長壽老人獨特的免疫細胞組成和外周血單個核細胞中的長壽特異性基因組

免疫細胞發生變化，失去炎症控制和免疫壓力反彈能力是年齡相關疾病進展的核心，也是衰老的標誌之一。最近，eBioMedicine雜誌上發表了一項研究結果[4]，波士頓大學和塔夫茨醫學中心的研究團隊發現，百歲老人具有獨特的免疫細胞組成和活性，以及高功能性的免疫系統，對疾病/損傷的適應能力強，他們還鑒定出了長壽特異性細胞類型基因組特徵，以及獨特的在百歲老人外周血單個核細胞（PBMC）中表達的基因。

這項研究對7名百歲老人（100-119歲）和2名沒有長壽家族史的年輕人（20-59歲）的16082個PBMC進行了轉錄組測序，根據10種免疫細胞表面蛋白表達標誌物對主要的淋巴細胞和髓系細胞類型進行了鑒定。9名參與者均為歐洲血統。為了表徵生命過程中外周免疫細胞類型組成和基因表達譜，研究人員將他們的檢測結果和另外兩個公開的，包含歐洲和日本血統參與者的衰老和長壽PBMC資料庫的資料相結合，這讓他們擁有了4個年齡組的66名參與者的102284個細胞，分別為20-39歲的12人，40-59歲的26人，60-89歲的14人，和100-119歲的14人。研究人員一共確定了13種細胞類型，並且對不同年齡組的各類細胞比例進行了歸納。長壽組（100-119歲）的髓系細胞比例增加（25.2%），淋巴細胞比例減少（74.8%），其他三組大概分別為13.8%和86.2%，這種變化是衰老的預期趨勢。長壽組PBMC的組成變得異質性更強。

研究人員鑒定出的13種細胞類型

研究人員對不同類型的PBMC進行了三個維度的分類，第一類為比例會發生年齡相關性變化的，第二類為僅在長壽組中發生比例變化的，第三類為比例會發生年齡相關性變化但不會在長壽組中持續的。按這個標準，第一類包含細胞毒性CD4 T細胞（cCD4TC）、γδT細胞（gdTC）和CD14單核細胞（M14），比例均隨年齡增加；第二類為非細胞毒性幼稚T細胞（nCD4TC）和記憶T細胞（mCD4TC）、血漿B細胞（pBC）、髓系樹突狀細胞（mDC），及漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），第三類包含幼稚B細胞（nBC）、記憶B細胞（mBC）和CD16單核細胞（M16）。這種差異強調了長壽老人PBMC整體構成的主要差異，以及隨年齡增長，從先天免疫型到適應性免疫型的重大轉變。

再深入一下，長壽老人的髓系細胞中單核細胞占絕對優勢，而不是樹突狀細胞，二者比例為94.58%/5.42%，年輕組則為85.59%/14.41%，長壽老人的淋巴細胞中超過70%都是細胞毒性淋巴細胞，與非細胞毒性淋巴細胞的比例為70.94%/29.06%，年輕組則幾乎完全相反（30.30%/69.70%）。與年輕組相比，長壽老人CD4TC的組成特徵在於，mCD4TC的增加（65.72%）和nCD4TC的減少（34.28%，p=0.02852），BC的組成也有類似的從“幼稚”到“記憶”的轉變（nBC/mBC=41.06%/58.94%），但不具有統計學顯著性（p=0.7168）。

研究人員鑒定出了151個至少在一種細胞類型中具有年齡或長壽相關差異表達的基因，其中25個具有長壽特異性模式，即僅在長壽老人中發生變化，有幾個比較有代表性的例子，首先是在nCD4TC中表達的S100蛋白編碼基因S100A4，此前研究發現，S100蛋白與阿爾茨海默病等年齡相關疾病和長壽有關；還有mCD4TC和cCD8TC中的HLA-II型組織相容性抗原基因HLA-DPA1、NK和mDC中的干擾素誘導的跨膜蛋白IFITM3，以及cCD8TC中的IFITM2。這些主要的組織相容性和干擾素相關基因參與抗原呈遞和免疫應答啟動。

長壽特異性差異表達基因的三個例子

研究人員認為，人暴露於感染後恢復健康時，免疫系統會產生記憶，但隨著年齡的增加，這種反應能力會下降，而在長壽老人中觀察到的免疫特徵證實，他們具有長期的免疫記憶和更強的適應性免疫，提供不同于普通衰老的保護效果。這為免疫彈性機制的研究提供了基礎，可能能夠成為“健康衰老”療法的目標，説明人類達成長壽的願望。

參考文獻：

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[3] Hitt R, Young-Xu Y, Silver M, et al. Centenarians: the older you get, the healthier you have been[J]. The Lancet, 1999, 354(9179): 652.

[4] Karagiannis T T, Dowrey T W, Villacorta-Martin C, et al. Multi-modal profiling of peripheral blood cells across the human lifespan reveals distinct immune cell signatures of aging and longevity[J]. EBioMedicine, 2023, 90: 104514.