戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的考量

戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的考量
導讀：“傳統CAR-T療法由於’個人定制’，成本高昂，iPSC衍生的現貨型細胞治療產品有望把治療費降低至10萬元以下，提高患者可及性。”前不久（2021年8月31日），加科思藥業集團(1167.HK)宣佈戰略投資美國細胞療法公司Hebecell，雙方將在中國和全球市場共同開發新一代基於誘導多功能幹細胞的自然殺傷細胞療法(iPSC-NK)。
（與此同時，業內近期多起類似交易：9月14日，開發NK細胞療法的再淩生物（Cytovia Therapeutics）完成4500萬美元首輪融資。7月30日，由複星凱特前CEO王立群創立的星奕昂生物科技有限公司融資4000萬美元，開發iPSC-CAR-NK療法。6月14日，百濟神州4500萬美元投資iPSC-NK細胞療法公司Shoreline，百濟神州將牽頭全球臨床開發，Shoreline則負責臨床生產。）
就戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的緣由、未來的發展計畫、iPSC-NK療法的行業進展、Hebecell公司無飼養層細胞3D懸浮培養工藝等話題進行了一次對話。
擴充細胞療法有助於日後聯合用藥的臨床探索
佈局細胞治療管線的考量是什麼？能否和我們分享雙方達成這一合作的過程？
一直關注有潛力滿足臨床需求的前沿療法，這是佈局細胞療法最根本的原因。我們關注到腫瘤治療的前景越來越複雜，小分子、單抗、雙抗等技術在部分癌腫上已經出現有效性瓶頸，未來需要在不同的作用機制之間進行聯合用藥的探索。目前很多企業在探索PD-1和小分子的聯合療法，PD-1是通過T細胞調節免疫機制，CAR-T也作用於T細胞，而NK細胞是T細胞之外的，主要殺傷腫瘤的免疫細胞。
iPSC-NK作為一種同種異體（現貨型）的細胞療法，無需從患者血液中分離，且無需等待製備，具有大規模工業化生產的潛力。將細胞療法納入加科思的整體佈局，有助於我們日後聯合用藥的臨床探索，這將很好的補充了我們現有管線。
在細胞治療領域，我們持續關注NK細胞之外的其他作用機制，如果發現新的有潛力的技術，我們會考慮持續擴充細胞療法管線，但目前沒有明確的專案計畫和時間安排。
iPSC-NK細胞治療的差異化優勢
看好iPSC衍生細胞療法的發展前景嗎？在您看來相比iPSC衍生的其他細胞療法，比如iPSC-CAR-T療法，iPSC-NK細胞治療的差異化優勢在哪裡？
iPSC技術潛力巨大，除了腫瘤治療，在眼科、神經退行性疾病、關節炎症以及心臟病領域都有治療前景，在多個領域進入臨床驗證且有初步概念驗證，隨著定向分化技術發展，批量生產的可控度較高。
在iPSC-NK領域，目前只有Fate公司進入臨床試驗階段，我們認為後續產業化能力將對該條賽道起決定性作用。
目前上市的CAR-T細胞療法需要從患者自身的血液中分離淋巴細胞，必須在體外經過複雜的製備過程後再將被分離的細胞回輸患者體內。由於細胞資源有限、製備時間長、生產成本高昂，導致自體CAR-T細胞療法難以實現標準化生產。
NK細胞療法已經是與T細胞療法齊頭並進的治療板塊。NK細胞沒有MHC限制性，可以通過各種NK受體被啟動殺傷腫瘤細胞，異體來源NK細胞移植不會誘發移植物抗宿主病（GvHD），也不會導致細胞因數風暴（CRS）。
iPSC-CAR-T療法，需要依賴CAR啟動T細胞殺傷腫瘤；而NK細胞除CAR依賴的啟動途徑，也存在非CAR依賴的腫瘤殺傷途徑。T細胞有免疫原性的問題，NK沒有免疫原性。另外，CAR-T目前主要作用於血液瘤，NK細胞有望作用於實體瘤。
當前iPSC-NK細胞療法呈現怎樣一種研發行業現狀？您關注到哪些令你印象深刻的研究進展？
這一領域相對前沿，全球有多家知名公司佈局iPSC-NK管線，目前只有Fate Therapeutics的iPSC-NK進入臨床階段。Fate今年8月公佈的FT516臨床一期計量爬坡結果，資料顯示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete response，這帶給業界很多信心。
另有資料顯示，目前已有8名患者接受了FT596的第二次給藥，這有可能改善持久性。這項療法耐受性良好，未達到毒性限制劑量、未發生異體細胞療法常見的移植物抗宿主病（GvHD），結果與現貨型CAR-T大體相當，表現可觀，但成本可降低很多倍。未來一年，這項技術的前景會逐漸清晰，另外聯合用藥，以及其他基因修飾也是值得關注的探索方向。
無飼養層細胞3D懸浮培養平臺的產能優勢
從生產工藝的視角來看，相比于傳統的培養平臺，無飼養層細胞3D懸浮培養平臺有哪些反覆運算優勢？
使用無飼養層細胞3D懸浮培養iPSC技術，生產通用的NK細胞，比傳統2D方法更加高效。2D培養需要細胞貼壁培養，並且需要在貼壁的培養皿上提前做滋養層細胞（feeder）塗層，然後需要輻射後再接種iPSC細胞，程式相對繁瑣。成本雖然比CAR-T成本低很多，也可做到現貨型供貨，但成本依然昂貴，還容易有feeder細胞污染。所以，發展不需要滋養層細胞（feeder）塗層並且能夠做到3D懸浮培養的誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“現貨型細胞”療法成為未來的趨勢，可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，更具有安全性，支持大規模生產用於腫瘤及其他療法的iPSC-NK細胞，產業化能力更強。3D培養的誘導多能幹細胞（iPSC）可以比喻為一個“導彈”，可以在其上裝上不同的“彈頭”，比如可以把iPSC誘導分化成NK細胞，直接用於腫瘤的細胞治療；也可以裝上不同的“CAR”，攻擊不同的腫瘤細胞或病毒；也可誘導分化為心肌細胞可用於治療心臟性疾病，誘導分化為視網膜細胞可用於治療視網膜黃斑，誘導分化為腦細胞可用于治療帕金森症等等。
聯合用藥的基礎和案例分享
兩款候選藥物能夠聯合用藥的基礎是什麼？需要考慮哪些因素？是否有值得借鑒的案例可分享？
聯合作用的基礎在於兩款候選藥物通過互補的作用機制增強有效性，並且聯合用藥不會產生更多副作用。例如PD-1和侖伐替尼聯用在晚期肝癌領域的腫瘤控制率超過90%，這是一個很好的案例。
KRAS抑制劑可以一致KRAS下游的信號通路，從而抑制腫瘤的生長，但是在這一過程中，會啟動旁邊的信號通路，產生耐藥性。而和SHP2聯用，可以解決耐藥性的問題。原因是，在腫瘤信號通路中，SHP2處於KRAS的上游，RTK的下游，通過作用於SHP2這一通路中的“交匯點”，從而調節KRAS，就好比從一條河流的上游攔截洪水，下游的問題會得到解決。在研項目中，還有諸多具有聯用前景的藥物。
計畫將同種異體（現貨型）細胞療法納入總體佈局，以探索與現有產品聯合療法的臨床價值。接下來基於現有產品與細胞治療藥物的聯用策略？
目前圍繞五大腫瘤信號通路（I/O、RAS、MYC、RB、腫瘤代謝）佈局了十多個項目，包括大分子和小分子。目前學術界的研究已經證實iPSC-NK細胞和免疫檢查點抑制劑（ICP）具有聯和用藥的潛力。有多個小分子抑制劑作用在ICP信號通路，包括SHP2、BET、KRAS等，I/O通過調節T細胞和巨噬細胞的功能達到殺傷腫瘤的作用，將來與NK細胞聯用可以調控更多的免疫細胞，增加殺傷腫瘤細胞的功能，從而起到更好的治療效果。
“得國際市場份額者得天下”
作為自主研發First-in-class小分子藥物的第一梯隊藥企，如何看待當前細胞療法的發展態勢？
近幾十年，細胞療法取得了飛速的發展近年來，全球市場情報機構Fiormarkets報告預計2025年細胞治療市場值將超過340億美元。細胞療法作為化療藥、靶向藥、免疫療法之後的又一種具有變革意義的作用機制。全球有許多不同類型的基於細胞的療法正在被開發，僅針對癌症就有2000多種正在開發中。目前國內外已有多款CAR-T產品獲批上市，但傳統的CAR-T療法由於“個人定制”，所以成本高昂，在中國的治療成本大約120萬元，美國40-50萬美元，所以患者可及性低，不可持續。另外CAR-T不能批量生產，無法像普通藥品一樣做好質控。而iPSC衍生的現貨型細胞可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，治療費用有望降低至10萬元以下，這會大大提高患者可及性。
5款國產PD-1單抗、兩款CAR-T細胞藥物以及首款ADC藥物在中國的獲批上市逐漸開啟了中國生物創新藥的商業化道路。您認為中國生物創新藥進入商業化將會對中國醫藥市場產生哪些影響？未來有可能重塑中國製藥公司及藥品品種格局嗎？
進入商業化階段後，企業不僅要關注後來擴大適應症的臨床研發風險，也需要關注商業化的挑戰。
是否會重塑格局：我們始終認為，對創新藥企業而言，“得國際市場份額者得天下”，重塑中國製藥公司格局的不是單個品種，而是企業把藥物銷往全球市場，獲取全球市場份額的能力

導讀：“傳統CAR-T療法由於’個人定制’，成本高昂，iPSC衍生的現貨型細胞治療產品有望把治療費降低至10萬元以下，提高患者可及性。”前不久（2021年8月31日），加科思藥業集團(1167.HK)宣佈戰略投資美國細胞療法公司Hebecell，雙方將在中國和全球市場共同開發新一代基於誘導多功能幹細胞的自然殺傷細胞療法(iPSC-NK)。

（與此同時，業內近期多起類似交易：9月14日，開發NK細胞療法的再淩生物（Cytovia Therapeutics）完成4500萬美元首輪融資。7月30日，由複星凱特前CEO王立群創立的星奕昂生物科技有限公司融資4000萬美元，開發iPSC-CAR-NK療法。6月14日，百濟神州4500萬美元投資iPSC-NK細胞療法公司Shoreline，百濟神州將牽頭全球臨床開發，Shoreline則負責臨床生產。）

就戰略佈局iPSC-NK細胞治療背後的緣由、未來的發展計畫、iPSC-NK療法的行業進展、Hebecell公司無飼養層細胞3D懸浮培養工藝等話題進行了一次對話。

擴充細胞療法有助於日後聯合用藥的臨床探索

佈局細胞治療管線的考量是什麼？能否和我們分享雙方達成這一合作的過程？

一直關注有潛力滿足臨床需求的前沿療法，這是佈局細胞療法最根本的原因。我們關注到腫瘤治療的前景越來越複雜，小分子、單抗、雙抗等技術在部分癌腫上已經出現有效性瓶頸，未來需要在不同的作用機制之間進行聯合用藥的探索。目前很多企業在探索PD-1和小分子的聯合療法，PD-1是通過T細胞調節免疫機制，CAR-T也作用於T細胞，而NK細胞是T細胞之外的，主要殺傷腫瘤的免疫細胞。

iPSC-NK作為一種同種異體（現貨型）的細胞療法，無需從患者血液中分離，且無需等待製備，具有大規模工業化生產的潛力。將細胞療法納入加科思的整體佈局，有助於我們日後聯合用藥的臨床探索，這將很好的補充了我們現有管線。

在細胞治療領域，我們持續關注NK細胞之外的其他作用機制，如果發現新的有潛力的技術，我們會考慮持續擴充細胞療法管線，但目前沒有明確的專案計畫和時間安排。

iPSC-NK細胞治療的差異化優勢

看好iPSC衍生細胞療法的發展前景嗎？在您看來相比iPSC衍生的其他細胞療法，比如iPSC-CAR-T療法，iPSC-NK細胞治療的差異化優勢在哪裡？

iPSC技術潛力巨大，除了腫瘤治療，在眼科、神經退行性疾病、關節炎症以及心臟病領域都有治療前景，在多個領域進入臨床驗證且有初步概念驗證，隨著定向分化技術發展，批量生產的可控度較高。

在iPSC-NK領域，目前只有Fate公司進入臨床試驗階段，我們認為後續產業化能力將對該條賽道起決定性作用。

目前上市的CAR-T細胞療法需要從患者自身的血液中分離淋巴細胞，必須在體外經過複雜的製備過程後再將被分離的細胞回輸患者體內。由於細胞資源有限、製備時間長、生產成本高昂，導致自體CAR-T細胞療法難以實現標準化生產。

NK細胞療法已經是與T細胞療法齊頭並進的治療板塊。NK細胞沒有MHC限制性，可以通過各種NK受體被啟動殺傷腫瘤細胞，異體來源NK細胞移植不會誘發移植物抗宿主病（GvHD），也不會導致細胞因數風暴（CRS）。

iPSC-CAR-T療法，需要依賴CAR啟動T細胞殺傷腫瘤；而NK細胞除CAR依賴的啟動途徑，也存在非CAR依賴的腫瘤殺傷途徑。T細胞有免疫原性的問題，NK沒有免疫原性。另外，CAR-T目前主要作用於血液瘤，NK細胞有望作用於實體瘤。

當前iPSC-NK細胞療法呈現怎樣一種研發行業現狀？您關注到哪些令你印象深刻的研究進展？

這一領域相對前沿，全球有多家知名公司佈局iPSC-NK管線，目前只有Fate Therapeutics的iPSC-NK進入臨床階段。Fate今年8月公佈的FT516臨床一期計量爬坡結果，資料顯示了很好的有效性：11名患者中有8名response，6名complete response，這帶給業界很多信心。

另有資料顯示，目前已有8名患者接受了FT596的第二次給藥，這有可能改善持久性。這項療法耐受性良好，未達到毒性限制劑量、未發生異體細胞療法常見的移植物抗宿主病（GvHD），結果與現貨型CAR-T大體相當，表現可觀，但成本可降低很多倍。未來一年，這項技術的前景會逐漸清晰，另外聯合用藥，以及其他基因修飾也是值得關注的探索方向。

無飼養層細胞3D懸浮培養平臺的產能優勢

從生產工藝的視角來看，相比于傳統的培養平臺，無飼養層細胞3D懸浮培養平臺有哪些反覆運算優勢？

使用無飼養層細胞3D懸浮培養iPSC技術，生產通用的NK細胞，比傳統2D方法更加高效。2D培養需要細胞貼壁培養，並且需要在貼壁的培養皿上提前做滋養層細胞（feeder）塗層，然後需要輻射後再接種iPSC細胞，程式相對繁瑣。成本雖然比CAR-T成本低很多，也可做到現貨型供貨，但成本依然昂貴，還容易有feeder細胞污染。所以，發展不需要滋養層細胞（feeder）塗層並且能夠做到3D懸浮培養的誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“現貨型細胞”療法成為未來的趨勢，可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，更具有安全性，支持大規模生產用於腫瘤及其他療法的iPSC-NK細胞，產業化能力更強。3D培養的誘導多能幹細胞（iPSC）可以比喻為一個“導彈”，可以在其上裝上不同的“彈頭”，比如可以把iPSC誘導分化成NK細胞，直接用於腫瘤的細胞治療；也可以裝上不同的“CAR”，攻擊不同的腫瘤細胞或病毒；也可誘導分化為心肌細胞可用於治療心臟性疾病，誘導分化為視網膜細胞可用於治療視網膜黃斑，誘導分化為腦細胞可用于治療帕金森症等等。

聯合用藥的基礎和案例分享

兩款候選藥物能夠聯合用藥的基礎是什麼？需要考慮哪些因素？是否有值得借鑒的案例可分享？

聯合作用的基礎在於兩款候選藥物通過互補的作用機制增強有效性，並且聯合用藥不會產生更多副作用。例如PD-1和侖伐替尼聯用在晚期肝癌領域的腫瘤控制率超過90%，這是一個很好的案例。

KRAS抑制劑可以一致KRAS下游的信號通路，從而抑制腫瘤的生長，但是在這一過程中，會啟動旁邊的信號通路，產生耐藥性。而和SHP2聯用，可以解決耐藥性的問題。原因是，在腫瘤信號通路中，SHP2處於KRAS的上游，RTK的下游，通過作用於SHP2這一通路中的“交匯點”，從而調節KRAS，就好比從一條河流的上游攔截洪水，下游的問題會得到解決。在研項目中，還有諸多具有聯用前景的藥物。

計畫將同種異體（現貨型）細胞療法納入總體佈局，以探索與現有產品聯合療法的臨床價值。接下來基於現有產品與細胞治療藥物的聯用策略？

目前圍繞五大腫瘤信號通路（I/O、RAS、MYC、RB、腫瘤代謝）佈局了十多個項目，包括大分子和小分子。目前學術界的研究已經證實iPSC-NK細胞和免疫檢查點抑制劑（ICP）具有聯和用藥的潛力。有多個小分子抑制劑作用在ICP信號通路，包括SHP2、BET、KRAS等，I/O通過調節T細胞和巨噬細胞的功能達到殺傷腫瘤的作用，將來與NK細胞聯用可以調控更多的免疫細胞，增加殺傷腫瘤細胞的功能，從而起到更好的治療效果。

“得國際市場份額者得天下”

作為自主研發First-in-class小分子藥物的第一梯隊藥企，如何看待當前細胞療法的發展態勢？

近幾十年，細胞療法取得了飛速的發展近年來，全球市場情報機構Fiormarkets報告預計2025年細胞治療市場值將超過340億美元。細胞療法作為化療藥、靶向藥、免疫療法之後的又一種具有變革意義的作用機制。全球有許多不同類型的基於細胞的療法正在被開發，僅針對癌症就有2000多種正在開發中。目前國內外已有多款CAR-T產品獲批上市，但傳統的CAR-T療法由於“個人定制”，所以成本高昂，在中國的治療成本大約120萬元，美國40-50萬美元，所以患者可及性低，不可持續。另外CAR-T不能批量生產，無法像普通藥品一樣做好質控。而iPSC衍生的現貨型細胞可以在GMP車間大量生產，像普通藥品一樣供貨，治療費用有望降低至10萬元以下，這會大大提高患者可及性。

5款國產PD-1單抗、兩款CAR-T細胞藥物以及首款ADC藥物在中國的獲批上市逐漸開啟了中國生物創新藥的商業化道路。您認為中國生物創新藥進入商業化將會對中國醫藥市場產生哪些影響？未來有可能重塑中國製藥公司及藥品品種格局嗎？

進入商業化階段後，企業不僅要關注後來擴大適應症的臨床研發風險，也需要關注商業化的挑戰。

是否會重塑格局：我們始終認為，對創新藥企業而言，“得國際市場份額者得天下”，重塑中國製藥公司格局的不是單個品種，而是企業把藥物銷往全球市場，獲取全球市場份額的能力