實現“精準打擊”的CAR-NK細胞

實現“精準打擊”的CAR-NK細胞

自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞)，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，甚至參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。同時NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，NK細胞腫瘤免疫治療，也是當前腫瘤治療的研發熱門方向。

其中NK細胞治療最熱門的一個方向就是CAR-NK，目前也有很多的CAR-NK研究項目，並且取得了積極的治療成果。但是值得注意的是，無論是CAR-T還是CAR-NK都存在一個缺陷，即無法識別表達目標抗原/相似抗原的正常健康細胞，導致脫靶效應。

為了解決這個問題，麥克馬斯特大學(McMaster University)的研究人員開發了一種新型的CAR-NK細胞，能夠準確識別表達目標抗原的癌變細胞和非癌變細胞，實現“精準打擊”。
實現“精準打擊”的CAR-NK細胞

由Ali A. Ashkar等團隊發表在期刊iScience上發表的論文（“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”）中，展示了這款CAR-NK細胞能夠區分靶細胞和表達類似標記的健康細胞的能力，表明CAR-NK治療方法可能為癌症免疫治療提供新的前景。

麥克馬斯特大學醫學教授Ali A. Ashkar博士說：“這些CAR-NK細胞在某種程度上更聰明一點，因為它們只殺死敵方細胞，而不殺死碰巧具有相同標記物的好細胞，它們能夠讓健康細胞單獨存在並殺死癌細胞。”

研究人員旨在開發一種與CAR-T細胞免疫療法具有相同功效的療法，但可以安全地用於治療實體瘤。為此，他們繁殖了來自乳腺癌患者和健康供體的NK細胞，然後對這些細胞進行基因改造，以靶向癌細胞上的HER2受體。“我們在這項研究中選擇HER2作為目標抗原用於概念證明，在乳腺癌中，HER2過度表達占病例的15-30%，是臨床結果不佳和存活率降低的預測指標。我們假設，經過工程改造以表達HER2 CAR的擴增NK細胞將對表達HER2的癌細胞具有特異性，在存在免疫抑制因數的情況下發揮高細胞毒性，並且對非惡性細胞的毒性很小甚至沒有。”實驗室成功測試了CAR-NK細胞，以對抗源自乳腺癌患者的腫瘤細胞。他們的體外實驗表明，CAR-NK細胞有效地殺死了不同的乳腺癌細胞系和HER2過度表達的卵巢癌細胞系。與CAR-T細胞不同，HER2 CAR-NK細胞可以區分表達HER2的癌細胞和表達HER2的健康細胞。

“HER2 CAR-NK細胞對非惡性的HER2表達的人肺上皮細胞不會引起增強的細胞毒性或炎症因數的產生。”更振奮人心的是，即使在腫瘤微環境（TME）中存在免疫抑制因數的情況下，CAR-NK細胞仍保持其對癌細胞的有效殺傷性。

總結：“使用HER2 CAR-NK細胞作為模型，已經證明CAR改造的NK細胞有能力克服過繼細胞療法在實現實體腫瘤治療效果時所面臨的主要障礙，包括TME的抑制、腫瘤異質性和腫瘤外毒性。該策略可作為目前治療需求未得到滿足的患者的個性化治療選擇。”

該研究的主要作者、醫學系博士生Ana Portillo說：“我們希望能夠治療對其他治療方法具有耐藥性的惡性腫瘤。我們在實驗室看到的CAR-NK細胞的療效非常有前景，看到這項技術可行是非常重要的。現在，我們有更好、更安全的治療實體腫瘤的方法。這些都是非常令人興奮的結果。因為迄今為止，免疫療法對乳腺癌的益處一直落後於其他惡性腫瘤。這些工程化的CAR-NK細胞是朝著在這一大群患者中獲得可行的免疫治療選擇邁出的重要一步。”

Ashkar表示，有充分的理由相信該技術將對與肺癌、卵巢癌和其他癌症相關的實體瘤產生類似的影響。研究人員現在正致力於人體試驗，作為臨床使用治療開發的下一步。

參考資料：

1.https://www.genengnews.com/news/car-nk-immunotherapy-targets-cancer-cells-spares-healthy-cells-carrying-same-markers/