CAR-NK治療實體瘤新突破！全球最新臨床進展速覽2025年3/23
近年來，以CAR-T為代表的免疫細胞療法已經在血液腫瘤治療領域取得了顯著進展。然而，CAR-T療法在實體瘤治療中面臨的靶點缺失等局限性，促使科學家探索新的研究方向。在此背景下，CAR-NK細胞療法作為一種新興的免疫細胞療法，逐漸受到全球醫學界的高度關注。近日，美國羅格斯大學劉東方團隊發表的一項關於CD147 CAR-NK治療實體瘤安全性的研究成果引起廣泛關注。研究的結果顯示，針對肝癌模型，CD147 CAR-NK在體內外均表現出顯著的安全性優勢，尤其是神經毒性方面更是表現出極低的有限毒性。這一結果首次為CAR-NK療法的臨床轉化提供了關鍵安全性資料。
CAR-NK細胞療法有哪些核心優勢？
CAR-NK細胞療法是一種新型的免疫療法，它通過基因工程技術將特定的抗原受體（CAR）引入自然殺傷細胞（Nature killer cell，NK）中。NK細胞是人體天然免疫系統的第一道防線，能夠迅速回應並殺死異常細胞。通過CAR技術，NK細胞可以識別特定的腫瘤抗原，從而更精准地攻擊腫瘤細胞。
來源廣泛
無需自體NK細胞，使用現有的NK92細胞系、外周血、臍帶血和誘導多能幹細胞（iPSC）即可大規模生產CAR-NK細胞。
更高的臨床安全性
CAR-NK細胞的壽命較短，從安全性角度而言，這種特性避免了其長期存在於人體可能導致的一系列未知的風險。同時，CAR-NK療法幾乎不會引起細胞因數釋放綜合征（CRS）和神經毒性，且臨床試驗表明無需擔心移植物抗宿主病（GVHD）。
天然的抗腫瘤毒性
經過CAR修飾的NK細胞，保留了通過天然受體識別、靶向異常細胞的內在能力，使異常細胞很難通過下調CAR靶向抗原而逃脫，從而可以避免發生腫瘤逃逸。此外，CAR-NK細胞還可以通過CAR依賴和NK細胞受體依賴的多種作用機制，有效清除某些不表達CAR靶向抗原的異質性腫瘤。
通用性和可及性
NK細胞來源廣泛，使用現有的NK92細胞、外周血、臍帶血和誘導多能幹細胞（iPSC）即可大規模生產CAR-NK細胞。因而，臨床有望大幅縮短生產時間，提供一種“現貨且即用型”產品，且價格相對更低廉，更易被接受。
臨床研究進展概覽
據Clinicaltrials.gov顯示，CAR-NK療法治療癌症相關臨床資訊記錄顯示超100項，適應症覆蓋血液瘤和實體瘤、自免等疾病領域。
▲ CAR-NK細胞療法管線
從管線佈局來看，國內外企業在CAR-NK療法的適應症選擇上呈現出差異化特徵。國外企業多聚焦在血液瘤領域的深度開發，而國內企業則更多押注實體瘤領域的突破。這種差異一定程度上反應了市場需求與技術積累的差異，也展現了CAR-NK在不同疾病領域的應用潛力。同時，除腫瘤以外，國內外均在積極探索自身免疫性疾病等其他領域的創新藥物開發。
血液瘤：技術積墊下的靶點深挖
在血液瘤領域，以Fate、Century、Nkarta為代表的國外企業，將CAR-NK的研發火力集中於多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤等領域，且呈現出靶點聚集。這些管線的核心優勢在於技術複用性高，血液瘤靶點（如CD19、BCMA）的生物學機制相對明確，CAR-NK可以借鑒CAR-T的成功經驗快速推進。
國內也有一部分企業在血液瘤領域佈局有管線，進展稍快的企業包括英百瑞、先博生物和傳奇生物，其相關管線均已進展至1期臨床，其他大多數企業的管線還處於臨床前或IIT研究階段。可以看到，國內企業在血液瘤佈局的管線不管是在靶點選擇，還是在雙靶點技術層面都呈現出創新化優勢。以IBR733為例，官方新聞稿指出，其是一款全球創新的CD33/CLL1雙特異抗體與NK細胞複合偶聯的產品，是國內首例非病毒非基因修飾方法的“現貨型”異體來源的CAR-raNK，其產品結構和治療方法均為國際首創。
實體瘤：國內企業的差異化突圍
在實體瘤治療領域，其臨床進度總體上相較於血液瘤相對緩慢，僅有少部分候選藥物進入臨床階段。但可以看到，佈局實體瘤賽道的企業數量一直在增加，適應症也覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌及乳腺癌等多種實體瘤。國內企業在實體瘤領域展現出更具開拓性的研究思路，肝癌、胃癌等亞洲高發癌種成為主攻方向，而Claudin18.2、GPC3等靶點因在實體瘤中高表達且安全性可控，正成為研發熱點。這類管線的亮點在於差異化的靶點選擇與本土化適應症佈局。
更值得關注的是，國內企業正探索通過CAR-NK與PD-1抑制劑等聯合療法，以打破實體瘤治療瓶頸。
自身免疫疾病：未被充分開發的“藍海”
在自身免疫疾病領域，CAR-NK的探索雖然處於早期，但是展現出一定的免疫調節潛力。國外以Fate、Century為代表，國內先博生物、恩瑞愷諾、榮穀生物等多家企業均在自身免疫疾病領域佈局有CAR-NK管線，涉及系統性紅斑狼瘡等多種疾病。相關資料顯示，全球自身免疫疾病治療市場一直處於增長趨勢，儘管已有藥品上市，但作用疾病不具備針對性、患者回應率低下、副作用大等問題，導致該領域仍存在大量未被滿足的臨床需求。
CAR-NK治療自免的底層邏輯在於，NK細胞具有天然免疫調節功能，同時CAR-NK的炎症因數釋放水準較低，一定程度可避免常見的細胞因數釋放綜合征（CRS），從而降低自免疾病治療中的免疫過度啟動風險。
這一領域的挑戰在於靶點驗證與機制研究不足。例如，如何更好地設計CAR結構以精准調控自身免疫反應？如何平衡免疫抑制與過度殺傷？
技術分化背後的邏輯？
這種國內外區域化創新格局的形成，本質上是資源稟賦與市場需求共同作用的結果。對於國外企業而言，血液瘤商業化路徑清晰，CAR-T的成功為CAR-NK提供了快速複製的範本；而國內的實體瘤患者基數龐大，且傳統療法療效有限，倒逼企業尋求突破，進而催生了差異化的臨床開發策略。儘管路徑不同，CAR-NK的目標仍是解決未滿足的臨床需求。對於國內企業而言，在實體瘤領域的創新優勢需轉化為臨床資料，得到國際認可；而國外企業若想在CAR-NK開發上保持領先，則需要在血液瘤之外拓展適應症邊界。
挑戰與臨床轉化難點
CAR-NK細胞療法在腫瘤免疫治療領域展現出了廣闊的應用前景，尤其是從血液腫向實體瘤及自免疾病等領域拓展的過程中。儘管仍面臨諸多挑戰，但國內外企業正積極尋求突破。
首先是持久性與安全性的平衡。在缺乏細胞因數支援的情況下，持久性不足是CAR-NK療法的主要問題之一。雖然它可能更安全，但它也會限制NK細胞免疫治療的效果。外源性細胞因數已被證明能增加NK細胞的增殖和耐久性，然而，它們也可能導致一些副作用，包括抑制性免疫亞群的生長，如Tregs。
此外，精准識別最佳靶抗原是提升療效、減少脫靶效應的關鍵。NK細胞歸巢到腫瘤部位的效率一直存在爭議。過表達特定趨化因數受體的工程化CAR-NK細胞可以支援CAR-NK細胞更熟練地歸巢至腫瘤組織。
複雜的免疫抑制腫瘤微環境也是影響CAR-NK細胞發揮效力的主要障礙。實體瘤細胞外基質的緻密結構會影響CAR-NK的浸潤效率；TGF-β等抑制因數也會顯著削弱NK細胞的殺傷活性。通過引入NK特異性共刺激信號域增強啟動閾值、聯合光熱療法提升穿透能力等策略，有望克服這一挑戰。
新興技術驅動CAR-NK反覆運算升級
CAR-NK療法的未來發展需要與新興技術深度融合。其中，iPSC技術正重塑CAR-NK的研發范式，成為其規模化應用的核心驅動力。iPSC技術自2006年誕生以來，憑藉其無倫理爭議、無限增殖、多向分化等優勢，成為藥物研發領域的一大突破。與傳統NK細胞來源（如外周血或臍帶血）相比，iPSC衍生的NK細胞具有同質性強、無限擴增和基因編輯便捷的優勢，可標準化生產“現貨型”產品。此前，2025年1月，Cell子刊 Cell Reports Medicine上發佈了一項重磅研究成果。中國科學家團隊開發出全球首個四重基因編輯的iPSC來源CD70-CAR-NK細胞療法（70CAR-iNK）。該CAR-iNK療法可以有效靶向腫瘤細胞和同種異體 T 細胞，同時實現廣泛的腫瘤類型覆蓋、優越的增殖能力、增強的抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）以及對同種異體 T 細胞排斥反應的抵抗，在克服目前細胞治療的局限性方面具有巨大潛力。未來，iPSC技術與基因編輯、AI預測模型的結合將進一步提升CAR-NK的功能設計。
除了新興技術進一步賦能CAR-NK之外，其與CAR-T等多種療法聯合治療策略的協同效應也將成為突破實體瘤的關鍵路徑之一。CAR-NK與CAR-T的序貫使用，可形成“先天免疫+適應症免疫”的互補優勢；聯合PD-1抑制劑與介入化療，則可從多維度突破腫瘤防禦，增強CAR-NK療法綜合療效。
結語
總的來說，作為一種新型的細胞免疫療法，CAR-NK細胞療法展現出廣闊的應用前景和巨大的發展潛力。不過，目前CAR-NK大多還處於早期臨床及臨床前階段，很多技術尚在探索，還需要積攢更多的臨床試驗資料。