加快再生醫學療法研發和上市的註冊機制研究
加快再生醫學療法研發和上市的註冊機制研究
摘 要·Abstract
美國FDA 針對所有治療嚴重疾病的化學藥品和生物製品制定了4 種加快註冊政策：快速通道資格、突破性療法資格、優先審評資格、加速批准。除了適用於以上加速政策外，為促進再生醫學療法的研發和加快審評，以解決嚴重疾病患者未滿足的醫療需求，FDA 專門為治療嚴重疾病的再生醫學療法制定了一種加快政策再生醫學先進療法認定。本文將主要介紹美國針對再生醫學療法的5 種加快註冊的激勵政策，尤其是再生醫學先進療法認定。並且對我國新修訂《藥品註冊管理辦法》修訂前後的加快藥品註冊程式進行比較。
The US FDA has launched four expedited regulatory programs for serious conditions for chemical drugs and biologics, including fast track designation, breakthrough therapy designation, priority review designation, and accelerated approval. In addition to these expedited programs, to facilitate development and regulatory review of regenerative medicine therapies intended to address unmet medical needs in patients with serious conditions, FDA introduced “regenerative medicine advanced therapy” (RMAT) designation for regenerative medicine therapies. This article mainly introduces five expedited programs for regenerative medicine therapies, particularly the RMAT designation, and compares these programs with those in China in place before and after issuance of the newly-revised Provisions for Drug Registration.
再生醫學領域發展迅速，在治療嚴重疾病方面特別是對於未滿足醫療需求的患者具有巨大的應用潛力。2020 年， 美國FDA 定稿了《用於嚴重疾病的再生醫學療法的加速計畫行業指南》（Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions Guidance for Industry）[1]。該行業指南由生物製品審評與研究中心（Centerfor Biologics Evaluation and Research，CBER） 起草， 旨在促進再生醫學療法的研發和加快審評，以解決嚴重疾病患者未滿足的醫療需求。該行業指南是在2014 年美國FDA 的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 和CBER 聯合發佈的針對所有嚴重疾病的化學藥品和生物製品加速審評政策的基礎上進一步制定的。除了適用於所有治療嚴重疾病的藥品的快速通道資格、突破性療法資格、優先審評資格、加速批准4 種途徑外， 新增了一種專門用於再生醫學療法的再生醫學先進療法認定（regenerative medicine advanced therapy，RMAT）。根據2015~2020 年美國CDER的年度審評報告顯示，當年批准的新藥有60%~73% 在研發和審批過程中至少使用了一項加快研發和審評的政策。其中2020 年度審評報告顯示[2]，68%（36/53）批准的新藥在研發和審批過程中至少使用了一項加快研發和審評的政策。32%（17/53） 獲得快速通道資格，42%（22/53） 獲得突破性療法資格，57%（30/53）獲得優先審評資格，23%（12/53）獲得加速批准。相比之下，再生醫學先進療法認定和加速政策的應用經驗比較有限。本文主要介紹美國針對再生醫學療法的5 種加快註冊的激勵政策，尤其是再生醫學先進療法認定。並且對我國新修訂《藥品註冊管理辦法》修訂前後的加快藥品註冊程式進行比較。
1 再生醫學療法的定義
美國《聯邦食品藥品和化妝品法案》506（g）（8）中規定，再生醫學療法包括細胞療法、基因療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及上述類型的組合產品。該法案對再生醫學療法的概念範圍進行了限定，不包括《公共衛生服務法案》第361 節和《聯邦法規彙編》第21編第1271 部分所規定的產品。《用於嚴重疾病的再生醫學療法的加速計畫行業指南》將對細胞和組織產生持續影響的基因療法，包括基因修飾的細胞療法包含在再生醫學療法的範圍之內[1]。以上產品由FDA 的組織和先進療法辦公室（Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT）進行審評，截至2021 年2 月5 日，OTAT 共批准了19 個產品上市。主要包括用於造血前體細胞移植的異體骨髓血細胞、用於修復軟骨的自體軟骨細胞、用於改善法令紋的自體成纖維細胞、用於治療黏膜牙齦症狀的異體角質細胞、用於治療黑色素瘤的溶瘤病毒、用於治療轉移性前列腺癌的細胞療法、用於治療白血病和（或）淋巴瘤的嵌合抗原受體T 細胞、用於治療視網膜色素變性的腺相關病毒載體基因療法、用於治療運動神經元存活基因1（SMN1）基因突變的脊髓性肌萎縮症的基因療法等[3]。除用於造血前體細胞移植的異體骨髓血細胞外，其他11 個產品詳見表1。
2 加快政策
近年來，細胞療法和基因療法發展較快，批准上市的產品數量卻非常少。為加速再生醫學產品的研發和上市，FDA 專門為再生醫學療法制定了政策，以再生醫學先進療法認定來加強對企業的指導。同時，再生醫學療法還適用於2014 年發佈的針對藥品和生物製品的所有加速政策，如快速通道、突破性療法、加速批准、優先審評[4]。快速通道、突破性療法、加速批准、優先審評與再生醫學先進療法認定互相並不衝突，臨床試驗期間，研發單位可同時、單獨申請一到多個認定。快速通道資格認定和突破性療法資格認定主要用於臨床試驗過程中，在臨床試驗早期可獲得監管機構的研發指導，以及提交部分申報資料用於審評。
2.1 快速通道資格認定
治療嚴重疾病且臨床或非臨床資料顯示有解決此類疾病患者未滿足的臨床需求潛力的新藥，可以獲得快速通道資格認定。例如，在研發早期，體外試驗或者動物模型中得到的藥效學資料，足以支援其具有解決未滿足臨床需求的潛力。如果某個再生醫學療法的臨床或非臨床資料證實其具有這種潛力，且具體臨床研發專案設計為了解決嚴重疾病未滿足的臨床需求，那麼FDA 會考慮授予其快速通道資格。獲得快速通道資格認定的新藥可以獲得促進研發和加快審評的政策支持。例如，在企業提交了臨床資料顯示該藥可能有效的情況下，FDA可能允許滾動提交申報資料。另外，獲得快速通道資格認定的藥品如果其臨床試驗資料符合相關要求，可在上市許可申請提交時獲得優先審評的資格[1,4]。
2.2 突破性療法資格認定
突破性療法資格認定用於治療嚴重疾病且初步臨床試驗資料顯示對現有療法在一個到多個重要臨床終點上具有明顯改善作用的新藥，可能獲得突破性療法資格認定。獲得突破性療法資格認定的新藥，能夠享受所有快速通道認定的政策支持，如加強研發指導、滾動審評等。另外，FDA還承諾高層管理人員參與與企業的溝通來促進藥品的研發[1,4]。
突破性療法資格認定所需的證據級別高於快速通道資格認定，其與現有療法相比，明顯改善重要臨床終點的初步臨床試驗資料一般來自Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。例如，在一項開放標籤的首次人體試驗中，針對現有療法難以治療的轉移性乳腺癌，注射表達腫瘤特異性抗原的異體腫瘤細胞系進行免疫治療，相當比例的受試者獲得了完全緩解。針對年齡相關性黃斑變性晚期患者，通過視網膜下注射視網膜色素上皮細胞進行治療，在治療1 年後，視敏度或視野顯著改善，或者地圖樣萎縮面積顯著縮小。又如，針對行動能力受限的嚴重骨關節炎患者，在關節內注射含有造血幹細胞生成的細胞的平衡緩衝溶液與僅注射平衡緩衝溶液相比，可顯著緩解疼痛和改善功能[1]。
2.3 優先審評資格認定
用於治療嚴重疾病且對現有療法的安全性或有效性具有顯著改善的新藥，可以在上市前溝通會上與FDA 討論優先審評的可能性，並在提交上市許可申請時進行申請。再生醫學療法如符合上述條件也可申請優先審評資格。FDA 會在6 個月內完成對獲得優先審評資格認定的藥品的審批[1,4]。
2.4 加速批准
加速批准程式主要用於病程較長、需要一個擴展的時間段來評估藥品的預期臨床獲益狀況的情況。治療嚴重或危及生命的疾病，與現有療法相比具有優勢，且顯示出具有改善可能預測臨床終點的替代終點或者比臨床終點更早測量到的中間臨床終點表現的新藥，包括再生醫學療法。FDA 考慮疾病嚴重程度、是否罕見病、發病率以及該疾病是否有可用藥物等因素，可基於替代終點或中間臨床終點做出審批決定。獲得再生醫學先進療法認定的藥品，如果事先與FDA 就能預測長期臨床獲益的替代終點或中間臨床終點達成一致，或者具有從一定數量的臨床研究中心獲得的資料，那麼可能會獲得FDA 的加速批准。FDA 看重不同研究中心資料的一致性，如多個研究中心的主要終點指標均顯示出療效，這決定了該藥有效性資料是否可以可靠地外推到其他研究中心。基於此獲得加速批准的再生醫學療法，FDA 可能會要求其提供上市後外推到其他研究中心的臨床試驗資料。
通過加速批准的藥品，上市後仍需進行確證性試驗以證實預期的臨床獲益。如果確證性臨床試驗表明該藥確實具有臨床獲益，FDA 將對該藥再進行常規程式的批准。對於再生醫學療法來說，加速批准後的上市後要求通常包括提交臨床研究或者真實世界證據、收集更多的確證性試驗資料、上市後監測所有使用該療法的患者直至獲得常規批准[1,4]。
2.5 再生醫學先進療法認定
治療嚴重疾病且初步臨床證據顯示再生醫學療法有解決此類疾病患者未滿足的臨床需求潛力的，可以授予再生醫學先進療法認定。由再生醫學產品與醫療器械或化學藥品組成的組合產品，當再生醫學產品是起主要治療作用的成份時，也可以申請再生醫學先進療法認定。再生醫學先進療法認定不需要提供與現有治療相比療效更加顯著的證據。初步臨床證據一般來自評估其對嚴重疾病的治療效應的臨床研究，並不一定是平行對照的前瞻性臨床試驗，有可能是歷史對照的臨床研究、設計良好的回顧性研究、病例集，前提是該臨床證據中所使用的產品與進行臨床試驗的是同一個產品。在評價初步臨床證據時，FDA 會考慮以下因素：資料收集的品質、結果的一致性和說服力、受試者的數量、研究中心的數量、該疾病的嚴重程度、是否罕見以及發病率等。例如，在劑量探索的Ⅱ期臨床試驗中，向現有療法難以治療的晚期心力衰竭患者心肌內注射異體的角質細胞和間充質前體細胞產品，在多個左心室生理功能上有劑量依賴的改善。獲得該認定可以享受快速通道資格和突破性療法資格的所有政策，並在早期與FDA 互動可以討論加速批准中替代終點或中間臨床終點的可能性以及上市後要求等[1]。
2.5.1 申請程式
企業可以基於已有的新藥臨床試驗申請（investigational new drug，IND） 的再生醫學療法申請再生醫學先進療法認定，也可以在申請新的IND 同時申請再生醫學先進療法認定。申請包括以下內容：①描述產品特徵，如何符合再生醫學療法的定義。②對要治療的適應症是嚴重疾病的討論。③獲益- 風險評估。④描述該產品有潛力解決未滿足的臨床需求。⑤證明該產品有潛力解決嚴重疾病未滿足臨床需求的初步臨床證據，包括疾病、結果評估、患者監測、患者特徵以及研究的設計、實施和資料分析。FDA 會在60 個日曆日內告知企業是否授予再生醫學先進療法認定。如果在研發後期發現，該產品不再符合再生醫學先進療法認定，FDA 會取消該認定[1]。
2.5.2 申請認定情況
再生醫學先進療法認定於2016 年12 月13 日開始實施，在2017~2020 年期間， 共有149 個再生醫學先進療法認定的申請，2017~2020 年的申請數分別為31、47、37、34 個，共有58 個獲得授予認定，平均授予率為39%。每年的授予認定、拒絕認定、撤回認定的數量詳見圖1[5]。尚未有認定被FDA 撤銷的情況。
截至2018 年4 月， 獲得再生醫學先進療法認定的產品也基本上獲得了其他至少一種加快政策的支持。另外，支援該認定的臨床證據包含從Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗的中期分析資料、已完成的Ⅱ期臨床試驗、正在進行的Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗、已完成的Ⅲ期臨床試驗等獲得的多種情況[6]。
3 中國加快藥品註冊的政策
3.1 原有的加快政策
中國曾發佈多個加快藥品註冊特別是新藥註冊的政策，以加強研製指導和縮短藥品註冊時限。
2005 年，《國家食品藥品監督管理局藥品特別審批程式》發佈，並指出存在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生後，為使突發公共衛生事件應急所需防治藥品儘快獲得批准，對以下突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批：中華人民共和國主席宣佈進入緊急狀態或者國務院決定省、自治區、直轄市的範圍內部分地區進入緊急狀態時；突發公共衛生事件應急處理常式依法啟動時；國務院藥品儲備部門和衛生行政主管部門提出對已有國家標準藥品實行特別審批的建議時；其他需要實行特別審批的情形[7]。在藥品註冊申請受理、現場核查、註冊檢驗、技術審評、臨床試驗、行政審批等各個環節積極指導，盡力縮短時限。
2009 年，為了鼓勵研究創制新藥和加強風險控制管理，原國家食品藥品監督管理局制定了《新藥註冊特殊審批管理規定》，對符合下列情形的新藥註冊申請實行特殊審批：未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其製劑，新發現的藥材及其製劑；未在國內外獲准上市的化學原料藥及其製劑、生物製品；治療愛滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥[8]。特殊審批政策增加了藥品補充資料的管道，除常規的補充資料外，還可以對新發現的重大安全性資訊、根據審評會議要求準備的資料、溝通交流所需的資料等補充新的技術資料；補充資料的時長由常規的4 個月延長至8 個月；增加了溝通交流的機會：申請人在完成某一階段臨床試驗及總結評估後，可就重大安全性問題、臨床試驗方案、階段性臨床試驗結果的總結與評價等問題向藥品審評中心提出溝通交流申請。
2015 年發佈的《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》中，提出了對創新藥實行特殊審評審批制度。加快審評審批防治愛滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發計畫的藥品，轉移到境內生產的創新藥和兒童用藥，以及使用先進製劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的創新藥。加快臨床急需新藥的審評審批等[9]。
2016 年和2017 年，原國家食品藥品監督管理總局分別發佈了《總局關於解決藥品註冊申請積壓實行優先審評審批的意見》[10]和《總局關於鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》[11]，對具有明顯臨床價值且符合以下情形的可以實行優先審評審批：未在中國境內外上市銷售的創新藥註冊申請；轉移到中國境內生產的創新藥註冊申請；使用先進製劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的藥品註冊申請；專利到期前3 年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1 年的藥品生產申請；申請人在美國、歐盟同步申請並獲准開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請；在中國境內用同一生產線生產並在美國、歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過了其現場檢查的藥品註冊申請；在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥（含民族藥）註冊申請；列入國家科技重大專項或國家重點研發計畫的新藥註冊申請；以及防治愛滋病、肺結核、病毒性肝炎、罕見病、惡性腫瘤、兒童用藥品、老年人特有和多發的疾病且具有明顯臨床優勢的藥品註冊申請；臨床急需、市場短缺的藥品註冊申請等。對列入優先審評審批的藥品註冊申請，優先配置資源進行技術審評、溝通交流、現場核查、藥品檢驗。同時，還提到了對於罕見病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時提出減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的申請；對於治療嚴重危及生命的疾病且尚無有效治療手段、對解決臨床需求具有重大意義的新藥，若根據早期臨床試驗資料，可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢，允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批准上市。內容與前文基本相同。
隨著藥品審評審批制度改革的推進，加快藥品註冊的制度不斷發佈和完善，先後單獨發佈的政策針對多種情形設置了不同的加快政策，鼓勵了藥品研發和創新，但多項政策涉及的範圍存在互相重疊現象[10-11]。
3.2 新的法律法規框架下的加快政策
2019 年12 月1 日實施的新修訂《藥品管理法》中規定，國家採取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研製和創新，支援開發符合兒童生理特徵的兒童用藥品新品種、劑型和規格，對兒童用藥品予以優先審評審批；國家鼓勵短缺藥品的研製和生產，對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥予以優先審評審批[12]。將對兒童用藥、臨床急需用藥、防治重大傳染病和罕見病用藥等的鼓勵政策寫入法律。
2020 年7 月1 日實施的《藥品註冊管理辦法》總結了既往加快藥品註冊政策的實施經驗，重新設置了加快藥品註冊的政策，系統且全面地覆蓋了藥品註冊的多種情形。明確了為支援以臨床價值為導向的藥物創新，申請人可以申請適用突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批及特別審批程式。在藥品研製和註冊過程中，藥品監管部門及其專業技術機構給予必要的技術指導、溝通交流、優先配置資源、縮短審評時限等政策和技術支持。
藥物臨床試驗期間，用於防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存品質的疾病，且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等，申請人可以申請適用突破性治療藥物程式。對納入突破性治療藥物程式的藥物臨床試驗，可以獲得更多的溝通交流和基於已有階段性研究資料的研究指導。
治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品、公共衛生方面急需的藥品、應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，在符合相應要求的情況下，可以做好風險管理措施，附條件批准上市，完成相應條件要求的研究後，再申請常規上市。
具有明顯臨床價值的符合以下條件的藥品，可以申請適用優先審評審批程式：臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥；符合兒童生理特徵的兒童用藥品新品種、劑型和規格；疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗；納入突破性治療藥物程式的藥品；符合附條件批准的藥品；國家藥品監督管理局規定其他優先審評審批的情形。對列入優先審評審批程式的藥品，尤其是治療罕見病的藥品縮短了技術審評時限，且優先安排核查、核對總和核准藥品通用名稱，經溝通交流確認後，可以補充提交技術資料。
在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生後，對突發公共衛生事件應急所需防治藥品實行特別審批。加快並同步開展藥品註冊受理、審評、核查、檢驗工作[13]。
4 結語
近年來，隨著科學技術的進步和我國科研投入的增加，細胞和基因治療產品等創新性生物療法基礎研究和臨床應用不斷進展。我國藥品監管部門通過“中國藥品監管科學行動計畫”等多種方式，加強與高校、科研院所和相關企業等的合作和互動，組織制定了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》[14]、《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》[15]、《人源性幹細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（徵求意見稿）》[16]、《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（徵求意見稿）》[17]、《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿）》[18]、《基因轉導與修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（徵求意見稿）》[19]等一系列相關指導檔。
產品研發的進展、國外細胞和基因治療產品的相繼批准上市以及指導檔的出臺，助推了企業按照藥品註冊申報細胞和基因治療產品。2017~2020 年共批准了58 個細胞和基因治療產品開展臨床試驗，數量逐年增加。其中，免疫細胞治療產品36 個，主要是嵌合抗原受體T 細胞，此外還有雙陰性T 細胞、抗原致敏的免疫細胞等；幹細胞產品15 個，主要是臍帶、脂肪、骨髓、牙髓來源的間充質幹細胞等；基因治療產品包括溶瘤病毒產品共7 個，涉及的載體主要有皰疹病毒、痘苗病毒、腺相關病毒、質粒等。
中國細胞和基因治療產品與其他藥品一樣適用新修訂《藥品註冊管理辦法》中的4 種加快註冊程式，沒有專門針對該類產品的相關政策。截至2021 年2 月26 日，共有5 個產品納入突破性治療藥物[20]，共有2 個產品納入優先審評審批[21]。該類產品從基礎研發到臨床應用歷時較短，且科技進展日新月異。因此，在註冊申報前和開展臨床試驗期間，監管機構與企業需要進行大量的溝通交流。通過構建多管道、多層次的溝通交流機制，鼓勵創新藥的研發和申報，加快藥品上市步伐。新修訂《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》[22] 中已增加了針對突破性治療藥物、附條件批准和優先審評審批等的溝通交流類型，通過具體產品和具體問題具體分析，共同推動臨床急需的、有突出臨床價值的細胞和基因治療產品進入臨床試驗和儘早上市，早日惠及我國患者。
引用本文
趙晨陽，黃雲虹，高晨燕*.加快再生醫學療法研發和上市的註冊機制研究[J].中國食品藥品監管.2021.08（211）：24-33.