細胞治療的“前世今生”
細胞治療的“前世今生”
細胞治療存在不少隱憂與挑戰。未來能否保持強有力的關注度，值得深入探究。 為了能讓免疫系統參與抗擊癌症的戰爭，科學家們已經努力了100多年。可以說，被寄予“消滅腫瘤”厚望的細胞治療，就是這場不死不休的戰爭中最尖銳的武器。如果說1899年阿司匹林上市後開啟了化學藥物治療時代、1982年重組人胰島素上市後開啟了生物藥物治療時代，那麼2017年世界上第一個細胞免疫療法Kymriah獲批上市，就是開啟了細胞免疫療法的新時代。
通過利用患者自體或異體的成體細胞或幹細胞，採用生物工程方法獲取、分離、培養擴增、篩選等處理後，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞、促進組織器官再生和機體康復等治療功效，然後將這些細胞人為輸注（或植入）到人體，達到重建和更新體內病變、老化組織，促進組織器官再生，以及預防治療疾病等目的的治療方法，就是細胞免疫療法。
這種新型的抗癌治療手段，與利用健康人血液為原料，通過生物學工藝或分離純化技術製成的血漿、白蛋白等血液製品類似。有不少科學家預言，儘管目前細胞免疫療法受限於細胞採集、品質控制、規模化生產等問題，但未來或許有可能像血液製品一樣，被製成獨立的藥物產品應用在臨床上。
20世紀80年代，美國醫生Grimm等曾在外周血單核細胞中，加入IL-2體外培養，誘導出LAK（淋巴因數啟動殺傷細胞），可以殺傷對CTL（細胞毒性T淋巴細胞）、NK（自然殺傷細胞）不敏感的癌細胞。1990-2010年期間，CIK（細胞因數誘導殺傷細胞）、DC（樹突狀細胞）和DC-TIK（樹突狀細胞-細胞因數誘導的殺傷細胞混合）也陸續被發現。
直到2012年之後，CAR-T（抗原嵌合受體T細胞）和TCR-T（T細胞受體修飾T細胞）這兩種特異性細胞免疫療法，在血液腫瘤領域展現出顯著的臨床療效，讓細胞治療研發高潮迭起。最典型的案例就是，2012年全球製藥巨頭諾華使用正在進行臨床Ⅰ期試驗的CTL019（後來的Kymriah），治癒了一位經歷過三輪化療和兩次復發的、患有急性淋巴細胞白血病的美國女孩艾米麗，從此讓CAR-T療法名聲大振、風靡全球。2017年8月，諾華研發的Kymriah獲美國FDA批准正式上市，適應症為治療年齡不超過25歲的難治性/復發B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。 2017年8月，吉利德科學宣佈以119億美元收購Kite Pharma（凱特），獲得KTE-C19（CAR-T療法）產品，這是公司發展史上最大的並購案，其收購金額幾乎相當於吉利德的丙肝“神藥”Harvoni獲批第一年（2015年）的銷售額（139億美元）。五個月後，新基（Celgene）也宣佈以90億美元收購Juno Therapeutics（巨諾），獲得JCAR017等多款CAR-T細胞治療產品。2017年10月，吉利德科學旗下的Kite Pharma研發的Yescarta獲批上市，用於治療復發性或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。2020年7月，Kite Pharma研發的另一款細胞療法Tecartus也獲批上市，用於復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者的治療。百時美施貴寶（BMS）研發的Breyanzi、Abecma分別於2021年2月、3月獲批上市，與新基旗下的JCAR017一樣，均用於治療復發性或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
根據弗若斯特沙利文報告，中國的細胞免疫治療市場規模預計於2021年至2023年由13億元升至102億元，複合年增長率為181.5%。隨著更多細胞免疫治療產品獲批，市場預計於2030年達到人民幣584億元，2023年至2030年的複合年增長率為28.3%，足見市場潛力極大。
目前，中國包括複星凱特（複星醫藥和Kite Pharma合資成立）、藥明巨諾（藥明康得和Juno Therapeutics合資成立）、傳奇生物、永泰生物、先聲藥業等超過十多家公司的CAR-T療法研發管線已進入臨床階段。複星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基侖賽注射液都已處於上市審批階段，且已分別獲得優先審評和突破性療法認定，預計最快2021年或2022年獲批。2020年6月，金斯瑞成功分拆傳奇生物在納斯達克“敲鐘”上市。今年5月，傳奇生物還獲得了高瓴資本5億美元的投資。
5月27日，金斯瑞發佈公告，其非全資附屬公司傳奇生物靶向BCMA的CAR-T療法西達基奧侖賽（cilta-cel）的生物製品許可申請（BLA）獲FDA優先審評資格，用於治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者。在今年的ASCO年會上，西比曼生物和亙喜生物也分別公佈了C-CAR039和CAR-T GC012F在一期臨床中ORR分別為92.0%和94.7%，臨床效果同樣顯著。
細胞治療的隱憂與挑戰
細胞治療已獲批上市的均是CAR-T細胞療法，這是由於其不需要抗原遞層，可準確定位腫瘤靶點，且持久性較強。從作用機制看，CAR-T療法能通過構建具有特異性靶向腫瘤細胞表達的抗原標誌物（CAR）的自體或同種異體T細胞介導腫瘤免疫殺傷作用，不受MHC限制應用更廣，相對其他細胞技術有更大的優勢。正因如此，目前獲批的這5款CAR-T細胞療法，除了Abecma是以BCMA為靶點以外，其餘均是靶向CD19，且主要治療占所有腫瘤僅10%比重的血液腫瘤（如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等）。這意味著，細胞治療存在靶點過於集中、市場空間狹小、競爭激烈（單抗、雙抗、小分子BTK抑制劑搶佔市場份額）等嚴峻的問題。另外，由於細胞免疫療法的製造和應用過程極其複雜，需要成熟的生物製造工藝、完善的自動化和標準化處理和高精尖技術人員。同時，產品上市後還需要醫生的臨床使用、後續的評價等諸多程式。從商業化角度看，極具個性化的免疫細胞治療，在現有的環境下很難做到規模化生產，加之後續商業化推廣程式繁瑣，因而CAR-T細胞療法價格昂貴的硬傷相當顯著，這也導致了當前產品銷售額相對較低。
例如，吉利德科學的Yescarta在美國的定價大約為37.3萬美元，2019年銷售額達4.56億美元；諾華的Kymriah在美國的定價約47.5萬美元，2019年銷售額僅為2.78億美元。未來若想解決細胞治療價格昂貴、靶點同質化的問題，就需要面臨過程複雜的“個性化”製備、時間成本壓縮、差異化佈局等諸多挑戰。
結語
整體而言，細胞治療領域熱潮迭起、機遇不斷，但同時隱憂與挑戰並存。隨著PD-1/PD-L1單抗、雙抗等抗體藥物市場競爭愈發激烈，細胞治療迎來了產業爆發期。一方面，全球製藥企業紛紛加注佈局、搶抓細胞治療賽道，可謂“百花齊放”。根據丁香園Insight的資料顯示，截至2021年4月底，國內申請及進入臨床試驗階段的CAR-T療法，已有40餘個。另一方面，全球投融資保持快速增長。從全球投融資情況來看，近年來細胞及基因治療領域的融資額度逐漸增加，從2015年的20多億元大幅攀升至2019年的134.9億元。國內2014-2017年的投融資金額不超過5億元，2019年已經達到約29億元。根據Pharmalnvest資料庫，2021年一季度，全球範圍來看，共發生40起融資事件，總融資額超過37億美元，其中T細胞療法占比最高，達37%，之後依次是幹細胞療法（19%）、NK細胞療法（14%）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，9%）。一季度，在國外，有相關融資30起，7家公司成功IPO，在國內，有融資10起，CAR-T和TIL療法最熱門。
但儘管如此，細胞治療領域的研發方向紮堆、生產工藝複雜性亟待解決、產業鏈上下游基礎薄弱等問題也相當突出，充滿隱憂與挑戰。