未來CAR 新發展趨勢
未來CAR 新發展趨勢
CAR-T療法的到來是癌症治療領域的一個里程碑。自2017年首款CAR-T療法問世以來，目前已經有4款CAR-T療法獲得美國FDA批准上市。在中國，也有兩款CAR-T療法的上市申請正在審評審批之中。不過，已獲批的4款CAR-T療法的靶點都是CD19，針對適應症均為血液癌症患者。
公開資料顯示，為了使包括實體瘤在內的更多癌症患者受益，科學家們正在開發一些新型的CAR-T療法，它們的作用靶點包括BCMA、Claudin18.2等等。此外，還有一些新型的細胞療法，包括CAR-NK療法，以及於近日首次邁入臨床階段的CAR-M療法等等 。本文將結合公開資料分享部分中國公司正在開發或參與開發的新型CAR-T療法（CD19靶向CAR-T療法除外）或作用於其它效應細胞的新型細胞療法，看看它們針對的適應症都有哪些？
一、靶向BCMA的CAR-T療法
B細胞成熟抗原（BCMA）是腫瘤壞死因數受體（TNF-α）超家族的一員，主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達。它最大的特點之一就是在所有多發性骨髓瘤細胞中表達，是治療多發性骨髓瘤（MM）理想的抗原靶點。
靶向BCMA的CAR-T療法通過對患者T細胞在體外進行工程化處理，以表達對BCMA特異的CAR，從而靶向多發性骨髓瘤細胞。它最明顯的優勢在於，修飾後的CAR-T細胞在單次輸注後就能在人體內擴增，這可能給機體帶來針對癌細胞的持久免疫力。
CT103A是馴鹿醫療和信達生物聯合開發的一款全人源BCMA嵌合抗原受體自體T細胞注射液。根據馴鹿醫療官網，對於復發/難治性多發性骨髓瘤患者，高劑量BCMA靶向CAR-T細胞治療可能使其獲得更好的緩解，但不良事件更嚴重。此外，一旦病情再次惡化，CAR-T細胞的再回輸是無效的。CT103A的開發旨在解決這一難題。
CT103A以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z啟動結構域，該產品具有強有力和快速的療效，並有突出的持久性。2021年2月，該療法已被CDE納入突破性治療品種，針對復發/難治性多發性骨髓瘤。根據研究人員在第61屆美國血液學年會（ASH）上公佈的資料：在可評估的17例患者中，客觀緩解率（ORR）達100%；此外，70.6%的患者達到了完全緩解，88.2%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）或更好的療效；即使在最低劑量組，CT103A仍保持100%的ORR。
LCAR-B38M是傳奇生物和強生（Johnson & Johnson）旗下楊森公司合作開發的一款靶向BCMA的CAR-T療法。公開資料顯示，LCAR-B38M是一種具有差異性結構的CAR-T細胞療法，包含一個4-1BB共刺激結構域和兩個靶向BCMA的抗體結構域，具有促進CD8陽性T細胞擴增的能力。
在中國，LCAR-B38M已被NMPA納入突破性治療品種。在美國，FDA也已授予其突破性療法認定。2020年12月，楊森公司和傳奇生物宣佈，已開始向美國FDA滾動提交該在研療法的生物製品許可申請（BLA），用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者。
CT053是由科濟生物自主研發的一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法，已被CDE納入突破性治療品種，用於治療復發/難治多發性骨髓瘤。在第62屆ASH年會上，科濟生物展示了CT053的多項臨床研究資料。這些研究結果表明，CT053細胞在中國和北美復發/難治多發性骨髓瘤患者中有一致的良好耐受性，在經過多線治療的患者觀察到顯著且持久的臨床療效，細胞在體內擴增良好，且未檢測到抗藥抗體。
二、靶向Claudin18.2的CAR-T療法
Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接最重要的一種蛋白質，參與機體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節。研究表明，正常生理狀態下，CLDN18.2僅在人胃上皮短壽細胞表面表達；但在胃癌、食管癌、胰腺癌等腫瘤中，CLDN18.2卻呈現高表達的現象，例如50%-80%的胃癌患者都表達有該靶點。因此，CLDN18.2有可能成為胃癌、胰腺癌等實體腫瘤免疫治療的有效靶標。
科濟生物自主研發的CT041就是一款人源化抗CLDN18.2自體CAR-T細胞注射液，擬開發用於治療CLDN18.2表達陽性、既往經系統治療後出現進展或復發的晚期胃腺癌/食管胃結合部腺癌、胰腺癌等適應症。該產品已於2020年先後在美國和中國獲批臨床。在美國，FDA還授予其孤兒藥資格，用於治療胃腺癌和食管胃結合部腺癌。
三、雙靶向CAR-T療法
雖然單一抗原CAR-T細胞已在臨床中顯示出顯著的療效，但是臨床試驗中依然觀察到大量患者存在抗原逃逸和復發率高等問題。因此，研究人員已開始探索雙靶向CAR-T療法的效果。
CD22是B細胞表面抑制性輔助受體之一，它在大多數B細胞惡性腫瘤細胞表面都有表達。研究表明，CD19和CD22能促進B細胞生存，兩種抗原同時丟失的可能性很低。同時針對CD19和CD22靶點進行組合治療，可以覆蓋原發與復發的B細胞惡性血液腫瘤患者的各種細胞亞群。當同時遇到兩種抗原時可促進協同啟動，功能更強；相應的，在失去一種靶分子後仍能保留CAR-T細胞的細胞殺傷能力，大大減少丟失一種抗原的腫瘤細胞存活率。
恒潤達生的抗人CD19-CD22 T細胞注射液是一種針對CD19-CD22靶點的基因工程修飾的自體CAR-T細胞製品，其作用機理是經逆轉錄病毒載體體外基因工程修飾，使得T細胞攜帶CAR元件，這一元件使得T細胞表面表達抗CD19和CD22抗體，能特異性地識別B細胞表面的CD19和CD22分子，與之結合進而啟動活化信號，由此對表達CD19/CD22的細胞發揮靶向殺傷作用。2021年1月，該在研療法已在中國獲批臨床，擬開發用於治療復發/難治B細胞急性淋巴細胞白血病。
來自亙喜生物的GC022F也是一款基於亙喜生物FasTCAR平臺開發的靶向CD19和CD22的CAR-T療法。研究表明，與傳統的雙重CAR-T細胞相比，通過FasTCAR™技術可以在24小時內成功生產抗CD19/CD22雙靶向CAR-T細胞，且表型更加年輕和更少T細胞衰竭，在異種移植小鼠模型中也顯示出更好的功效。
亙喜生物的GC012F是一款同時靶向BCMA和CD19的CAR-T療法。在2020年ASH大會上，亙喜生物報告了一項GC012F用於復發/難治性多發性骨髓瘤患者的首次人體試驗（FIH）多中心臨床研究早期結果。資料顯示：在所有劑量水準下16例患者中有15例對治療有反應，ORR達到93.8％，最早的反應在第28天觀察到；同時，資料顯示候選藥也具有良好的安全性。
四、即用型（off-the-shelf）同種異體CAR-T療法
眾所周知，大多數CAR-T療法需要從患者體內獲取T淋巴細胞進行基因工程改造，然後注回患者體內，這一生產流程不但複雜，而且耗時耗力，一定程度上影響了CAR-T療法的廣泛使用。“即用型”同種異體CAR-T療法是從健康供體中獲得T細胞進行基因工程改造，生成的CAR-T細胞能夠被冰凍儲存，在需要使用的時候就可以直接化開給患者注射。因此，有可能解決CAR-T療法目前面臨的上述難題。
目前已有多家中國公司在開發同種異體CAR-T療法，包括科濟生物、恒潤達生、亙喜生物、馴鹿醫療、博雅輯因、瓴路藥業等等。其中，瓴路藥業是一家於2020年12月剛宣佈正式起航的新銳，該公司和Allogene Therapeutics成立的合資公司將在大中華區、韓國和新加坡開發多款分別靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3的即用型同種異體CAR-T（AlloCAR-T™）療法，用於血液癌症和實體瘤的治療，並推進這些AlloCAR-T療法的全球開發。
五、各種CAR細胞的新時代
值得一提的是，研究發現靶向腫瘤抗原的CAR不僅能表達在T細胞上，還能表達在NK細胞、巨噬細胞上，讓這些細胞也成為攻擊實體瘤的武器，這些新型療法稱為CAR-NK、CAR-M。2020年《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上發表的一項研究顯示，11名癌症患者接受了一種靶向CD19的CAR-NK療法，都沒有出現CAR-T療法常見的毒性作用。
在中國，也有一些企業開始關注CAR-NK療法這種新型療法，包括恒潤達生、國健呈諾生物、博生吉醫藥科技等。其中，國健呈諾生物的“靶向間皮素嵌合抗原受體NK細胞注射液”臨床試驗申請已於2020年2月獲得CDE受理。根據新聞稿，這是首個在中國申報臨床的用於實體瘤治療的CAR-NK療法。
CAR-M療法的的潛在優勢也在臨床前研究中得到了初步驗證。2020年，賓夕法尼亞大學科學家發表的一項研究表明，CAR-M療法在治療HER2陽性轉移性卵巢癌的小鼠模型中，成功縮小了動物體內的腫瘤並延長動物的壽命。2021年3月18日，CARISMA Therapeutics公司研發的一款CAR-M療法已完成首例患者給藥，據悉這是首個進入臨床階段的CAR-M療法。
權威學術期刊《自然-醫學》已經將CAR-NK療法、CAR-M療法列為了2020年度生物醫學領域的十項矚目進展之一。《自然–醫學》評論，這些進步意味著“癌症治療迎來了各種CAR細胞的新時代”。
參考資料
[1]信達生物與馴鹿醫療合作開發的BCMA CAR-T臨床資料亮相ASH年會. Retrieved Dec 10，2019, from http://innoventbio.com/#/news/183
[2] 國內首個！恒潤達生雙靶點CAR-T註冊臨床成功獲批，開啟腫瘤免疫治療新征程 .Retrieved Jan 08，2021, from http://www.dashengbio.com/news_show.php?id=313
[3]國健呈諾異體外周血來源的現貨型CAR-NK細胞產品臨床申請獲國家藥監局受理. Retrieved Feb 9，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/xM2Pmr5eZCNM6wacgwRCfQ
[4]各公司官方公開資料