1、通用CAR-T出道即巔峰
2015年11月5日，據英國《每日郵報》報導， Cellectis的通用CD19 CAR-T細胞治療UCAR-T19成功挽救了1歲小女孩Layla的生命，引起社會劇烈反響。
Layla Richards出生14周就確診患有復發性急性淋巴細胞白血病（ALL），傳統治療包括化療及骨髓移植均不奏效，Layla的生命已經進入倒計時，醫生建議安排善終護理。為了挽救年幼的生命，倫敦大奧德蒙街醫院（GOSH）的醫生們和家屬們決定放手一搏，為Layla輸注了來自Cellectis公司的UCART19細胞。在幾個星期過後，臨床跡象表明UCART19細胞治療發揮了作用！
2、首款通用CAR-T的IND獲得美國FDA批准，第一次挫折緊接而來
2017年2月7日，Cellectis公司宣佈UCART123獲得了美國FDA的批准，成為首款獲得美國FDA批准IND的通用型CAR-T。UCART123是一款靶向CD123的CAR-T細胞療法，被開發用於治療急性骨髓性白血病（AML）與急漿樣樹突狀細胞瘤（BPDCN）。同年，自體CAR-T細胞產品獲得美國FDA批准上市。
可惜在隨後開展的臨床試驗中出現“一死一傷”，為通用CAR-T的發展蒙上一層陰影。2017年8月，Cellectis公司報告首位接受UCART123治療的BPDCN患者死亡，首位接受UCART123治療的女性AML患者經歷嚴重副作用；2017年9月4日，美國FDA暫停這兩項試驗的開展；2017年11月6日，美國FDA允許UCART123的兩項I期臨床試驗繼續進行。
3、CRISPR/Cas9基因編輯助力通用CAR-T
2017年11月，2017年癌症免疫治療協會(SITC 2017)年會上，CRISPR Therapeutics公司首次公開報導了多項基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的通用CAR-T候選產品的臨床前研究結果。
CRISPR Therapeutics公司以多款基於CRISPR/Cas9基因編輯技術開發的通用CAR-T候選產品，提示CRISPR/Cas9技術與CAR-T技術可以有機結合，產生更好的療效。尤其是定點插入CAR的CTX101，CTX101被敲除了T細胞受體(TCR)以及1類主要組織相容性複合物(MHC I)，臨床前研究顯示，CTX101具有與自體CAR-T細胞媲美的有效性和安全性。此後，各大機構/企業爭先佈局CRISPR和CAR-T的結合，以開發更方便、更有效和更安全的CAR-T細胞治療，讓通用CAR-T的發展從之前的停滯中再度恢復火熱。
4、第一個非基因編輯通用CAR-T臨床專案
2018年7月，Celyad宣佈FDA已接受該公司的CYAD-101的研究性新藥(IND)申請，以開展CYAD-101聯合化療治療無法切除的結直腸癌患者。這是全球第一個非基因編輯的通用CAR-T臨床專案。
CYAD-101作為Celyad的第一個通用CAR-T細胞產品，其編碼自體CYAD-01 CAR（NKG2D受體）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一種TCR信號傳導的抑制劑。TCR信號傳導負責移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信號可以減少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽與CAR構建體一起編碼，允許通過單個轉導步驟產生通用T細胞。
5、美國FDA批准首個治療NHL的通用CAR-T細胞療法進入臨床
2018年11月27日，Precision BioSciences和Servier共同宣佈，FDA已接受PBCAR0191的IND申請，這是首次評估通用CAR-T治療NHL的美國臨床試驗。
PBCAR0191是一種基於Precision的ARCUS基因組編輯技術開發的通用CD19 CAR-T，其被定位為人類臨床試驗中第一個基因編輯的治療NHL的通用CAR-T候選產品。Precision和Servier在向FDA提交IND申請資料當中包括關於脫靶分析的研究結果和支持消除抗體與宿主相互作用的有力證據，以及支持T細胞基因組編輯生產過程的可擴展性和可重複性問題的材料等。2019年4月17日，Precision宣佈在PBCAR0191的第1/2a期臨床試驗中，首例患者成功給藥。
6、首個通用BCMA CAR-T的IND獲得美國FDA批准
2019年6月4日，Allogene Therapeutics宣佈，美國FDA已批准通用BCMA CAR-T細胞ALLO-715的IND，以啟動聯合CD52抗體ALLO-647針對復發/難治性多發性骨髓瘤的臨床試驗。2020年12月，ALLO-715獲得美國FDA批准另一項IND申請，與γ分泌酶抑制劑(GSI) Nirogacestat聯合，用於復發或難治性多發性骨髓瘤患者（R/R MM）。
ALLO-715是Allogene公司靶向BCMA的AlloCAR-T療法，是治療MM和其他BCMA陽性癌症的潛在療法。它利用Cellectis的TALEN基因編輯技術特異性破壞T細胞受體α鏈和CD52基因座，修飾過的細胞具有較低的TCR介導的移植物抗宿主病風險和對CD52抗體alemtuzumab（清除淋巴細胞）的抗性。
7、iPSC來源的CAR細胞治療獲得美國FDA批准IND
2019年9月3日，Fate Therapeutics宣佈美國FDA已經批准了通用CAR-NK細胞FT596的IND申請。FT596源自克隆主誘導多能幹細胞(iPSC)系，是該公司首個現成的CAR-NK細胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關抗原。自2006年日本京都大學山中伸彌教授團隊重程式設計小鼠成纖維細胞成誘導多能幹細胞(iPSC)後，iPSC技術被廣泛應用於各種領域，包括CAR-T細胞治療。意想不到的是，iPSC來源的CAR-NK細胞率先拿下美國FDA的IND申請，趕超了iPSC來源的CAR-T細胞，奪得頭籌。此前，Fate其他兩款iPSC來源的通用NK細胞已經獲批進入臨床。
8、重大挫折——Cellectis臨床試驗死亡事件
2020年7月6日，Cellectis宣佈UCARTCS1A細胞療法臨床試驗中，一例患者死亡，FDA緊急暫停該試驗，引起軒然大波。消息曝光之後，一度引起各方關注，通用CAR-T安全性可控嗎？通用CAR-T還有未來嗎？UCARTCS1A正在進行的針對復發性/難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的臨床試驗MELANI-01中：一名患者接受接受了2級劑量（DL2）（據報導為300萬個細胞/kg）的UCARTCS1A治療後，經歷了等級未公開的CRS並在第25天死於心臟驟停。隨後該項試驗被FDA喊停。2020年11月7日，Cellectis宣佈美國FDA已經解除UCARTCS1A的臨床擱置。這次臨床事件給我們媒體和行業內各方人士狠狠敲了一個警鐘，CAR-T細胞治療領域仍然是一個嚴謹的醫學領域，需要更專業、更謹慎、更科學的態度。
9、峰迴路轉——美國FDA批准首個iPSC來源CAR-T細胞的IND申請
2020年7月9日，Fate Therapeutics宣佈，美國FDA批准首個iPSC來源的通用CAR-T細胞療法FT819的IND申請。FT819是一款iPSC衍生的CAR-T細胞產品，具有許多首創設計：完全消除了T細胞受體(TCR)的表達，結合一個新的1XX CAR信號域，CAR轉基因定點插入到T細胞受體α恒定(TRAC)位點。
在Cellectis的UCARTCS1A宣佈被FDA暫停臨床試驗後，在各方人士對通用CAR-T保持一定觀望態度時候，美國FDA再次批准了一款通用CAR-T產品的IND申請，這也顯示了FDA對通用CAR-T的態度，通用CAR-T是CAR-T細胞發展的一個重要方向，這也令動盪不安的行業回復平靜。
10、國內通用CAR-T新星湧現
隨著國外通用CAR-T的探索如火如荼，國內不少企業也敏銳地抓住這一新型研發方向，並肩加入全球新藥研發的第一線浪潮。
2021年1月13日，亙喜生物宣佈GC007g注射液已於2020年12月獲得中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 批准開展1/2期臨床試驗，其中II期臨床試驗資料將作為關鍵臨床研究用於支持上市。GC007g是國內首個供者來源異基因CAR-T細胞療法，用於治療以往接受過同種異體移植（HSCT）後復發的 B-ALL 患者。2021年4月2日，亙喜生物宣佈GC007g的1/2期註冊性臨床研究完成首例患者入組。2021年5月27日，博生吉針對CD7靶點的同種異體CD7-CAR-T細胞注射液的臨床試驗申請獲得NMPA受理，該注射液是利用患者幹細胞移植供體的T淋巴細胞生產的一種靶向CD7的CAR-T細胞藥物，適應症為成人異基因移植後復發/難治性CD7陽性血液淋巴系統惡性腫瘤。2021年6月20日，北恒生物開發的抗CD7通用型CAR-T（UCAR-T）細胞治療產品CTD401收到美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的孤兒藥資格認定，用於治療T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL）。儘管許多企業的通用CAR-T管線仍處於臨床前研究階段，但是這也正是展現了通用CAR-T賽道在未來十幾年內的無限潛力。作為行業中人，我們衷心期待賽道上的諸多研發產品能順利走向真正的患者市場，迎來CAR-T產業的光明前景。