為啥NK細胞是抗癌第一道防線？深度解析癌症NK細胞免疫療法
自然殺傷細胞（NK細胞）作為人體免疫系統抵禦外來病原體侵入的第一道防線，在抵抗病毒感染和腫瘤的先天免疫和獲得性免疫防禦中都發揮著重要的作用。NK細胞是免疫細胞大家庭中一個重要成員。都說NK細胞是抗癌第一道防線，它是如何在癌症治療中發揮作用的？今天，帶大家這位常年戰鬥在人體健康保衛戰線上的“特種兵戰士”，深度解析癌症NK細胞免疫療法。
NK細胞：腫瘤免疫治療新興主力軍
NK細胞介紹
細胞性質：天然淋巴細胞（ILC）
細胞大小：12～15μm，胞質較多,在胞質內有許多大小不等的嗜天青顆粒
細胞占比：NK細胞占迴圈淋巴細胞的8-20%
體內存活時間：體內半衰期約為1-2周，細胞因數可延長其半衰期
NK細胞是一種淋巴細胞亞群，具有消除癌細胞的能力，但不呈遞MHC Ⅰ類分子，作為抗腫瘤的重要固有免疫細胞，通過產生溶酶顆粒和干擾素γ（IFNg）發揮抗腫瘤和抗病毒作用，其識別和殺傷惡性腫瘤細胞的功能主要受活化受體和抑制性受體的平衡來調節[1]。這一機制我們可以理解為：人體內正常的細胞都會有一整套資訊識別系統，T細胞發起攻擊需要其他免疫細胞呈遞資訊來證實這是壞細胞，而NK細胞則不一樣，只要這個細胞資訊缺失，就會立刻發揮殺傷作用，而癌細胞作為人體內的變異細胞，在初始變異階段中就很容易丟失正常細胞該有的資訊，因此NK細胞就可以在早期發現並殺死癌細胞，這也是為什麼NK細胞被認為是“抗癌第一道防線”的原因。
NK細胞這種專門用於消除變異細胞的機制被稱為“誘導自我識別”，“MHC I資訊高表達”就可以保護自身不被NK細胞殺傷；當表達資訊缺失殺傷性T細胞無法對其發揮敏銳的殺傷作用，這時候NK細胞就會發揮它的殺傷作用。除了識別MHC I資訊之外，NK細胞還有不同的亞群，亞群還有不同的抑制性受體，這就可以幫助NK細胞識別各種“奇形怪狀”的癌細胞——即使有些癌細胞自身MHC I資訊表達正常，但是如果它們表達了其他異常的信號，也會啟動NK細胞從而使得NK細胞發揮作用，並殺死癌細胞——這一機制使得NK細胞可以殺死的癌細胞範圍更廣，而不僅僅局限於MHC I低表達的癌細胞。因為NK細胞不攻擊健康的自身組織，也不誘導T細胞驅動的炎性細胞因數風暴，許多學者認為NK細胞免疫治療惡性腫瘤具有良好的前景。
NK細胞作用機制
01、NK細胞的直接殺傷作用
NK細胞可以分泌含有成孔蛋白穿孔素和原顆粒酶B的細胞毒性顆粒，從而觸發靶細胞凋亡；同時也可以通過死亡受體追蹤和FASL誘導靶細胞凋亡—細胞凋亡被認為是NK細胞介導癌細胞死亡的典型機制。
02、NK細胞的間接殺傷作用
本身NK細胞通過直接殺傷作用導致癌細胞死亡時，癌細胞裂解產生的物質就會刺激免疫系統產生進一步的反應。NK細胞可以通過分泌趨化因數和細胞因數從而直接或者間接的招募其他類型的免疫細胞從而發揮間接的抗腫瘤作用。在癌症發展早期，NK細胞的監視作用在抑制腫瘤生長的過程中發揮了重要的作用。在癌症的自發性或腫瘤轉移模型中，NK細胞不僅可以釋放穿孔素直接殺死癌細胞，同時作為“吹哨細胞”，NK細胞還可以招募更多的免疫細胞參加到抗腫瘤過程中，包括動員DC細胞等，從而在腫瘤部位介導產生更強的免疫反應。因為NK細胞不攻擊健康的自身組織，也不誘導T細胞驅動的炎性細胞因數風暴，許多學者認為 NK 細胞免疫治療惡性腫瘤具有良好的前景[2]。
02 NK細胞為基礎的抗腫瘤免疫療法
基於NK細胞的免疫療法，已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的有前途的治療方法[2]。
NK細胞回輸治療
NK細胞回輸療法是指將從外周血等來源中分離出來的NK細胞進行體外擴增，再轉輸到患者體內，可以誘導腫瘤患者受損NK細胞的啟動和增殖，增加NK細胞的數量，作為血液系統惡性腫瘤和實體癌的過繼免疫療法[2]。
NK細胞回輸
2020年5月，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公佈的一項 I/IIa 隨機研究[3]評估了新型自體NK細胞療法SNK01聯合pembrolizumab(PD-1 抗體)在IV期非小細胞肺癌患者中的安全性和有效性。結果顯示與pembrolizumab單藥治療組相比，聯合治療組的總體緩解率（objective response rate, ORR）明顯更高，接受最高劑量NK細胞治療的患者的ORR甚至可以達到50％ ；另外聯合治療組患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，與治療相關風險很低，患者總體生活品質更高。在台灣精準生技公司自體及異體NK/NKT 細胞治療肺癌病人亦得到相同成果。目前，體外擴增和啟動的自體NK細胞與腫瘤靶向藥物單克隆抗體的聯合應用正受到越來越多的關注，這極大地豐富了NK細胞治療維度，成為治療血液系統惡性腫瘤的一種行之有效的方法。
CAR-NK細胞療法
首碼的「CAR」代表著「嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor）」，因為腫瘤細胞特殊的免疫逃逸機制，善於隱藏特徵資訊，從而規避免疫細胞進攻。關於CAR最早的研究主要集中於T細胞。通過向患者DNA中導入編碼CAR的基因對T細胞進行修飾，T細胞增殖後回輸患者體內表達CAR，就可以對靶細胞進行殺傷，經修飾的T細胞比普通T細胞具有更強的特異性攻擊腫瘤細胞的能力。
但研究發現它也存在著些許不足：對實體瘤（例如肺癌、肝癌等）的治療效果不如人意、發生移植物抗宿主病（GVHD）的風險很高等[1]，這種情況下，CAR-NK細胞療法開始受到業內關注。CAR-NK細胞療法也是通過基因工程的改造，將識別靶細胞（比如腫瘤細胞）表面抗原的抗體或受體與啟動免疫細胞所需要的信號分子相連接，從而啟動NK細胞，讓它對腫瘤細胞進行特異性的攻擊。
相比於CAR-T，CAR-NK細胞療法具有獨特的應用優勢：
① 與 T 細胞相比，NK細胞具有高度的細胞毒性效應，可以以非抗原特異性方式殺死其靶標，而不會引起移植物抗宿主病（GCHD）；
② NK細胞缺乏克隆擴增以及在數天至數周內的免疫介導排斥反應，使得威脅患者生命的毒CRS的可能性降低；
③ NK細胞具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執行細胞脫粒、啟動凋亡途徑和介導ADCC功能。
NK細胞在惡性腫瘤的治療方面治療潛力高得令人難以置信，最近的研究結果表明，CAR轉導的NK細胞毒性低，且與高應答率有關，這充分說明了NK細胞作為潛在免疫療法治療患者的重要性。[4]
CAR-NK細胞療法
在 2020 年，NEJM發佈了一項來自於MD安德森癌症中心的臨床試驗，利用CAR-NK治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病[5]。
這項研究一共招募了11名患者，其中5名為慢性淋巴細胞白血病患者；6名為非霍奇金淋巴瘤患者。研究結果令人振奮，中位隨訪13.8個月時，這些復發或難治性的患者有8位有效（73%），其中7位獲得了完全緩解，後續5位接受了緩解後治療。並且所有患者均未出現細胞因數風暴或者神經毒性反應。而且在接受CAR-NK治療1年之後，這些細胞仍持續存在于患者體內。這幾年，CAR-T和CAR-NK在國內的研究也如火如荼，甚至臨床試驗數量還超過了美國。在臨床試驗網站 http://clinicaltrials.gov 檢索發現，目前全球有23項關於CAR-NK的臨床試驗，其中14項在中國，這些臨床試驗涵蓋了多種腫瘤（包括血液腫瘤和實體瘤）。