基因治療在全球創新環境下生物製藥公司如何轉型與突圍

基因治療的出現為許多疾病帶來了治癒的可能。目前，基因治療主要關注四大領域：

➤ 免疫性疾病（例如複合免疫不全症、X連鎖慢性肉芽腫病）；

➤ 血液疾病（例如A 或B型血友病、鐮狀細胞貧血症、β型地中海貧血症）；

➤ 眼部疾病（例如脈絡膜減少症、Stargardt病）；

➤ 代謝性疾病（例如龐貝病、溶酶體貯積病、粘多糖病）。

目前，全球有多款基因治療的藥物獲得過FDA或EMA的審核。在審批通過的藥物中，uniQure的Glybera率先於2012年在歐洲獲得了有條件審批，用於治療遺傳性脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。但由於高達100萬歐元的藥物過於昂貴，而全歐洲只有數百位名患者，因而銷售情況堪憂，且EMA要求的售後監管嚴格，該藥最終於2017年黯然退市。

此外，基因治療的監管也趨於謹慎。藍鳥生物（Bluebird Bio）的地中海貧血基因療法Zynteglo（LentiGlobin）在2019年6月獲得歐盟的上市批准後，又由於CMC問題而延遲了推出（最終於2020年2月獲批），EMA要求其修改最終的藥品規格和製造參數，同時生產規模能否與商業化的需求相匹配也成為限制其推出的一大問題。

2020年8月，FDA也駁回了BioMarin旗下針對A型血友病基因治療藥物Roctavian（Valoctocogene roxaparvovec）的生物製品許可證（BLA）申請，並要求提供2年的隨訪資料，可能是出於對該療法的長期療效產生懷疑。

不過，也已有另外幾個基因治療藥物上市，例如GSK的Strimvelis、羅氏的 Luxturna和諾華的Zolgensma等。有趣的是，這些大藥企的藥物都是從小公司買回來的。

目前，全球在基因治療方面跑在前沿的公司有Sangamo、Sarepta、Intellia、 Bluebird、Solid Biosciences、Editas和CRISPR等，當然也有Pfizer、GSK等製藥巨頭。大藥企也以收購來迅速進入基因治療市場。例如，Novartis於2018年收購AveXis；Roche於2019年收購Spark；以及Astellas於2020 年收購Audentes等都是近期比較有名的例子。

其中，Sangamo是一家相當值得關注的公司，它全面覆蓋了基因治療的多個方向：Gene Therapy、Ex Vivo Gene-Edited Cell Therapy、In Vivo Genome Regulation以及In Vivo Genome Editing。目前，它的17款管線藥物中有高達11款都是與各大製藥公司合作研發的：與Biogen合作的有3款，與Pfizer、Sanofi、Gilead各為2款，與Novartis和Takeda又各為1款，而只有6款是它獨立進行的。這17款管線藥物中，有1款處於臨床3期，有4款處於臨床1/2期，尚有11款還處於臨床前階段。

基因治療所面臨的時代機會肯定是巨大的。首先，人類的新生兒中，有3-4%有遺傳性的基因疾病，而病種多達上千個。這麼巨大且未被滿足的治療需求，正好是基因療法大顯身手之處。它的適應症不僅僅針對遺傳性疾病，它也能夠給其它適應症帶來曙光。而且，基因療法的好處在於，根據其原理，如果療法真正有效，患者便有可能被終生徹底治癒。隨著這種科技的發展，成本和價格在未來都會逐漸下降，如果以患者的一生壽命來計算，它每年所攤分的治療費用其實並不昂貴。

當然，這種新科技面臨的挑戰也無處不在。首先，不可否認它有潛在的脫靶風險；其次，它可能更適合針對單基因引起的疾病而不是多基因疾病；接著，目前它的治療單價依然讓許多未被醫保覆蓋的患者可望而不可及；再者，與其它藥物治療不同，基因療法的治療一旦開始就不可再逆；還有，其可能的毒副反應也不容勿視，例如免疫反應、細胞因數風暴、甚至死亡等也是時有所聞的；最後也是相當重要的一點，這種科技應用時間著實不久，我們還不知道它們的長期療效是不是真的如理論般所預測。

總而言之，我們科學界還是要以審慎的態度來對待這種新的生物技術，不能盲目地完全樂觀。

總結與未來方向

許多一流的創新生物科技在未來將會徹底改變醫學界，成為解決目前尚未被滿足需求的疾病的一個新選擇。除了上面提到的幹細胞療法、RNAi、基因療法等，早期診斷（尤其是癌症）的市場也很大， 也是目前許多國外藥企所耕耘的一個新領域，在未來可以從根本上改變醫學實踐的方式。

另外，個性化醫療、蛋白-蛋白互動、“不可成藥”靶點、液體活檢、單細胞多組學技術、新型測序技術也都是醫藥行業近年來浮現出的新機遇。單細胞多組學技術（Single Cell Multinomics）尤其值得關注，該技術可以用來測量來自同一單個細胞的多種類型分子；通過分析來自多個不同細胞的分子層結構與類型，科學家們可以對細胞的生理與功能有更深入的瞭解。

作為一個小小的總結，我對生物醫學創新的機遇和挑戰簡列如下：

➤➤➤ 創新技術的不斷發展，為許多疾病帶來了希望，也為醫藥產業帶來了很多機遇：

• 許多一流的新生物醫學技術將徹底改變醫學；
• 新的聯合療法或器械-藥物聯用亦可提供更多的療法選擇；
• 早期診斷有望從根本上改變醫療範式；
• 未被滿足的醫療需求帶來更多的新選擇（尤其是神經科學和罕見病方面）；
• 在某些情況下，未來許多疾病有可能完全根治（例如基因療法，幹細胞等）。

➤➤➤ 然而，機會同時也給這個領域帶來了更多新的挑戰：

• 監管機構可能未能完全跟上這眾多療法所帶來的新方向；
• 各大公司須要重新安排重點關注的領域和優先順序；
• 如何正確分配資源（如人才資源等）；
• 需要大量的資金投入（資金來源可能面臨挑戰，特別是對規模較小的公司）；
• 許多療法的長期療效尚不明確；療效可以持續時間可能也有所不同；
• 國內各公司應探討與全球企業合作的需要。

面對這些新興科技，為了更好擁抱它們，將它們轉化為公司的核心競爭力，我們需要清晰地明白，自身公司在應用這些科技時，科技本身的短板和我們的欠缺在哪裡。一方面密切跟蹤全球走勢和發展，另一方面加強自我研發並尋找強而有力的科技合作夥伴。總之，能夠引入人才就引入人才，能夠與其它公司搭檔也可以考慮採取合適的合作方式。唯有在科技上有真功夫，才能夠在行業中立得住。

為了確保持續不斷的研發能力，公司的融資能力也是非常重要的。這些金字塔尖的科研都是非常燒錢的，只有先具備一個源源不斷的供血機制，才可能構建不斷提升的科技能力。對於有一些手握好幾種科技的公司，也要掌握好先後開發的節奏。剛開始公司資源不多時，可先聚焦于最強和最有商業前景的方向上，等後期資源比較充分後，再逐步拓寬技術方向和產品管線。

作為製藥人，鼓勵我們往前走的最核心動力，是那些一直都未能被滿足的醫療需求，很多疾病到現在還都是無藥可治的。而且隨著人口平均年齡的增長，人類對健康和長壽的需求亦不斷提升，未被滿足的醫療需求一直都在增長。比如，罕見病和孤兒類疾病的藥品銷售額每年都在上升，根據預測，未來6年將達到每年7%的增長率。是人類的生育率提升了嗎？不，其實是人類的治療需求隨著生活水準的提高而在不斷增長。這包括各種遺傳基因導致的罕見病、老年癡呆症、漸凍人症、自閉症、中樞神經系統疾病等等。這是一個無法停下來的清單，既是我們存在的價值也是我們工作的動力。

最後，我們說一說中國新藥研發的情況。上世紀90年代時，國內的研發基本集中於仿製藥和其後的生物類似藥；2000年後，國內公司開始轉型做已被科學界確立靶點的Fast follow或 MeToo / MeBetter藥物；2010年左右，國內的生物製藥公司開始擴展管線並提升科技；最近幾年，新創生物科技公司如雨後春筍，越來越多公司開始採用新的科技進行更為早期的創新。由於生物製藥是一個耕種vs收穫時間差相對比較大的行業，我們現在種下的這些果子，在未來都將會不斷地成長，整個製藥行業也會隨之不斷精進發展。

基因治療是醫療界最新的科技，也預示著人類的明天。目前看來，中國和以美國為首的其它發達國家都是同時起步的。如果我們有幾家卓越的公司能夠在研發上跑出自己的水準和技術，如同華為在資訊科技硬體行業那樣，也許這能帶領我們未來進行一個漂亮的彎道超車。

另外，企業需要找到適合的發展道路，目標是本土化還是全球化、關注的方向是什麼、如何獲得技術和資源，這些都是重中之重。如果以國內市場為優先，要考慮的自然是以中國作為核心來綜合分析科技、金融、市場和國家政策等要素；如果以全球市場為先，就要放眼到另外一個核心去衡量自己的實力。