“現成”的CAR-NK療法顯著抑制胰腺癌生長
“現成”的CAR-NK療法顯著抑制胰腺癌生長
2022年1月22日/醫麥客新聞 eMedClub News/–近日，CytoImmune宣佈，其和City of Hope合作開發的以前列腺幹細胞抗原（PSCA）為靶點的“現成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌，該研究結果發佈在國際胃腸病領域權威雜誌《Gastroenterology》上。
胰腺癌（PC）是最致命的癌症之一，其5年總生存率為9%，一般很難治癒。PC通常被發現時即為晚期，對標準化療僅產生適度反應，它是癌症相關死亡的第三大原因。隨著研究的深入，人們發現大約60-80%的PC表達前列腺幹細胞抗原（PSCA），在胃癌、膀胱癌、前列腺癌和一些其他肺癌環境中也是如此。為了尋找更有效和創新的實體瘤治療方法，一種針對PSCA的嵌合抗原受體（CAR），用於轉導到人類自然殺傷 （NK）細胞中。NK細胞自發殺死液體和實體腫瘤，而不考慮MHC（主要組織相容性複合體）自身抗原的表達。在人體內，NK細胞利用內源性IL-15來發展、存活、擴增和啟動對抗腫瘤細胞。研究者們將一種可溶性、可分泌形式的IL-15摻入PSCA CAR構建體本身，然後以約50%的轉導效率轉導到從臍帶血中獲得的NK細胞中。轉導的NK細胞表達針對PSCA的CAR，並在體外分泌可測量量的人IL-15蛋白。PSCA CAR-NK細胞可以在大約16天內體外擴增超過1,000 倍，並保留它們的表達和它們在體外特異性殺死PSCA(+) 腫瘤細胞靶點的能力。研究結果顯示，當針對PSCA(+)人胰腺腫瘤細胞系(Capan-1)時，PSCA CAR-NK細胞產生更多的TNFα、IFNγ和CD107a，這證明了sIL-15與PSCA CAR-NK細胞的共表達顯著增強了它們對胰腺腫瘤細胞的細胞毒性功能。隨後在轉移性人胰腺癌的動物模型中，重複輸注來自可行冷凍的人源PSCA CAR-NK細胞能夠在沒有更明顯副作用的情況下可以抵禦胰腺腫瘤細胞，從而延長生存時間。
工程化NK細胞治療癌症的機會
自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK細胞）細胞在人體的先天免疫系統中起著重要的作用，早在上個世紀70年代，科研人員就對它們進行了描述，但直到最近的15年，人們才逐漸瞭解NK細胞在幫助抗擊癌症和其它疾病方面的複雜性和治療潛力。與其他免疫細胞不同，NK細胞是一類無需預先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的淋巴細胞，具有廣譜的抗腫瘤作用。NK細胞表面標誌的特異性是相對的，是表達啟動受體和抑制受體的隨機組合。通過不同受體表達的刺激信號與抑制信號的平衡使NK細胞表現出對靶細胞的應答或耐受。這是NK細胞區別於T細胞相關腫瘤免疫治療的一大優勢。另一優勢在於，NK細胞能夠靶向主要組織相容性複合體（MHC）缺失的腫瘤細胞，通過釋放細胞毒性穿孔素和顆粒酶，從而誘發腫瘤細胞凋亡；亦可通過分泌一系列細胞因數，如γ干擾素（IFN-γ）及腫瘤壞死因數（TNF）等，調節免疫反應而間接殺傷腫瘤細胞。因此，NK細胞在抗腫瘤免疫細胞治療中具有巨大的潛力。
關於NK細胞與在癌症免疫治療中的臨床前研究還顯示，NK細胞在臨床應用中表現出較高的安全性。例如，CAR-NK細胞沒有出現嚴重的移植物抗宿主病(GVHD)以及高級別細胞因數風暴。同時NK細胞分泌的PD-1水準較低，免疫抑制作用較小，這使NK細胞成為抗實體瘤的理想候選細胞。
目前，眾多企業參與NK細胞的研發，且各種提高NK細胞效應功能的途徑已經被開發。NK細胞療法現已經成為一個炙手可熱的領域。
目前國際上NK細胞療法賽道的領跑者有Fate、Celularity、Cellectis等公司，國內也有多家企業參與，大部分為iPSC來源的NK療法，例如星奕昂、中盛溯源、艾凱生物、賽元生物、加科思、百濟神州等。
Fate
Fate是國際上開發NK細胞較早的企業，管線內有多款iPSC來源的NK細胞候選產品。其“現成”的、iPSC衍生的CAR-NK候選產品FT536的研究性新藥（IND）申請日前已獲FDA批准。
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Nkarta
Nkarta是一家臨床階段生物製藥公司，擁有多款NK細胞候選產品，其中進展較快的有治療復發/難治性急性髓系白血病的NKX101，以及剛獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床試驗的IND許可的CAR-NK產品NKX019，該藥物主要用於治療復發性/難治性B細胞惡性腫瘤。
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ImmunityBio是一家處於臨床階段的免疫治療公司，該公司NK細胞治療候選產品已經在臨床試驗QUILT88中成功給藥。 推薦閱讀：“全球最富醫生”黃馨祥創辦的公司開發的NK細胞療法迎來第一百位患者丨醫麥猛爆料 隨著研究的深入和技術的積累，NK細胞也吸引了國內眾多開發商的佈局和投資。
國健呈諾
國健呈諾是一家以基因和細胞治療、人工智慧為核心技術平臺,專注於腫瘤治療研發,尤其是CAR-NK細胞治療實體腫瘤。目前，其針對晚期上皮性卵巢癌治療的“靶向間皮素（MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”的臨床試驗申請已被CDE受理。 推薦閱讀：國內首例，國健呈諾異體“現貨型”CAR-NK細胞注射液治療實體瘤臨床申請獲國家藥監局受理丨醫麥猛爆料
百濟神州
百濟神州是一家全球性、商業階段的生物科技公司，目前正與iPSC來源的NK細胞療法公司Shoreline開發並商業化一系列基於NK細胞療法的產品組合，用於治療各類惡性腫瘤。
普米斯生物與艾凱生物科技
普米斯與艾凱生物科技近期正式達成全球戰略合作，利用艾凱的iPSC NK細胞治療技術和普米斯的臨床前研發和臨床能力共同開發兩款針對實體瘤的iPSC-CAB-NK細胞治療產品。
參考資料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/city-of-hope-and-cytoimmune-announce-study-demonstrating-novel-off-the-shelf-chimeric-antigen-receptor-car-natural-killer-nk-cell-based-therapy-against-pancreatic-cancer/