1423人參試臨床表明：NK細胞在腫瘤微小病灶治療以及防復發、轉移中發揮關鍵作用
隨著腫瘤免疫研究的進展,今後將會有越來越多利用免疫機制的治療藥物和方法進入臨床, 造福腫瘤病人。NK 細胞作為可以直接殺傷癌細胞的免疫細胞,如何在腫瘤綜合治療中發揮作用,特別是對腫瘤微小病變,以及腫瘤復發/ 轉移中發揮功效,有待深入臨床研究。
義大利國家腫瘤研究所Demichi博士回顧分析了1173名接受了手術治療的乳腺癌病人和250名非手術乳腺癌病人的生存時間，發現手術病人有兩個死亡高峰，分別出現在第3年和第8年，而非手術病人只有一個死亡高峰出現在第4年。因此，部分病人甚至可能因為手術而加速腫瘤的復發和轉移，導致病人生存時間縮短。動物研究表明，手術促進癌細胞轉移，降低生存率，其原因部分與手術本身有關。近年研究表明，免疫細胞功能障礙與手術後復發轉移密切相關。 NK細胞作為先天性免疫細胞，在外傷、手術以及危重狀態時會出現嚴重的功能障礙。NK細胞功能障礙的程度和時間與損傷強度有關。 NK細胞功能障礙可以是一過性的，但其生物學影響則可能長期持續，包括對感染和損傷修復的影響。 研究表明，手術切除實體瘤可能增加腫瘤復發、轉移甚至死亡風險。早在1913年就已觀察到腫瘤手術切除與轉移的關係，但是直到近年的研究才發現細胞免疫功能障礙在其中所扮演的角色。特別是圍手術期NK細胞功能障礙與腫瘤手術後的復發和轉移密切相關。
研究證實，NK細胞功能在手術後第1天已經降低，並與腫瘤的轉移程度相關。 腫瘤病人復發率也與術後NK細胞功能障礙程度密切相關。因此，在圍手術期使用增強免疫功能的細胞因數，如IL-2、GM-CSF、TNFa、IFNα等可以降低手術後腫瘤的復發和轉移。鑒於這些細胞因數都有增強NK細胞活性的功能，進一步驗證了NK細胞在防禦腫瘤手術後復發和轉移中的作用。 手術後NK細胞功能障礙的機制複雜，涉及手術後血液高凝狀態，釋放抗炎性反應因數和免疫抑制性細胞增加等。對這些機制的深入研究，將有利於開發腫瘤圍手術期免疫治療的新方法，降低腫瘤手術後的轉移和復發，提高腫瘤病人治療效果和預後。 總之，鑒於腫瘤病因/ 病理機制的複雜性,使任何單一腫瘤治療方法都有其局限性。因此,需要揚長避短, 綜合治療。手術是實體瘤的重要治療方法,特別是 對減輕腫瘤負荷具有非常重要的作用。 但是,手術本身以及其對機體免疫功能的影響,又可能引起和促進腫瘤的復發和轉移。特別是圍手術期 NK 細胞功能障礙與術後腫瘤復發/ 轉移密切相關,因此,儘量減少手術對機體免疫功能的影 響,以及術後儘早提高和恢復免疫功能,包括開展 NK 細胞等免疫細胞治療,對於預防和控制復發/ 轉移,提高治療效果具有積極意義。
NK細胞抗腫瘤的主要原理穿孔素：
⑴ 穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細胞的介質，從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細胞。
⑵ NK細胞毒因數： NK細胞可釋放可溶性NK細胞毒因數，靶細胞表面有NKCF受體，NKCF與靶細胞結合後可選擇性殺傷和裂解靶細胞。
⑶ TNF： 活化的NK細胞可釋放TNF-α和TNF-β（LT）， TNF引起細胞死亡過程要明顯慢於穿孔素溶解細胞的作用過程，但這也足以證明它可以攻擊癌細胞。
4、ADCC：
表達IgGFc受體的NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等，通過與已結合在病毒感染細胞和腫瘤細胞等靶細胞表面的IgG抗體的Fc段結合，而殺傷這些靶細胞的作用。
5、分泌細胞因數：
活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因數，發揮調節免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。
NK細胞抗腫瘤應用案例
1.緩解率75%，針對EGFR突變的肺癌效果顯著 EGFR突變的肺腺癌患者，往往對化療反應不佳，導致預後不良。而在東亞人中，超過40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。 一項發表在《 Precis Clin Med 》上的臨床研究，調查了NK細胞聯合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評估反應率和無進展生存期（PFS）。
結果表明，NK細胞聯合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認為EGFR突變的腫瘤細胞大量增殖，刺激了NK細胞的超活躍狀態，從而可能逆轉了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。
2.針對HER2陽性實體瘤的臨床觀察
靶向HER2與化療聯合被認為是治療過度表達HER2的晚期乳腺癌和胃癌的標準護理。近年來已有抗HER2藥物獲得批准，如曲妥珠單抗。雖然曲妥珠單抗治療取得了顯著進展，但同樣面臨耐藥的問題，因此需要尋求增強當前的治療方法。 一項發表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK細胞聯合曲妥珠單抗治療難治性HER2陽性患者，以增強曲妥珠單抗的療效。該研究分Ⅰ期和Ⅰb期進行。
在I期研究中，22名患者中有12人疾病穩定（SD）；其中7名受試者的SD持續到第4週期。 在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名達到SD，而佇列B中的1名受試者有PR。 達到PR的是一名55歲女性，患有轉移性激素受體陽性、HER2陽性轉移性乳腺癌，之前曾接受過多種化療、抗HER2和激素治療。她在連續2個週期的NK細胞輸注後達到PR，並在第8週期NK細胞治療後保持PR。
臨床研究總反應及PR患者CT圖像 研究結果表明，NK細胞療法與曲妥珠單抗聯合治療難治性HER2陽性患者是安全的，並且在約四分之一的患者中實現疾病穩定。
3.NK細胞直面肝癌，控制率高達71.4% 目前肝癌的主要治療手段為手術切除，由於患者確診時大多已處於中晚期，預後較差，有時會採用放射治療和介入治療。對部分不適合手術的患者，只能採用保守治療，效果並不理想。 據研究發現， 在原發性肝癌組織中，NK細胞數量明顯比其它正常組織中要低，且NK細胞的活性顯著降低，而體外培養的NK細胞對肝癌細胞表現出明顯的殺傷作用。 因此，NK細胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應用價值。 發表在《 Journal of Modern Oncology 》雜誌上的一項前瞻性研究中，中國研究團隊對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，並對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。
研究結果表明， 在經過NK細胞治療後，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率達71.4%。 並且從療效來看，接受療程多的患者療效優於接受療程數少的患者。在治療前後，患者均無不良反應出現，充分說明NK細胞治療的安全性和有效性。NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因數和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。這也就不奇怪為什麼防癌、抗癌、提高免疫力乃至於抗衰老都有NK細胞的身影了，體內的每一個NK細胞都是一個頑強的戰士他們是先天性免疫系統的組成部分，為身體免疫系統的第一道防線。諸多臨床研究表明，在多種腫瘤微環境中如黑色素瘤、神經母細胞瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鱗癌以及非小細胞肺癌等，NK的浸潤與患者更好的總生存率有關。