NK 細胞治療發展新況
NK 細胞治療發展新況
Shoreline Biosciences是一家總部位於加利福尼亞州聖地牙哥的生物技術公司，正在運用智慧技術開發同種異體現貨型、標準化、iPSC衍生的NK和巨噬細胞靶向細胞免疫療法 ，用於治療癌症和其他嚴重疾病。2021年6月9日，百濟神州宣佈與Shoreline達成合作協定，利用Shoreline的iPSC-NK細胞技術和百濟神州針對不同惡性腫瘤的研究和臨床開發能力，開發並商業化一系列基於NK的細胞療法。根據協定條款，Shoreline將從百濟神州獲得4500萬美元的預付現金，並有資格根據某些開發、監管和商業里程碑的成就獲得額外的研發資金、里程碑付款和特許權使用費。在這項多靶點合作中，兩家公司達成共識，共同開發針對4個指定治療靶點的細胞療法，並有權在未來擴大合作。百濟神州將牽頭全球臨床開發，Shoreline負責臨床生產。百濟神州擁有全球商業化權利，Shoreline有權保留2個靶點在美國和加拿大的商業化權利。在滿足特定條件的情況下，百濟神州有權在Shoreline下一輪股權融資時收購Shoreline部分股權。
2021年6月17日，吉利德科學子公司Kite也與Shoreline宣佈了一項戰略合作，為一系列血液系統惡性腫瘤開發新的同種異體候選產品。合作將首先集中在CAR-NK靶點上，Kite可以選擇擴大合作範圍，包括iPSC CAR巨噬細胞項目中的一種未公開的靶標。根據協定條款，Shoreline將獲得預付款，並有資格獲得總額超過23億美元的額外付款，以及基於實現某些開發和商業里程碑的特許權使用費。該協議是在Kite對Shoreline近期戰略融資的投資之後達成的。
10天內達成兩項合作協定，總額達數十億美元，受到百濟神州與吉利德的雙雙青睞。Shoreline究竟有何特色？
Shoreline正在建立一條NK細胞和巨噬細胞療法候選藥物的管線，這些候選藥物源於其在iPSC分化方法和疾病相關通路的基因重程式設計方面的專長。Shoreline的核心細胞治療平臺能生產出優化的、功能齊全的免疫細胞同源群體。即通過對iPSC進行基因工程改造，生成一系列iPSC細胞系，它們可以在需要的時候擴增並且分化成為NK或者巨噬細胞，從而提供一致性非常強的細胞療法。
舉例來說，Shoreline通過克隆一個精選的具有新優化遺傳特徵的iPSC來源NK細胞，來擴增這種優越的NK細胞，可以產生“無限量”的同源活細胞治療產品。這些細胞隨後被冷凍保存，可在數小時內治療大量患者。這種方法跳過了自體細胞療法複雜而耗時的細胞收集、基因工程改造和回輸過程，減少了時間與成本。
來源：Shoreline Biosciences官網
自然殺傷（NK）細胞是一種優越的免疫細胞。NK細胞具有識別和殺死腫瘤細胞的天然能力，同時能產生細胞因數來招募和啟動免疫反應。他們有故障安全機制，可以防止殺死健康細胞，這使NK細胞有望成為細胞療法的未來。然而，臍血、胎盤和外周血來源的NK細胞的品質取決於供體，是多變的。iPSC衍生的NK細胞為使用NK細胞療法提供了一種更為穩健和可擴增的方法。
Shoreline已經開發出iPSC衍生的NK細胞，這些細胞經過基因改造，可在患者中發揮最佳性能，包括更大的活性、代謝適應性、抗耗竭和持久性（通過CISH敲除）。
工程化iPSC NK細胞（來源：Shoreline Biosciences官網）
為進一步增強iPSC衍生的NK細胞靶向和摧毀毒性細胞的能力，Shoreline開發了一系列專有的腫瘤靶向CAR，與iPSC衍生的CISH敲除NK細胞的新遺傳特徵協同作用。這些腫瘤靶向CAR通過抗原結合片段（scFv）直接與特定的腫瘤相關抗原結合，並通過優化的細胞內信號模組啟動NK細胞。
來源：Shoreline Biosciences官網
此外，Shoreline的通用CAR平臺能夠即時將iPSC衍生的NK細胞重定向至患者體內的不同腫瘤抗原。有了這項技術，就可以一次靶向多個抗原，而無需用傳統的方法“追逐”腫瘤進化。這種通用的可擴展應用程式可以為每位元患者提供個性化的即用型治療方案。
來源：Shoreline Biosciences官網
Shoreline也在開發用於腫瘤和非腫瘤適應症的iPSC衍生巨噬細胞。這些細胞被設計來清除惡性或受損的細胞，並調節免疫招募以恢復組織內穩態。
巨噬細胞是前哨的天然免疫細胞，能殺死腫瘤細胞，同時也能協調抗腫瘤免疫反應。然而，巨噬細胞在腫瘤生物學中的作用並不是單面的，腫瘤相關的巨噬細胞是腫瘤微環境中阻止免疫清除的主要成分。
Shoreline的iPSC衍生的“M1”巨噬細胞經過基因改造，具有最佳的抗腫瘤功能。這些細胞能調節腫瘤微環境，使之成為“炎症”模式，並動員額外的免疫效應細胞來驅動腫瘤清除。iPSC衍生的“M2”巨噬細胞則可用于再生療法、纖維化和炎症性疾病。
Kite負責企業發展和戰略的副總裁Mert Aktar說：“我們對Shoreline的下一代同種異體細胞療法開發方法的潛力，以及合作如何能夠加速對不同白血病和淋巴瘤的研究感到興奮。”
百濟神州聯合創始人、董事長兼首席執行官John V. Oyler則表示：“我們期待著與Shoreline合作，將百濟神州的蛋白工程技術與Shoreline的標準化NK細胞療法技術相結合。希望這種結合加上百濟神州對實體瘤和血液系統惡性腫瘤的臨床開發專業知識，將為更多有需要的患者帶來細胞療法。”
參考資料：
1# Shoreline Biosciences and BeiGene Announce Strategic Worldwide Collaboration to Develop and Commercialize Genetically Modified Natural Killer (NK) Cell Therapies（來源：Shoreline Biosciences官網）
2# KITE AND SHORELINE BIOSCIENCES ENTER INTO STRATEGIC PARTNERSHIP TO DEVELOP NOVEL ALLOGENEIC CELL THERAPIES（來源：Shoreline Biosciences官網）
3# https://shorelinebio.com/