幹細胞衍生外泌體或是多囊巢綜合征“良方”

多囊巢綜合征（PCOS）是導致肥胖與胰島素抵抗的“元兇”之一，也是女性生育路上的巨大攔路石，而近日芝加哥大學研究者發現，間充質幹細胞（MSC）的“附贈品”—外泌體或能改善巢功能，恢復女性生育能力，為與PCOS相關生育問題作鬥爭的女性帶去了新的希望。

儘管不像乳腺癌、巢癌那麼讓人聞風喪膽，但多囊巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的確是6%-20%育齡女性的噩夢[1]。這是一種由內分泌及代謝異常導致的，以慢性無排（排功能紊亂或喪失）和高雄激素血症（體內男性激素產生過剩）為主要特徵的疾病。沒有（或稀發）排，自然讓受孕變得困難，據國外資料顯示：大約75%的PCOS患者有不孕症狀。此外，PCOS還可能伴有月經稀發或閉經、多毛、胰島素抵抗、肥胖與痤瘡等症狀。

許多人在確診PCOS後都想弄清原因，但遺憾的是，時至今日，這仍是一種病因尚未完全闡明的疾病。治療方法多以激素代替療法為主，雖能控制病情但仍無法根治PCOS，且可能伴隨血栓風險增加等副作用。為打破這種困境，科學家也一直在尋求其他方法，幹細胞療法便是其中一種。

此前，芝加哥大學研究者就發現間充質幹細胞（MSC）能通過分泌因數來逆轉PCOS的進程，但彼時的他們並未弄清其中機制，如今研究者終於發現：MSC衍生細胞外囊泡（此處主要指代外泌體）可能是治療的“主攻手”，它能調節雄激素產生並恢復生育能力的主要分子，改善巢功能，有望成為PCOS患者的治療新選擇。

文章于7月發佈於《INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES》（影響因數：5.6）

幹細胞“附贈品”是多囊巢綜合征“良方”？

“旁分泌效應”是間充質幹細胞的重要機制，它讓MSC猶如身體裡“分散式發電站”，在適宜的時間、地點，將各種細胞因數發往身體各處。而外泌體，便是其中關鍵“傳輸者”之一。

間充質幹細胞分泌組概述

別看它直徑只有40-160nm，內裡卻“乾貨滿滿”，通常含有：miRNA、mRNA、IncRNA和各類分泌因數等諸多“貨物”。而這些“貨物”在芝加哥大學看來，極有可能是PCOS疾病的“良藥”。此前就有研究發現：巢內慢性炎症增加是PCOS發病機制的重要因素。而外泌體在完成細胞間傳遞後，能實現免疫調節、抗炎、抗凋亡和抗纖維化等功能，因此極具治療PCOS的潛力。

為了證實這種猜測，研究員在體外細胞模型中研究MSC衍生的外泌體對雄激素產生的影響，並發現：這個頭小小的“快遞員”，能夠減少H295R細胞中雄激素的產生途徑，以調節PCOS模型中的雄激素水準。

 

MSC來源的外泌體對體外細胞模型中雄激素產生的影響

隨後，研究者轉戰體內實驗，通過巢內或靜脈注射將MSC衍生的外泌體注射到PCOS小鼠模型中，以比較PCOS相關參數（如生育與代謝）。他們先是證實這些外泌體可以調節PCOS小鼠模型的代謝、改善巢功能。後又發現MSC衍生外泌體在恢復生育能力上也大有可為。他們用一隻健康雄性小鼠與兩隻雌性小鼠，以每只雌性小鼠的懷孕小鼠數計算懷孕率、結果雖然原PCOS小鼠模型已被證明不孕，但經過靜脈和巢內注射MSC衍生的外泌體治療後，它們恢復生育能力，並產下了健康的幼崽。

在PCOS小鼠模型中通過MSC衍生的外泌體治療恢復巢功能

有意思的是，靜脈注射在調節代謝異常（如葡萄糖水平）方面更有效，但在恢復生育能力方面效果稍遜於巢內注射。而MSC衍生外泌體在代謝上的調節作用也有望成為調節PCOS相關肥胖症的新解法。

那麼，MSC的附贈品——外泌體究竟是怎麼完成這些功效的呢？

研究者們認為，IL-10是其中的關鍵分子。這是一種抗炎細胞因數，前文我們曾經提到：巢內慢性的炎症是PCOS發病機制的重要因素，而IL-10能調節炎症，以達到逆轉PCOS病情的效果。

IL-10與外泌體之間稱得上是“黃金搭檔”，有研究證實：IL-10細胞因數在“自由狀態”下的穩定性明顯低於被外泌體包封狀態下的，原因是：外泌體的包封能保護細胞因數並有助於細胞因數遞送到靶細胞，而IL-10的存在也有助於外泌體本身的活性。

總而言之，這項研究證實了MSC衍生外泌體對PCOS的治療潛力，為與PCOS相關生育問題的女性帶來了新的希望。

 

幹細胞

守衛女性“生育權”

長期以來，多囊巢綜合征、巢早衰與巢癌等問題一直困擾著諸多家庭。這些疾病既影響著女性健康，也阻礙著女性邁向母親—這一人生新階段。為此，全國各地的研究者們竭力研究，並逐漸開闢出一條以幹細胞為主道的研究之路。

這條道路延伸出若干分支，我們能看到2018年，第100屆內分泌學會年度會議公佈了一則利用“自體骨髓幹細胞治療年輕女性巢早衰”的研究結果，其中，2名患者在注射幹細胞3個月後，血清激素水準開始顯著增加，效應至少維持了一年，更重要的是，她們的更年期症狀也有所消除。另外還有6名參與者恢復了正常的月經週期。

幹細胞治療後，巢體積、各級泡數等都明顯增加

在與我們隔海相望的日本，研究者則是利用誘導多能幹細胞（iPSC）誘導出了具有攻擊癌細胞能力的NK細胞，這些NK細胞最後被注入一位已在腹腔擴散、抗癌藥物失效的巢癌患者體內，據稱，這位50歲女性至今未出現嚴重副作用。鑒於此，本次臨床試驗還將對18例巢癌患者進行治療，以共同驗證療效的安全、有效性。

而更類似於科幻橋段的——全球首個由iPSC衍生的巢類器官也已誕生在美國。該研究的主導者，Wyss研究所及哈佛醫學院Merrick Pierson Smela博士對此表示：“我們所開發的全人源巢類器官發育速度比現有的人/鼠雜交方法要快好幾倍，按照我們的方法，可複製人類巢器官的許多關鍵功能。這標誌著人類在女性生殖健康研究領域邁出了重要一步。在未來，類似的技術或許還可以治療不孕症。”

這種巢類器官可支援細胞成熟、發育泡並分泌性激素

可以看到，全世界都在為攻克巢問題而奮力向前，我們也期待著這些研究會不斷推進，邁入臨床，並最終捍衛女性的“自主生育權”，為萬千家庭帶去福音。

憑藉再生修復、抗炎與抗凋零等功能，幹細胞成為了修復女性青春之源——巢的希望之星。而這還只是幹細胞治療疾病的冰山一角——從自身退行性疾病到心血管疾病，再到自身免疫性疾病，再生醫學為我們描繪了一個值得期待的未來。在那一天，“自身細胞”即是治病良藥，而無數病人也可以脫離原本的疾病牢籠，走向自由且健康的明天。

 

參考資料：

[1]《多囊巢綜合征診治路徑專家共識（2023）》.

[2]Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles to Treat PCOS. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10342552/