NK細胞“抗癌手”的臨床效果的增加，科學家們來給它“上裝備”
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在全球範圍內，癌症都是死亡的主要原因之一，每年約有1000萬人因癌症而死亡。雖然免疫療法方面的研究已經取得了巨大進展，但仍然有很大一部分癌症患者對這些治療存在原發性或繼發性耐藥。將自然殺傷細胞（NK細胞）與T細胞不同，它們可以逃避免疫排斥並且不會誘發細胞因數風暴，因此NK細胞成為了癌症免疫治療劑的優質候選者。不過，要將NK細胞應用于高效的腫瘤治療，還有許多問題需要解決。
來自法國Innate Pharma公司的研究人員及其合作者在《The Journal of experimental medicine》發表了題為“Bringing natural killer cells to the clinic”的文章，重點介紹了增強NK細胞抗腫瘤作用的方法，並為完善癌症免疫療法提出了策略。
NK細胞是先天性淋巴細胞，成熟後就會在外周血中迴圈，扮演著體內巡邏兵的角色，另外，它也可能變成組織駐留的NK細胞。NK細胞也是細胞毒性效應細胞，它可以識別和裂解應激細胞，例如腫瘤細胞。NK細胞在行使功能時，會受到一系列抑制性和啟動性受體的嚴格調節，使它們能夠在殺死腫瘤細胞的同時不傷害正常細胞。腫瘤細胞可能會出現HLA I類分子表達的減少，NK細胞可以據此將它們識別為優先靶標。NK細胞表達HLA I類特異性抑制性受體，例如殺傷細胞Ig樣受體（KIR）和NKG2A，可阻斷其針對HLA I+類細胞的效應功能。
此外，NK細胞效應功能的觸發還需要啟動NK細胞受體，來識別腫瘤細胞膜上表達的配體。大多數成熟的NK細胞還表達CD16a（FcRIIIA），這是一種IgG Fc區的低親和力受體，可能有助於抗腫瘤抗原IgG1 mAb的治療。
NK細胞有哪些作為抗癌能手的特性呢？
它們能夠殺死缺乏HLA I類分子而被T細胞忽略的腫瘤細胞；
它們不需要提前進行抗原特異性致敏就能發揮效應功能；
它們不會導致移植物抗宿主病（GvHD）；
在識別靶標時，NK細胞可分泌促炎細胞因數，例如具有直接抗腫瘤作用的IFN-和TNF-，還可分泌趨化因數（CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、XCL1和IL-8）以及生長因數（FLT3配體和GM-CSF），它們有助於適應性免疫反應的發生、定向和維持。
在癌症患者中利用NK細胞具有雙重優勢：誘導腫瘤細胞殺傷、參與針對腫瘤細胞的多細胞免疫反應。NK細胞的抗腫瘤功能已經在體外使用人細胞，並在小鼠體內對所有組織型的腫瘤細胞進行了證明。從這些研究中可觀察到，患者的臨床預後與腫瘤床的NK細胞浸潤或外周NK細胞的細胞毒性之間存在相關性。
在過去二十年中，人們開發了各種方法來利用NK細胞控制腫瘤的生長。臨床研究表明，輸注NK細胞的免疫療法是安全的，在造血惡性腫瘤的臨床前或臨床研究中取得了令人鼓舞的結果。
增強NK細胞抗腫瘤反應的方法
雖然NK細胞已經很強大了，但是為了更高效更安全地抗擊癌症，科學家們想出了種種策略來給它“上裝備”：
CAR-NK細胞療法
NK細胞輸注是第一個針對癌症患者開發的NK細胞治療方法。第一個臨床試驗是基於細胞因數啟動的自體NK細胞，但其臨床療效並不令人滿意。隨後，其他造血系統疾病和實體瘤與化療相結合的臨床試驗表明，同種異體NK細胞輸注是安全的，並且在某些情況下也是有效的。
NK細胞的單打獨鬥也許有些不盡如人意，可以找個幫手嗎？嵌合抗原受體（CAR）-T細胞治療急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的成功可謂打開了新世界的大門。
經過各個研究團隊的努力，CAR-NK細胞擁有了豐富的來源，例如永生化細胞系（NK-92）、外周血單核細胞、臍帶血、造血幹細胞和祖細胞以及誘導多能幹細胞（iPSC）。
近年，HLA錯配的抗CD19 CAR-NK細胞在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的1/2期試驗中顯示出顯著的臨床療效。iPSC衍生的抗CD19 CAR-NK細胞在復發/難治性B細胞淋巴瘤的1/2期臨床試驗中也表現出令人鼓舞的結果。
2.CIML NK細胞療法
將細胞因數啟動與IL-12、IL-15和IL-18組合，用於誘導NK細胞的體外擴增，可使其獲得強大的細胞毒性特性，這些NK細胞稱為細胞因數誘導的記憶樣（CIML）NK細胞。在臨床前模型中輸注後，與傳統NK細胞相比，CIML NK細胞表現出優越的反應和更高的持久性。有研究發現，接受單倍體細胞移植和來自同一供體的CIML NK細胞的急性髓細胞白血病（AML）患者有顯著的反應。
3.免疫檢查點抑制劑
NKG2A是NK細胞和T細胞共有的抑制性細胞表面受體。其配體HLA-E是一種非經典的MHC I類分子，在許多實體瘤和血液系統惡性腫瘤中高表達。Monalizumab是一種專門針對NKG2A的免疫檢查點抑制劑，與單獨使用durvalumab相比，在不可切除和化療耐藥的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，其與durvalmab聯合使用顯示出無進展生存期（PFS）延長。
4.刺激和接合NK細胞
近20年前，NK細胞刺激性細胞因數IL-2被批准用於治療幾種惡性腫瘤。然而，由於其半衰期短、毒性嚴重，所以療效有限。不過，研究人員開發出的修飾策略正在解決這些問題，例如聚乙二醇偶聯、與腫瘤靶向抗體的融合，以及受體結合親和力的改變。IL-15能夠啟動NK和CD8+T細胞，同時保留調節性T細胞的活性，因此被引入了癌症治療。與IL-2相比，它顯示出更高的安全性，但體內療效有限。最近出現了一種創新策略，即一種與腫瘤相關蛋白酶底物連接的IL2受體鏈掩蓋的IL-2前藥，它可以有效靶向腫瘤浸潤淋巴細胞，最大限度地降低全身毒性。NK細胞接合劑是免疫細胞治療中新型治療分子的代表，它們可以通過靶向多種細胞因數受體或NK細胞受體，來增強NK細胞的活化。
療法的未來在於聯合治療方法，例如將NK細胞輸注與免疫檢查點抑制劑或NK細胞銜接劑相結合。而且還需要考慮到腫瘤微環境中存在的限制NK細胞抗腫瘤功能的因素。可參考今年發表的NK細胞綜述的解讀：《Nature》子刊：NK細胞療法需求在增加，非常適合同種異體臨床。最後，我們還需要對實體瘤中的NK細胞療法進行評估，因為需要更清楚地瞭解導致招募和啟動的機制，才能為患者帶來最大的臨床益處。
參考文獻
1、Chiossone,L.,&Vivier,E.(2022).Bringingnaturalkillercellstothe clinic.TheJournalofexperimentalmedicine,219(10),e20220830. https://doi.org/10.1084/jem.20220830