同種異體策略是未來”CAR-T對實體瘤的治療潛力

2020年11月14日/醫麥客新聞 eMedClub News/–近日，在第35屆癌症免疫治療學會年會（SITC 2020）大會上，Atara Biotherapeutics公佈了同種異體CAR-T候選產品ATA3271的臨床前資料。資料顯示，這種新型的CAR-T細胞在解決實體瘤微環境的障礙，提高對腫瘤的殺傷力。

ATA3271是一款基於專有的EBV T細胞平臺的、靶向間皮素的、同種異體CAR-T細胞療法，是一款結合PD-1完全阻斷性受體（DNR）的檢查點抑制以及新型1XX CAR信號域技術的CAR-T細胞（M28z1XX PD1DNR CAR T細胞）。

間皮素是一種實體瘤相關抗原，在侵襲性實體瘤細胞表面高水準表達，包括間皮瘤、三陰性乳腺癌、食道癌、胰腺癌和非小細胞肺癌。

PD-1 DNR是被修飾的PD-1受體，缺乏免疫抑制功能，被設計用於增強實體瘤CAR-T治療的功效，使用該技術後，不需要再使用PD-1檢查點抑制劑結合CAR-T細胞。

SITC 2020年會上，Atara公司展示了ATA3271的體外和體內評估結果，體外功能研究顯示：ATA3271對表達間皮素的細胞系具有有效的抗腫瘤活性，並在PD-L1高表達的情況下保持了有效的腫瘤殺傷性。

該資料支援了ATA3271的設計，PD-1 DNR的表達使得ATA3271能夠在實體瘤微環境中存在免疫抑制性檢查點配體的情況下發揮作用；新型1XX CAR信號域技術則使得ATA3271能夠在維持記憶表型的同時，限制CAR-T細胞的衰竭；同時基於EBV T細胞平臺，ATA3271保留了降低的抗HLA錯配靶點的遺傳毒性功能。

在小鼠模型研究中，ATA3271在被植入MGM-PDL1細胞的小鼠體內表現出強大的抗腫瘤活性和顯著的生存益處，MGM-PDL1細胞高表達間皮素和PD-L1；同時顯示出ATA3271沒有明顯的毒性。

在研究期間，所有接受ATA3271的小鼠均存活，對照組在腫瘤植入後的中位生存時間為25天；在ATA3271治療組中（n=10），第51天仍有6只小鼠在體內存在ATA3271細胞。

Atara公司的高級副總裁兼首席醫學官AJ Joshi博士表示：“本次提供的結果進一步支援了以間皮素為靶點的下一代同種異體CAR-T計畫。我們期待在這些臨床前資料的基礎上發展ATA3271，為臨床帶來更多的治療選擇，以治療包括間皮瘤在內的侵襲性實體瘤。”

值得一提的是，開發了自體的M28z1XX PD1DNR CAR-T細胞ATA2271，目前已經獲得美國FDA批准IND申請，準備進入臨床研究階段，以治療晚期間皮瘤。

同種異體CAR-T

Atara公司對同一款CAR開發了兩種規格的CAR-T細胞，一種是同種異體的，一種是自體的。在自體CAR-T剛獲批臨床不久，同種異體的CAR-T也在逐漸走向臨床的步伐。

自體CAR-T療法是從癌症患者身上提取血液，分離T細胞，對其進行專門的基因改造，然後注入患者體內。同種異體，又被稱為“現貨”（off-the-shelf），是從健康的捐贈者那裡收集T細胞或幹細胞來源的T細胞，經過工程化設計表達CAR，以識別和摧毀癌細胞。

兩種策略的CAR-T細胞各有各的優點，但總體來說，自體CAR-T由於是個性化的療法，需要為每個病人量身定做，耗時長、成本較高等都是顯而易見的，為了解決這些問題，降低CAR-T細胞的價格，擴大可及性。

科研人員便開發了同種異體策略，同種異體CAR-T細胞是從健康供體獲得或從iPSC中衍生T細胞來源，從而擺脫CAR-T產品個性化的限制，實現一個批次同時治療大批患者，乃至實現即時給藥。

因其具有明顯的優勢，“現貨”CAR-T已經成為該領域的一大趨勢，國內外多家企業對其進行了佈局。但同時，“現貨”CAR-T也有較高的技術壁壘，對安全性的要求更高。

而在這樣的背景下，中國湧現了一批“現貨”CAR-T玩家，例如亙喜生物、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因、茂行生物、森朗生物等，它們有的專注於此，有的則自體、同種異體療法兩不誤。

參考資料：

1.https://investors.atarabio.com/news-events/press-releases/detail/210/atara-biotherapeutics-presents-new-preclinical-data-on