間充質幹細胞(MSC)之運用
間充質幹細胞作為最廣受研究的幹細胞類型之一，沒有倫理和致瘤等安全方面的擔憂，使其有能力成為一種有前途的治療策略，在多種疾病治療中均展現出良好療效。
撰文：福建醫科大學 YANG
專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
根據Polaris Market research發佈的研究報告，2021年，全球間充質幹細胞市場估值為24.9億美元，預計在預測期內將以12.9%的複合年增長率增長，到2030年，全球間充質幹細胞市場規模預計將達到72.5億美元。
間充質幹細胞市場的增長歸因於疾病建模、藥物發現和開發、幹細胞庫、組織工程、毒理學等領域對多功能組織的需求不斷增加。在過去的幾十年裡，間充質幹細胞的優勢以及臨床研究應用領域不斷被發掘，使其得以蓬勃發展。本文根據近期發表的綜述[1]，總結間充質幹細胞治療的優勢，臨床應用現狀以及目前面臨的挑戰等。
1間充質幹細胞的治療優勢
間充質幹細胞（MSCs）是成體幹細胞最常見的類型之一，其來源豐富，廣泛存在於骨髓、肝臟、臍帶、胎盤和脂肪組織等；其次，MSCs易於在體外培養基中增殖，自我更新及細胞倍增能力快，並使分化能力損失降至最低；再有，MSCs缺乏MHC-II類分子的表達，不具有啟動T細胞所需的CD80、CD86和CD40共刺激分子，MSCs表面表達的MHCs Class I可保護它們免受NK細胞的檢測，這些免疫耐受機制導致它們的免疫原性較低，適合同種異體使用。最後，MSCs不存在胚胎幹細胞及誘導多能幹細胞所可能引發的致瘤及倫理問題，是一種理想的幹細胞來源[1]。
2間充質幹細胞的治療機制
間充質幹細胞（MSCs）通過多種不同的機制發揮其治療作用，包括MSCs歸巢、抗炎作用、抗纖維化、抗凋亡活性、調節免疫系統反應、促進血管生成、抗菌作用、啟動組織駐留的祖細胞或幹細胞、組織修復和再生等，這些機制已經被大量的基礎研究及臨床試驗所證實[1]。
3間充質幹細胞在多系統疾病中的應用
目前，已經有大量的臨床試驗使用MSCs治療各種疾病，涉及多個系統，多個器官，如神經系統、腎臟、肝臟、心血管、軟骨和骨骼、肺部等。從https://clinicaltrials.gov/臨床試驗註冊網站上，我們發現目前有1400余項與MSCs相關的臨床試驗登記在案。
NO.1骨與軟骨疾病
骨與軟骨作為身體的支架，維持其健康與穩定至關重要。骨關節炎(OA)、椎間盤退變(IDD)、成骨不全(OI)和骨折不癒合是發生在骨和軟骨中的一些常見疾病。目前，MSCs已經被證實能夠向骨和軟骨細胞定向分化，在上述骨和軟骨疾病的再生治療方面具有巨大潛力。以骨關節炎為例，這是一種關節軟骨退行性疾病，導致關節軟骨缺損，嚴重限制關節的活動度和功能。骨關節炎的常規治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細胞等，然而卻都不能完全阻止關節軟骨的漸進性破壞。一項隨機對照研究比較了MSCs及自體軟骨細胞移植治療膝關節軟骨缺損的效果，結果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好於軟骨細胞組；此外，MSCs組患者疼痛、症狀、日常生活和運動娛樂能力及骨關節炎結局評分(KOOS)均明顯好於軟骨細胞組[2]。
圖片來自文獻[2]
NO.2呼吸系統/肺部疾病
呼吸系統疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、間質性肺疾病(ILD)等，都表現出一些共同致病機制，如感染、炎症、異常免疫活性和纖維化。因此，MSCs的再生、免疫調節和分泌抗炎細胞因數等特性，可控制肺部的炎症和免疫功能障礙。MSCs治療被認為可以逆轉甚至阻止一些肺部疾病，從而改善患者的生活品質[1]。
以特發性肺纖維化（IPF）為例，這是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病，嚴重影響患者的肺功能。發表在《幹細胞轉化醫學》上的一項研究首次揭示了對於肺功能迅速下降的特發性肺纖維化患者來說，高累積劑量的間充質幹細胞治療是安全和可耐受的，並且有效，與安慰劑組相比，MSCs組的6 分鐘步行距離、肺功能的變化及肺纖維化評分等均明顯改善[3]。
圖片來自文獻[3]
NO.3其他系統疾病
在神經系統疾病方面，MSCs作為多種神經系統疾病的治療策略，如多發性硬化症、帕金森氏病、脊髓損傷或創傷性腦損傷，可通過替換受損細胞來治療這些疾病。
圖片來自文獻[1]
一般認為，MSCs具有神經再生、損傷髓鞘再生、神經分化能力、抗炎活性和免疫調節等特點，可作為治療神經系統疾病的有效細胞來源。目前有100余項臨床研究正在探索MSCs在治療或減緩進行性神經系統疾病進展方面的作用[1]。在心血管系統疾病方面，MSCs治療也是一種理想的方案，其不僅可分化為心肌細胞替換原有受損細胞，還可通過分泌各種旁分泌因數，啟動參與血管生成、抗凋亡和抗纖維化的信號通路，在某種程度上促進新的心肌細胞的生長。儘管MSCs在治療心血管疾病方面具有優勢，但仍面臨著一些挑戰，如MSCs在缺血心肌中靶向遷移能力差、存活率低等，未來還需要進一步研究以提高其療效。
圖片來自文獻[1]
此外，MSCs在腎臟、肝臟、血液系統、免疫系統等諸多疾病的治療研究中均展現出巨大潛力，得到越來越廣泛的關注。
4間充質幹細胞臨床發展的思考
間充質幹細胞作為最廣受研究的幹細胞類型之一，沒有倫理和致瘤等安全方面的擔憂，使其有能力成為一種有前途的治療策略，在多種疾病治療中均展現出良好療效。然而，目前也存在一些挑戰需要進一步探討，如MSCs與所處炎症環境之間的相互作用，MSCs的最佳來源、最佳注射劑量及途徑等還有待研究；此外，在MSCs注射後缺乏有效的監測方法以便能夠全面跟蹤治療過程。儘管存在一些問題有待探討，但未來可期，在不久的將來，我們會看到越來越多的MSCs相關產品在臨床應用，造福患者！
參考文獻：
[1] Samadi P, Saki S, Manoochehri H, Sheykhhasan M. Therapeutic Applications of Mesenchymal Stem Cells: A Comprehensive Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021;16(3):323-353.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32928093/
[2] Akgun I, Unlu MC, Erdal OA, et al. Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study. Arch Orthop Trauma Surg. 2015;135(2):251-263.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548122/
[3] Averyanov A, Koroleva I, Konoplyannikov M, et al. First-in-human high-cumulative-dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. Stem Cells Transl Med. 2020;9(1):6-16.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613055/