間充質幹細胞——纖維化器官的修復“神器”?

日前，《幹細胞轉化醫學》雜誌上的最新研究顯示，胎盤羊膜來源的間充質幹細胞通過調節B細胞反應來抑制肺部炎症反應，從而阻止纖維化進展。研究指出，新鮮分離的間充質幹細胞和短期體外擴增的間充質幹細胞的治療能力相似，因此應鼓勵這種療法的臨床轉化。近年來，間充質幹細胞被廣泛應用到了纖維化疾病的治療研究中，本文結合最新進展，幫助大家進一步瞭解間充質幹細胞治療纖維化疾病的未來趨勢。

人體各個器官都有可能發生纖維化疾病

由於人體內外複雜的工作機制和環境，器官在行使基本職能的過程中幾乎不可避免的造成損傷，如果是較小的損傷，那麼器官自身的實質細胞即可通過一系列修復措施將受損的器官恢復正常的結構和功能。然而，如果損傷較大，即損傷程度超過了實質細胞的修復能力時，細胞外基質就會大量增生以修復受損的組織，導致結締組織異常增生，這時候就會發生器官的纖維化病理病變。簡單來說，纖維化疾病就是器官對於損傷的過度修復造成的。隨著纖維化程度的進一步加重，最終發展為器官硬化，乃至衰竭。

纖維化疾病幾乎可以在人體的各個器官發生，常見的如肝纖維化和肺纖維化。病毒、酒精等刺激因素攻擊正常肝細胞使其損傷，且炎症細胞和肝星狀細胞活化導致肝臟的正常結構和功能被破壞，最終發生肝纖維化。而肺纖維化主要表現為肺組織增厚或形成瘢痕、肺泡結構紊亂。

器官纖維化如不及時治療將造成器官功能衰竭。流行病學資料表明，僅肝硬化就影響著全球數億人口，每年造成上百萬人死亡，已成為最常見的死亡原因之一。而肺纖維化，診斷後平均生存期僅為2.8年，死亡率高於大多數腫瘤疾病，因此被稱作一種“類腫瘤疾病”。現階段器官纖維化的主要治療方法包括：藥物治療和器官移植。遺憾的是，由於器官移植一直存在供不應求的情況，且自體對於移植的器官不可避免的產生排異反應，所以滿足不了大部分纖維化疾病患者的需求。藥物治療雖然能夠延緩疾病的進展，延長患者生存時間，但也不能徹底治癒纖維化疾病。那麼，還有什麼可行的治療纖維化疾病的方法呢？研究人員在幹細胞領域找到了答案！

間充質幹細胞治療纖維化的機制

自2009年12月美國Osiris公司上市了世界上第一個幹細胞新藥Prochymal®以來，迄今已有多種間充質幹細胞新藥被批准臨床應用。1968年，研究人員最先從骨髓中分離出間充質幹細胞，後續發現除了骨髓之外，臍帶、脂肪組織等都是間充質幹細胞的來源。間充質幹細胞具有強大的分化、自我更新能力，即間充質幹細胞可以“變”成不同的細胞，這種猶如孫悟空七十二變般的“法力”使它成為細胞治療領域的佼佼者。

首先，間充質幹細胞具有“歸巢”能力。幹細胞在體內能夠按需遷移到靶組織器官後通過增值分化為受損的組織細胞進行器官修復。這種“歸巢”現象是在受損器官分泌的生物因數的引導下完成的：生物因數充當“信使”引導間充質幹細胞轉移到受損傷的部位發揮作用。與藥物治療不同，植入體內的間充質幹細胞在遷移、發揮作用後不會被代謝外排，而是與機體“合二為一”。其次，間充質幹細胞具有分化能力。幹細胞定向遷移到患病器官後，在器官特定的環境誘導下定向分化為和器官細胞相同的細胞，使得器官的實質細胞增多，提高器官運行能力，減輕纖維化程度。最後，間充質幹細胞可分泌多種生物活性物質參與調節免疫反應、修復受損器官。在間充質幹細胞移植治療大鼠急性肝衰竭的研究中表明，幹細胞分泌的IL-10是減輕大鼠肝損傷的重要炎症因數。研究人員還發現脂肪間充質幹細胞分泌的肝細胞生長因數和血管內皮生長因數是促進幹細胞增殖的關鍵因素，而分泌的巨噬細胞遷移抑制因數是抑制肝細胞纖維化的主要成分。除此之外，間充質幹細胞分泌的相關酶類、干擾素都在複雜的治療器官纖維化的過程中發揮作用。

間充質幹細胞治療纖維化的臨床研究

2016年，國內專家發表了間充質肝細胞治療肝纖維化的臨床研究結果，他們將60例肝纖維變性引起的肝纖維化患者隨機分為青黴胺組和間充質幹細胞 +青黴胺組，每組30例，記錄治療前後對肝纖維化，肝功能和血清學指標的治療效果並進行比較。結果發現，治療後兩組的血清學指標水平均降低，而間充質幹細胞+青黴胺組的細胞因數水準明顯低於青黴胺組。說明間充質幹細胞和青黴胺的聯合治療對肝豆狀核變性引起的肝纖維化具有明顯的積極作用[2]。

2017年，著名期刊《Chest》線上發表了一項關於同種異體人間充質幹細胞治療特發性肺纖維化I期安全性臨床試驗。9例輕度至中度特發性肺纖維化患者分成三組，靜脈輸注不同濃度的間充質幹細胞。60周後的評估結果表明未發生嚴重不良事件，證明了間充質幹細胞輸注治療輕、中度特發性肺纖維化的安全性[3]。

2019年，《幹細胞轉化醫學雜誌》雜誌報導了人體內高劑量幹細胞治療特發性肺纖維化伴肺功能快速下降的臨床研究結果[4]。20名受試者被隨機分為兩組，分別為間充質幹細胞治療組和安慰劑組。肺功能指標的分析顯示，間充質幹細胞具有一定的治療效果，遏制了肺纖維化的快速發展，安全性評估未發現治療相關的顯著不良反應事件，證明了幹細胞治療的有效性和安全性。

除了以期刊形式發表的研究結果外，通過ClinicalTrials.gov網站查詢，包括已完成或正在進行的各類間充質幹細胞治療纖維化疾病的臨床研究專案多達64項，其中有18項已經完成（Completed）。這標誌著間充質幹細胞在治療纖維化疾病中具有重大作用和重要地位。

原創作者：江南大學 Conanism  專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授